Traboulsi sendromu (Shawaf-Traboulsi sendromu, FDLAB sendromu), ASPH gen mutasyonuna bağlı oldukça nadir otozomal resesif bir hastalıktır. İlk kez 1995 yılında Lübnanlı Dürzi akraba evliliği olan bir ailede tanımlanmıştır. FDLAB (Yüz Dismorfisi, Lens Subluksasyonu, Ön Segment Anomalileri, Spontan Filtreleme Blebleri) kısaltmasıyla dört ana bulgu ile karakterizedir.
Prevalansın milyonda 1’den az olduğu tahmin edilmektedir. Şimdiye kadar 28’den fazla vaka bildirilmiş olup, Lübnan, Hindistan, Suudi Arabistan, Peru, Çin, Pakistan, İngiltere ve Meksika gibi çeşitli etnik gruplarda doğrulanmıştır 1)3). Akraba evliliği olan ailelerde daha sık görülür.
| Öğe | İçerik |
|---|---|
| Kalıtım şekli | Otozomal resesif |
| Sorumlu gen | ASPH (8q12.1) |
| Prevalans | 1.000.000’da 1’den az |
Her iki hastalık da lens dislokasyonunu paylaşır, ancak kalıtım şekli ve sorumlu gen farklıdır. Traboulsi sendromu otozomal resesif olup ASPH gen mutasyonundan kaynaklanırken, Marfan sendromu otozomal dominant olup FBN1 gen mutasyonundan kaynaklanır. Traboulsi sendromunda spontan filtrasyon blebleri ve skleral incelme karakteristiktir ve Marfan sendromunda görülen aort kökü dilatasyonu yoktur. Lei ve arkadaşlarının Çinli vakası başlangıçta Marfan sendromu olarak yanlış teşhis edilmiş, ancak akraba evliliği öyküsü ve genetik test ile Traboulsi sendromu doğrulanmıştır3). Ayırıcı tanıda genetik test faydalıdır.
ASPH geni (kromozom 8q12.1), aspartil/asparajinil-beta-hidroksilaz (ASPH) enzimini kodlar. ASPH, çeşitli proteinlerin EGF benzeri alanlarındaki aspartat ve asparajin kalıntılarının translasyon sonrası hidroksilasyonunu katalize eden bir C-terminal katalitik alana sahiptir.
Lens subluksasyonunda rol oynayan hemen hemen tüm genler (FBN1, ADAMTSL4, ADAMTS10, ADAMTS17), EGF alanı ile etkileşime giren proteinleri kodlar1). ASPH mutasyonları bu proteinlerin hidroksilasyonunu bozarak lens zonüllerinin oluşum ve bakımında anormalliğe yol açar.
Ibarra-Ramírez ve arkadaşlarının literatür taramasında, 28 vakadan 17 farklı gen mutasyonu bildirilmiştir: 5 missense mutasyon, 8 nonsense mutasyon, 2 splice bölgesi mutasyonu, 1 büyük delesyon ve 1 sessiz mutasyon1). Mutasyonların çoğu ekzon 21-25’te yer alır ve AspH oksijenaz alanını etkiler1).
Missense mutasyonu olan hastaların %85.7’sinde filtrasyon bleb’i oluşurken, nonsense mutasyonlarda bu oran %33’tür1). Bu korelasyon, bleb oluşumu riskini tahmin etmede faydalı olabilir, ancak vaka sayısı sınırlı olduğundan daha fazla doğrulama gereklidir1).
Ibarra-Ramírez ve arkadaşlarının literatür taramasında, missense mutasyonu olan hastaların %85.7’sinde spontan filtreleme blebleri oluşurken, nonsense mutasyonlarda bu oran %33’te kalmıştır1). Ayrıca Senthil ve arkadaşlarının raporunda, belirli bir mutasyonu paylaşan hastalarda kalp anomalisi görülürken, başka bir mutasyonda kalp tutulumu olmamıştır. Bu durum, belirli ASPH mutasyonlarının farklı derecelerde EGF hidroksilasyon bozukluğuna yol açarak çeşitli fenotipler olarak ortaya çıkabileceğini düşündürmekle birlikte, vaka sayısının sınırlı olması nedeniyle kesin bir sonuca varılamamıştır1).
