بیماری ویلسون یک اختلال ناشی از ناهنجاری در پروتئین انتقال دهنده مس ATP7B در کبد است که منجر به اختلال در دفع مس از طریق صفرا و ترشح آن به خون به عنوان سرولوپلاسمین شده و در نتیجه مس در اندامهای سراسر بدن تجمع مییابد. این بیماری همچنین دژنراسیون کبدی-عدسی (hepatolenticular degeneration) نامیده میشود.
حلقه KF رسوب مس در محیط قرنیه در عمق لایه دسمه است. عرض آن ۱ تا ۳ میلیمتر و معمولاً قهوهای است، اما ممکن است زرد یا سبز نیز باشد1). ابتدا در قسمت فوقانی و تحتانی قرنیه ظاهر شده و سپس به کل محیط گسترش مییابد. هیچ ناحیه شفافی بین حلقه و لیمبوس وجود ندارد.
حلقه KF در ۶۰ تا ۹۰٪ بیماران ویلسون دیده میشود. در موارد بدون علائم پیشدرآمدی ۵۹٪ است، اما در بیماران با علائم عصبی تقریباً در ۱۰۰٪ موارد یافت میشود2). حلقه KF برای تشخیص مفید است اما یک یافته ضروری نیست.
Qآیا حلقه KF در بیماریهای غیر از ویلسون نیز دیده میشود؟
A
هنگامی که مس یا آلیاژ مس به عنوان جسم خارجی داخل چشمی وجود داشته باشد، ضایعات حلقوی زرد-سبز مشابه حلقه KF در نزدیکی لیمبوس قرنیه ایجاد میشود (کراتوزیس مسی). همچنین در هیپرکوپرمی دیده میشود. با این حال، حلقه KF ناشی از اختلال متابولیک سیستمیک مس در سایر بیماریها دیده نمیشود و برای غربالگری و تشخیص زودهنگام بیماری ویلسون مفید است. حلقه فلیشر در قوز قرنیه ناشی از رسوب آهن است و یافته متفاوتی است.
Sabhapandit S, et al. Presence of pseudo-Kayser-Fleischer rings in patients without Wilson disease: a prospective cohort study. Hepatology Communications. 2023;7(5):e0136. Figure 3. PMCID: PMC10109461. License: CC BY.
A رسوب مس در حلقه کایزر-فلیشر و B تفاوت رنگ در حلقه کاذب کایزر-فلیشر را نشان میدهد. حلقه رسوبی در محیط قرنیه سرنخی برای بیماری ویلسون است.
یافتههای میکروسکوپ اسلیت لمپ: رسوبات حلقوی قهوهای تا زرد-سبز در سطح غشای دسمه در سراسر محیط قرنیه1). با روشنایی موازیالسطوح (parallelopiped illumination) به صورت رسوب در سطح اندوتلیوم قرنیه مشاهده میشود 1).
یافتههای AS-OCT: در توموگرافی انسجام نوری بخش قدامی، رسوبات به صورت بازتابهای با شدت بالا در سطح غشای دسمهقرنیه محیطی ظاهر میشوند 2).
تشخیص موارد اولیه: در مراحل اولیه، حلقه KF ممکن است ناقص باشد و با اسلیت لمپ به سختی قابل تشخیص باشد؛ در این موارد ممکن است گونیوسکوپی لازم باشد.
آب مروارید گل آفتابگردانی
رسوب مس در کپسول قدامی عدسی: مس همچنین میتواند در کپسول قدامی عدسی رسوب کند که به آن آب مروارید گل آفتابگردانی (sunflower cataract) گفته میشود.
سایر اختلالات حرکتی چشم: کندی ساکاد، اختلال نگاه به بالا، و استرابیسم گزارش شده است 4).
با درمان، حلقه KF ممکن است کاهش یافته یا ناپدید شود. محو شدن به ترتیب معکوس ظهور پیشرفت میکند (از کامل → فقط بالا و پایین → ناپدید شدن).
در یک زن ۱۹ ساله که درمان با دی-پنیسیلامین را شروع کرد، محو شدن قابل توجه حلقه KF در مدت کوتاه ۶ ماه مشاهده شد 2). معمولاً محو شدن حلقه KF چندین سال طول میکشد، اما مواردی مانند این نیز گزارش شده است 2). محو شدن پس از پیوند کبد نیز تأیید شده است، اما سرعت محو شدن در موارد مختلف متفاوت است 2).
Qچه تصویر بالینی باید شک به بیماری ویلسون را برانگیزد؟
A
علائم کلاسیک مشکوک عبارتند از: بیماری کبدی با علت ناشناخته در جوانان (هپاتیت مزمن، سیروز)، علائم خارج هرمی با علت ناشناخته (لرزش، دیستونی)، و بروز علائم روانپزشکی. حتی در تظاهرات غیرمعمول مانند علائم کلیوی (مواردی از نفروپاتی IgA گزارش شده است 4)) یا ناهنجاریهای خونی (مواردی که با ماکروترومبوسیتوپنی کشف شدهاند 3))، بیماری ویلسون باید در تشخیص افتراقی در نظر گرفته شود. مشاهده حلقههای KF در معاینه با لامپ اسلیت تأیید قوی برای تشخیص است.
