Wilson hastalığı, karaciğerde bakır taşıyıcı membran proteini ATP7B’nin anormalliği sonucu safraya bakır atılımının ve seruloplazmin olarak kana salgılanmasının bozulmasıyla tüm vücut organlarında bakır birikmesine yol açan bir hastalıktır. Hepatolentiküler dejenerasyon olarak da adlandırılır.
KF halkası, Descemet membranı seviyesinde kornea periferinde bakır birikimidir. 1-3 mm genişliğinde, genellikle kahverengi ancak sarı veya yeşil de olabilir1). Önce korneanın üst ve alt kısmında görülür, sonra tüm çevreye yayılır. Limbus ile arasında saydam bir bölge yoktur.
Wilson hastalarının %60-90’ında KF halkası görülür. Ön belirti olmayan vakalarda %59 iken, nörolojik semptomları olanlarda neredeyse %100’ünde bulunur2). KF halkası tanıda yararlıdır ancak zorunlu bir bulgu değildir.
QKF halkası Wilson dışındaki hastalıklarda da görülür mü?
A
Bakır veya bakır alaşımı göz içi yabancı cisim olarak bulunduğunda, kornea limbusu yakınında KF halkasına benzer sarı-yeşil halkasal lezyonlar oluşabilir (korneal bakıroz). Hiperkupremide de görülür. Ancak, sistemik bakır metabolizması bozukluğuna bağlı KF halkası diğer hastalıklarda görülmez ve Wilson hastalığının taranması ve erken teşhisinde yararlıdır. Keratokonustaki Fleischer halkası demir birikimidir ve farklı bir bulgudur.
Kayser-Fleischer halkası ve benzer bulguların karşılaştırmalı fotoğrafı
Sabhapandit S, et al. Presence of pseudo-Kayser-Fleischer rings in patients without Wilson disease: a prospective cohort study. Hepatology Communications. 2023;7(5):e0136. Figure 3. PMCID: PMC10109461. License: CC BY.
A, Kayser-Fleischer halkasındaki bakır birikimini, B ise ayırıcı tanıdaki psödo-Kayser-Fleischer halkasının renk farkını göstermektedir. Kornea periferindeki birikim halkası Wilson hastalığı için ipucudur.
KF halkasının kendisi genellikle asemptomatiktir ve görme üzerinde önemli bir etkisi yoktur. Wilson hastalığının subjektif belirtileri esas olarak sistemik belirtilerdir.
Yarık lamba mikroskopi bulgusu: Kornea çevresinde Descemet membranı seviyesinde kahverengi-sarımsı yeşil halkasal birikim 1). Paralel yüzlü aydınlatma (parallelopiped illumination) ile kornea endotel seviyesinde birikim olarak gözlenir 1).
AS-OCT bulgusu: Ön segment optik koherens tomografide, periferik korneada Descemet membranı seviyesinde belirgin yüksek yansıma olarak görülür 2).
Erken dönem tespiti: Erken evrede KF halkası tam olmayabilir ve sadece yarık lamba ile tespit edilmesi zor olabilir; bu durumda gonyoskopi gerekebilir.
Ayçiçeği Kataraktı
Lens ön kapsülünde bakır birikimi: Bakır, lens ön kapsülünde de birikebilir ve buna ayçiçeği kataraktı (sunflower cataract) denir.
Diğer oküler motor bozukluklar: Sakkadlarda yavaşlama, yukarı bakış kısıtlılığı ve şaşılık bildirilmiştir 4).
Tedavi ile KF halkası azalabilir veya kaybolabilir. Gerileme, oluşumun tersi sırayla ilerler (tam → sadece üst ve alt → kaybolma).
D-penisilamin tedavisine başlayan 19 yaşındaki bir kadında, 6 ay gibi kısa bir sürede KF halkasında belirgin solma gözlendi 2). Normalde KF halkasının gerilemesi yıllar alır, ancak bu vaka gibi hızlı gerilemeler de bildirilmiştir 2). Karaciğer naklinden sonra da gerileme doğrulanmıştır, ancak gerileme hızı vakaya göre değişir 2).
QWilson hastalığından şüphelenilmesi gereken klinik tablo nedir?
A
Klasik şüphe belirtileri şunlardır: gençlerde nedeni bilinmeyen karaciğer hastalığı (kronik hepatit, siroz), nedeni bilinmeyen ekstrapiramidal semptomlar (tremor, distoni) ve psikiyatrik semptomların ortaya çıkması. Atipik başlangıçlar olarak böbrek semptomları (IgA nefropatisi olarak başlayan vakalar bildirilmiştir 4)) veya hematolojik anormallikler (dev trombositopeni olarak keşfedilen vakalar da vardır 3)) durumunda bile Wilson hastalığı ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Yarık lamba muayenesinde KF halkalarının görülmesi tanı için güçlü bir destek sağlar.