Klinik Tanı
Yarık lamba biyomikroskopisi: Lens subluksasyonu, iris atrofisi, sığ ön kamara, kornea opasitesi ve spontan filtreleme bleblerinin varlığı kontrol edilir.
Göz içi basıncı ölçümü: Açı kapanması ve glokom değerlendirilir. Ibarra-Ramírez ve arkadaşlarının vakalarında her iki gözde göz içi basıncı 10 mmHg ile normaldi1).
Ultrason biyomikroskopisi (UBM): Ön segment yapılarının ayrıntılı değerlendirilmesinde faydalıdır.
Genetik Test
Tüm ekzom dizileme: ASPH gen mutasyonlarının tanımlanmasında kullanılır. Lei ve arkadaşları, tüm ekzom ve Sanger dizileme ile yeni bir homozigot çerçeve kayması mutasyonu tanımlamıştır3).
Sanger dizileme: Aday mutasyonların doğrulanması ve aile içi segregasyon analizinde kullanılır3).
Görüntüleme: Ekokardiyografi ve göğüs BT ile sistemik komplikasyonlar değerlendirilir3).
| Ayırıcı Tanı | Traboulsi Sendromundan Farkı |
|---|---|
| Marfan Sendromu | Otozomal dominant, aort kökü dilatasyonu |
| Homosistinüri | Kanda metiyonin yüksekliği |
| İzole lens ektopisi | Sistemik semptom yok |
Lei ve arkadaşlarının vakası, lens dislokasyonu, uzun boy ve zayıf yapı nedeniyle klinik olarak Marfan sendromu tanısı almıştı, ancak akraba evliliği öyküsü otozomal resesif kalıtımı düşündürdü ve genetik test Traboulsi sendromunu doğruladı 3).
Lensektomi: Lens subluksasyonunda ana tedavidir. Kronik açı kapanmasına bağlı geri dönüşümsüz kornea ve trabeküler hasarı önlemek için subluksasyon saptandığında erken cerrahi önerilir. Ibarra-Ramírez ve arkadaşlarının vakasında komplikasyonsuz ekstrakapsüler lens ekstraksiyonu uygulanmıştır 1).
İnterkaler stafilom onarımı: Beniwal ve arkadaşları, çapraz bağlı kornea kullanarak biyolojik sirkülaj adlı yeni bir cerrahi yöntem bildirmiştir 2). Hilal şeklinde şekillendirilmiş kornea grefti, skleranın inceldiği bölgeye nakledilir ve 360 derece sirkülaj olarak dikilir 2).
Lensektomi sonrası oksijen geçirgen kontakt lens veya gözlükle refraksiyon düzeltilir. Glokom için göz damlaları ile göz içi basıncı kontrol edilir.
Lens subluksasyonu saptandığında lensektomi önerilir. Genellikle ergenlikten erken erişkinliğe kadar ortaya çıkar. Erken müdahale, kronik açı kapanmasına bağlı geri dönüşümsüz kornea ve trabeküler hasarı önleyebilir. Ancak sklera zayıflayıp hipotoni geliştikten sonra cerrahi müdahalenin etkisi sınırlıdır, bu nedenle sklera durumunun değerlendirilmesi önemlidir. Ameliyat sonrası bleb oluşumu riski nedeniyle düzenli takip yapılmalıdır 1).
ASPH, hem olmayan demir ve 2-oksoglutarat oksijenazıdır ve endoplazmik retikulumda lokalizedir. 758 amino asitten oluşan büyük bir protein olup transmembran domain, Ca²⁺ bağlanma bölgesi, tetratrikopeptid tekrarı (TPR) ve AspH oksijenaz domaini içerir 3).