بیماری ویلسون یک بیماری اتوزومال مغلوب ناشی از جهش در ژن ATP7B (کروموزوم 13) است. ATP7B در انتقال مس در سلولهای کبدی نقش دارد و مسئول دفع مس در صفرا و اتصال مس به سرولوپلاسمین است. از دست دادن عملکرد ATP7B منجر به اختلال در دفع مس و تجمع مس در اندامهای مختلف، به ویژه کبد، میشود.
در دوقلوهای همسان با جهش یکسان ATP7B، تفاوت فنوتیپی قابل توجهی گزارش شده است: یکی با علائم عصبی شدید (نیاز به ویلچر، لالی) و حلقههای KF مثبت، و دیگری بدون علامت با تنها افزایش خفیف آنزیمهای کبدی 5). شدت حلقههای KF نیز میتواند بین دوقلوها متفاوت باشد 5). مکانیسمهای اپیژنتیک (سبک زندگی، بارداری، متابولیسم متیونین، متیلاسیون DNA) احتمالاً در این عدم تطابق نقش دارند 5).
بیماری ویلسون یک بیماری ارثی است و هیچ عامل خطر محیطی مشخصی ندارد. از آنجایی که اتوزومال مغلوب است، اگر هر دو والد ناقل باشند، 25٪ احتمال ابتلا به بیماری وجود دارد.
اساس درمان، حذف مس با مصرف خوراکی داروهای کیلیتکننده مس یا داروهای حاوی روی است. ادامه درمان در طول عمر ضروری است.
داروی کیلیت کننده مس
دی-پنیسیلامین (متال کاپتاز®): داروی خط اول. با اتصال به مس، دفع ادراری آن را افزایش میدهد. مصرف طولانیمدت ممکن است باعث ناپدید شدن حلقه KF شود. عوارض جانبی شامل نفروپاتی (سندرم نفروتیک)، سرکوب مغز استخوان و بثورات پوستی است.
تریاتین (متالایت®): داروی جایگزین که در صورت بروز عوارض جانبی دی-پنیسیلامین استفاده میشود. تریاتین تتراهیدروکلراید (Cuprior®) اخیراً قابل استفاده شده است1).
داروی روی
فرآوردههای روی: جذب مس در دستگاه گوارش را مهار میکنند. همراه با داروهای کیلیت کننده یا به تنهایی استفاده میشوند.
نکات مهم: درمان طولانیمدت با روی به تنهایی ممکن است باعث کمبود مس شود7). کمبود مس میتواند منجر به پان سیتوپنی و میلونوروپاتی (میلوپاتی) شود7). در طول درمان طولانیمدت، پایش منظم شمارش کامل خون و مس سرم ضروری است7).
در طول درمان، پایش منظم آنزیمهای کبدی، INR، شمارش کامل خون، آزمایش ادرار، مس سرم و سرولوپلاسمین توصیه میشود. اندازهگیری دفع مس ادرار ۲۴ ساعته سالی یک بار انجام شود.
Qآیا حلقه KF با درمان ناپدید میشود؟
A
درمان با داروهای کیلیتکننده مس (دی-پنیسیلامین، تریاتین) ممکن است حلقههای KF را کاهش داده یا از بین ببرد. رفع این حلقهها به ترتیب معکوس ظهور آنها پیشرفت میکند و معمولاً چندین سال طول میکشد. با این حال، در یک زن ۱۹ ساله تحت درمان با دی-پنیسیلامین، رفع سریع در مدت ۶ ماه گزارش شده است2). پس از پیوند کبد نیز ناپدید شدن حلقهها تأیید شده است. توجه به این نکته ضروری است که رفع حلقههای KF لزوماً با بهبود علائم سیستمیک همبستگی ندارد2).
به طور طبیعی، ATP7B در سلولهای کبدی مس را به سرولوپلاسمین متصل کرده و به خون ترشح میکند و همچنین مس اضافی را از طریق صفرا دفع میکند. از دست دادن عملکرد ATP7B باعث کاهش دفع صفراوی مس و اختلال در اتصال مس به سرولوپلاسمین میشود. در نتیجه، مس غیرمتصل به سرولوپلاسمین (مس آزاد) افزایش یافته و مس در کبد، مغز (پوتامن)، قرنیه، کلیهها و سایر اندامها تجمع مییابد.
مس آزاد در زلالیه به طور ضعیفی به آلبومین متصل شده و در غشای دسمه رسوب میکند2). رسوب مس به عمق غشای دسمه محدود میشود و یک ضایعه حلقوی به عرض ۱ تا ۳ میلیمتر تشکیل میدهد. عدم وجود ناحیه شفاف بین حلقه و لیمبوس، نکته مهم تمایز از قوس پیری است. رسوب ابتدا در قسمتهای فوقانی و تحتانی قرنیه ظاهر شده و سپس به کل محیط گسترش مییابد.