Wilson hastalığı, ATP7B genindeki (kromozom 13) mutasyonlara bağlı otozomal resesif bir hastalıktır. ATP7B, karaciğer hücrelerinde bakır taşınmasında rol oynar ve safraya bakır atılımı ile bakırın seruloplazmine bağlanmasından sorumludur. ATP7B fonksiyon kaybı, bakır atılımını bozar ve başta karaciğer olmak üzere tüm vücut organlarında bakır birikmesine yol açar.
Aynı ATP7B mutasyonuna sahip tek yumurta ikizlerinde belirgin fenotipik farklılık bildirilmiştir: birinde şiddetli nörolojik semptomlar (tekerlekli sandalye, mutizm) ve pozitif KF halkaları, diğerinde ise asemptomatik ve sadece hafif karaciğer enzim yüksekliği 5). KF halkalarının şiddeti de ikizler arasında farklılık gösterebilir 5). Epigenetik mekanizmaların (yaşam tarzı, gebelik, metiyonin metabolizması, DNA metilasyonu) fenotipik uyumsuzluğa katkıda bulunduğu düşünülmektedir 5).
Wilson hastalığı kalıtsal bir hastalıktır ve belirlenmiş bir çevresel risk faktörü yoktur. Otozomal resesif olduğu için, her iki ebeveyn de taşıyıcı ise hastalığın ortaya çıkma olasılığı %25’tir.
Tedavinin temeli, oral bakır şelatörleri veya çinko ilaçları ile bakırın uzaklaştırılmasıdır. Tedaviye yaşam boyu devam edilmesi gerekir.
Bakır şelatör ilacı
D-penisilamin (Metalcaptase®): Birinci basamak ilaç. Bakıra bağlanarak idrarla atılımını artırır. Uzun süreli kullanımda KF halkası kaybolabilir. Yan etkileri arasında nefropati (nefrotik sendrom), kemik iliği baskılanması ve döküntü bulunur.
Trientin (Metalite®): D-penisilaminin yan etkileri görüldüğünde kullanılan alternatif ilaç. Trientin tetrahidroklorür (Cuprior®) son yıllarda kullanıma sunulmuştur1).
Çinko ilacı
Çinko preparatları: Gastrointestinal sistemde bakır emilimini inhibe eder. Şelatör ilaçlarla birlikte veya tek başına kullanılır.
Dikkat edilmesi gerekenler: Uzun süreli tek başına çinko tedavisi bakır eksikliğine yol açabilir7). Bakır eksikliği pansitopeni ve spinal kord hastalığı (miyelopati) oluşturabilir7). Uzun süreli tedavi sırasında düzenli tam kan sayımı ve serum bakır takibi gereklidir7).
Tedavi sırasında karaciğer enzimleri, INR, tam kan sayımı, idrar tahlili, serum bakırı ve seruloplazminin düzenli izlemi önerilir. Yılda bir kez 24 saatlik idrarda bakır atılımı ölçümü yapılır.
QTedavi ile KF halkası kaybolur mu?
A
Bakır şelatör ilaçları (D-penisilamin, trientin) tedavisi ile KF halkaları azalabilir veya kaybolabilir. Gerileme, ortaya çıkışın tersi sırayla ilerler ve genellikle birkaç yıl sürer. Ancak, D-penisilamin tedavisi gören 19 yaşındaki bir kadında 6 ay gibi kısa bir sürede hızlı gerileme bildirilmiştir2). Karaciğer naklinden sonra da kaybolduğu doğrulanmıştır. KF halkalarının gerilemesinin her zaman sistemik semptomların iyileşmesi ile korele olmadığına dikkat edilmelidir2).
Normalde ATP7B, karaciğer hücrelerinde bakırı seruloplazmine bağlayarak kana salgılar ve fazla bakırı safra yoluyla atar. ATP7B fonksiyon kaybı, safra yoluyla bakır atılımını azaltır ve bakırın seruloplazmine bağlanmasını da bozar. Sonuç olarak, seruloplazmine bağlı olmayan bakır (serbest bakır) artar ve bakır karaciğer, beyin (putamen), kornea, böbrekler vb. organlarda birikir.
Aköz hümördeki serbest bakır, albumine gevşekçe bağlanarak Descemet membranında birikir2). Bakır birikimi Descemet membran seviyesindeki derinlikle sınırlıdır ve 1-3 mm genişliğinde halkasal bir lezyon oluşturur. Halka ile limbüs arasında saydam bir bölgenin olmaması, arküs senilisten önemli bir ayırt edici noktadır. Birikim önce korneanın üst ve alt kısımlarında ortaya çıkar, ardından tüm çevreye yayılır.