ASPH, pıhtılaşma faktörleri (VII, IX, X), protein C, trombomodulin, LDL reseptörü ve Notch ligandları gibi EGF domaini içeren birçok proteini hidroksile eder 3). Lens stabilitesinde rol oynayan fibrillin-1 (FBN1) ve LTBP2 de ASPH’nin hidroksilasyon substratlarıdır ve fonksiyon bozukluğu zonüllerin zayıflamasına yol açar 3).
Dinchuk ve ark. (2002), ASPH’nin oksijenaz domaini bozulmuş farelerde sindaktili, yüz anomalileri ve yarık damak bildirmiştir. Bu anomaliler Notch ligandı Serrate-2 (JAG2) knockout’u ile benzerlik gösterir ve EGF domain hidroksilasyonu ile Notch sinyal yolağı arasındaki etkileşimi düşündürmektedir 1).
Lensin öne subluksasyonu, irisin öne hareketine ve açı kapanmasına neden olarak göz içi basıncını yükseltir. Göz içi basıncı artışı ve sklera incelmesinin kombinasyonu, ön kamara ile subkonjonktival boşluk arasında bir fistül oluşturarak aköz hümörün dışarı akmasına ve spontan filtre eden bleblerin oluşmasına yol açar.
FBN1 proteini EGF domaini içerir ve ASPH tarafından hidroksilasyon substratıdır. Bu nedenle, ASPH mutasyonuna bağlı FBN1 fonksiyon kaybının, Marfan sendromu ile örtüşen klinik tabloların (lens subluksasyonu, spontan pnömotoraks) nedeni olduğu düşünülmektedir 3).
Traboulsi sendromunda lensin öne subluksasyonu açı kapanmasına ve göz içi basıncı artışına neden olur. Aynı zamanda ASPH mutasyonuna bağlı bağ dokusu zayıflığı skleranın incelmesine yol açar. Bu iki faktörün birleşmesiyle, skleranın ince bölgesinden aköz hümör subkonjonktival boşluğa sızarak spontan filtre eden blebler oluşur. Missense mutasyonların nonsense mutasyonlara göre daha yüksek bleb oluşum oranına sahip olduğu bildirilmiştir 1); bu durum, mutasyon tipine bağlı olarak kalan enzim aktivitesindeki farklılığın sklera kırılganlığını etkileyebileceğini düşündürmektedir.
Ibarra-Ramírez ve ark. 2024 yılında Meksikalı bir bireyde ilk Traboulsi sendromu vakasını bildirmiştir 1). Yeni bir ASPH varyantı (ekzon 20-21 delesyonu) tanımlayarak bilinen genetik mutasyon çeşitliliğini genişletmişlerdir.
Ibarra-Ramírez ve arkadaşları, 28 vakanın incelenmesinde, missense mutasyonlarında %85,7, nonsense mutasyonlarında ise %33 hastada filtrasyon kistleri oluştuğunu bildirmiş ve genotip-fenotip korelasyonu olasılığını ortaya koymuştur1).
Lei ve arkadaşları 2021’de Çinli bir hastada ilk Traboulsi sendromu vakasını bildirmiş ve ventriküler septal defekt, akciğer kisti ve tekrarlayan spontan pnömotoraks birlikteliğini tanımlamıştır3). Kardiyovasküler ve solunum komplikasyonlarının doğrudan ASPH mutasyonu ile ilişkili olup olmadığı gelecekte araştırılmalıdır3).
Beniwal ve arkadaşları, çapraz bağlı kornea kullanarak biyolojik sirkülaj adı verilen yeni bir cerrahi yöntem bildirmiş ve interkalar stafilom için minimal invaziv bir tedavi seçeneği sunmuştur2).