مس از طریق تولید رادیکالهای آزاد سمیت بافتی اعمال میکند. در کبد، تولید گونههای فعال اکسیژن (ROS) از طریق واکنش فنتون باعث آسیب سلولهای کبدی میشود. در مغز، تجمع مس در عقدههای قاعدهای (به ویژه پوتامن) باعث علائم خارج هرمی میشود.
تجمع مس در گلبولهای سفید ممکن است باعث تورم میتوکندریهای داخل سلولی و تشکیل ساختارهای شبه آخال شود3). گزارشی وجود دارد که غلظت مس در گلبولهای سفید را با استفاده از طیفسنجی جرمی حدود ۲۰ برابر بیشتر از گروه شاهد نشان داده است که به عنوان شاخص جدیدی از سمیت مس مورد توجه قرار گرفته است3).
بیماری ویلسون میتواند علاوه بر علائم معمول کبدی و عصبی، با درگیری اندامهای مختلف ظاهر شود. در یک مرد ۲۶ ساله که نفروپاتی IgA اولین علامت بود، به دلیل آسیب کبدی با علت ناشناخته و لرزش خفیف انگشتان به این بیماری مشکوک شدند و با معاینه با لامپ شکافی حلقه KF تأیید و تشخیص قطعی داده شد4).
در یک زن ۴۸ ساله، ماکروترومبوسیتوپنی و آخالهای لکوسیتی اولین یافتهها بودند و دو سال بعد با ظهور علائم عصبی، حلقه KF در معاینه با لامپ شکافی کشف شد و با امتیاز ۴ در مقیاس لایپزیگ (حلقه KF ۲ امتیاز، علائم عصبی ۱ امتیاز، جهش ژنتیکی ۱ امتیاز) بیماری ویلسون تشخیص داده شد3).
در دوقلوهای همسان با جهش یکسان ATP7B (c.2304dupC + c.3207C>A/His1069Gln)، تفاوت فنوتیپی قابل توجهی گزارش شده است: یکی مبتلا به نوع عصبی شدید (صندلی چرخدار، لالی، حلقه KF مثبت) و دیگری تقریباً بدون علامت (فقط افزایش خفیف آنزیمهای کبدی) بود 5). مورد شدید با دوز بالای D-پنیسیلامین (تا 1800 میلیگرم در روز) و سپس تغییر به Cuprior® بهبود چشمگیر علائم عصبی داشت 5).
در بیماری ویلسون دوران کودکی، علائم بالینی غیراختصاصی هستند و تشخیص اغلب به تأخیر میافتد 6). سطح پایین سرولوپلاسمین حساسیت بالایی دارد اما در هپاتیت حاد و سندرم نفروتیک نیز کاهش مییابد، بنابراین ویژگی آن محدود است 6). نقش آزمایش ژنتیک به طور فزایندهای مهم میشود 6).
در 3 نفر از 338 بیمار تحت درمان طولانیمدت با روی، کمبود مس یاتروژنیک رخ داد (میانه بیش از 16 سال) 7). کمبود مس باعث پان سیتوپنی (به ویژه نوتروپنی) و میلوپاتی ستون خلفی میشود؛ سیتوپنی با تنظیم درمان بهبود مییابد اما علائم عصبی فقط تا حدی بهبود مییابند 7). نوروپاتی بینایی ناشی از کمبود مس به آرامی پیشرفت میکند و در صورت عدم درمان میتواند به اختلال بینایی غیرقابل برگشت منجر شود 7).
Just MD, Chang J, Herwig-Carl MC. Kayser-Fleischer corneal ring in Wilson’s disease. Dtsch Arztebl Int. 2024;121:544.
Sethi M, Madan S, Beri S. Fading Kayser-Fleischer ring revisited. Saudi J Ophthalmol. 2021;35(2):146-148.
Lin S, Cai J, Huang Y, et al. Macrothrombocytopenia with leukocyte inclusions in a patient with Wilson disease: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2024;17(1):160.
Zhang Y, Jian G, He P, et al. Immunoglobulin A nephropathy as the first clinical presentation of Wilson disease: a case report and literature review. BMC Gastroenterol. 2021;21(1):399.
Samadzadeh S, Kruschel T, Novak M, et al. Different response behavior to therapeutic approaches in homozygotic Wilson’s disease twins with clinical phenotypic variability: case report and literature review. Genes. 2022;13(7):1215.
Ungureanu IM, Iesanu MI, Boboc C, et al. Addressing the challenges in the diagnosis and management of pediatric Wilson’s disease—case report and literature review. Medicina. 2023;59(4):786.
Chevalier K, Obadia MA, Djebrani-Oussedik N, Poujois A. Can patients with Wilson’s disease develop copper deficiency? Mov Disord Clin Pract. 2023;10(12):1791-1800.
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