Bakır, radikal üretimi yoluyla doku toksisitesi gösterir. Karaciğerde Fenton reaksiyonu ile reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimi hepatosit hasarına yol açar. Beyinde bazal ganglionlarda (özellikle putamen) bakır birikimi ekstrapiramidal semptomlara neden olur.
Lökositlerde bakır birikimi, hücre içi mitokondrilerin şişmesine ve inklüzyon benzeri yapılar oluşturmasına neden olabilir3). Kütle spektrometrisi ile lökositlerdeki bakır konsantrasyonunun kontrollere göre yaklaşık 20 kat daha yüksek olduğunu bildiren bir rapor bulunmaktadır ve bu, bakır toksisitesinin yeni bir göstergesi olarak dikkat çekmektedir3).
Wilson hastalığı, tipik karaciğer ve nörolojik semptomların yanı sıra çeşitli organ tutulumları ile de ortaya çıkabilir. 26 yaşında bir erkekte IgA nefropatisi ilk semptom iken, nedeni bilinmeyen karaciğer hasarı ve hafif el titremesi nedeniyle bu hastalıktan şüphelenilmiş ve yarık lamba muayenesinde KF halkası doğrulanarak kesin tanı konulmuştur4).
48 yaşında bir kadında makrotrombositopeni ve lökosit inklüzyonları ilk bulgulardı ve iki yıl sonra nörolojik semptomlar ortaya çıktığında yarık lamba muayenesinde KF halkası bulunmuş ve Leipzig skoru 4 (KF halkası 2 puan, nörolojik semptom 1 puan, gen mutasyonu 1 puan) ile Wilson hastalığı tanısı konulmuştur3).
Aynı ATP7B mutasyonuna (c.2304dupC + c.3207C>A/His1069Gln) sahip tek yumurta ikizlerinde, birinde şiddetli nörolojik tip (tekerlekli sandalye, mutizm, KF halkası pozitif), diğerinde ise neredeyse asemptomatik (sadece hafif karaciğer enzim yüksekliği) olmak üzere belirgin bir fenotipik fark bildirilmiştir 5). Şiddetli olgu, yüksek doz D-penisilamin (günde 1800 mg’a kadar) ve ardından Cuprior®‘a geçişle dramatik nörolojik iyileşme göstermiştir 5).
Çocukluk Çağı Wilson Hastalığında Tanı ve Yönetim Zorlukları
Çocukluk çağı Wilson hastalığında klinik bulgular nonspesifiktir ve tanı sıklıkla gecikir 6). Düşük seruloplazmin duyarlılığı yüksektir ancak akut hepatit ve nefrotik sendromda da düştüğü için özgüllüğü sınırlıdır 6). Genetik testin rolü giderek daha önemli hale gelmektedir 6).
Uzun süreli çinko tedavisi alan 338 hastanın 3’ünde iyatrojenik bakır eksikliği gelişmiştir (ortanca 16 yıldan fazla) 7). Bakır eksikliği, pansitopeni (özellikle nötropeni) ve spinal arka kord sendromuna neden olur; sitopeni tedavi ayarlamasıyla düzelir ancak nörolojik semptomlar yalnızca kısmen iyileşir 7). Bakır eksikliğine bağlı optik nöropati yavaş ilerler ve tedavi edilmezse geri dönüşümsüz görme kaybına yol açabilir 7).
Just MD, Chang J, Herwig-Carl MC. Kayser-Fleischer corneal ring in Wilson’s disease. Dtsch Arztebl Int. 2024;121:544.
Sethi M, Madan S, Beri S. Fading Kayser-Fleischer ring revisited. Saudi J Ophthalmol. 2021;35(2):146-148.
Lin S, Cai J, Huang Y, et al. Macrothrombocytopenia with leukocyte inclusions in a patient with Wilson disease: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2024;17(1):160.
Zhang Y, Jian G, He P, et al. Immunoglobulin A nephropathy as the first clinical presentation of Wilson disease: a case report and literature review. BMC Gastroenterol. 2021;21(1):399.
Samadzadeh S, Kruschel T, Novak M, et al. Different response behavior to therapeutic approaches in homozygotic Wilson’s disease twins with clinical phenotypic variability: case report and literature review. Genes. 2022;13(7):1215.
Ungureanu IM, Iesanu MI, Boboc C, et al. Addressing the challenges in the diagnosis and management of pediatric Wilson’s disease—case report and literature review. Medicina. 2023;59(4):786.
Chevalier K, Obadia MA, Djebrani-Oussedik N, Poujois A. Can patients with Wilson’s disease develop copper deficiency? Mov Disord Clin Pract. 2023;10(12):1791-1800.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
