Hội chứng Traboulsi (hội chứng Shawaf-Traboulsi, hội chứng FDLAB) là một bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể thường rất hiếm gặp do đột biến gen ASPH. Lần đầu tiên được báo cáo vào năm 1995 trong một gia đình người Druze ở Lebanon có hôn nhân cận huyết. Đặc trưng bởi bốn phát hiện chính được viết tắt là FDLAB (Dị dạng khuôn mặt, Lệch thể thủy tinh, Bất thường đoạn trước, Bọng lọc tự phát).
Tỷ lệ mắc ước tính dưới 1 trên 1.000.000 người. Hơn 28 trường hợp đã được báo cáo, được xác nhận ở nhiều nhóm dân tộc khác nhau bao gồm Lebanon, Ấn Độ, Ả Rập Saudi, Peru, Trung Quốc, Pakistan, Anh và Mexico 1)3). Thường gặp ở các gia đình có hôn nhân cận huyết.
| Mục | Nội dung |
|---|---|
| Kiểu di truyền | Lặn nhiễm sắc thể thường |
| Gen gây bệnh | ASPH (8q12.1) |
| Tỷ lệ mắc | Dưới 1 trên 1 triệu người |
Cả hai bệnh đều có chung hiện tượng lệch thủy tinh thể, nhưng kiểu di truyền và gen gây bệnh khác nhau. Hội chứng Traboulsi di truyền lặn nhiễm sắc thể thường do đột biến gen ASPH, trong khi hội chứng Marfan di truyền trội nhiễm sắc thể thường do đột biến gen FBN1. Hội chứng Traboulsi đặc trưng bởi bọng lọc tự phát và mỏng củng mạc, không có giãn gốc động mạch chủ như hội chứng Marfan. Trường hợp của Lei ở Trung Quốc ban đầu bị chẩn đoán nhầm là hội chứng Marfan, nhưng được xác nhận là hội chứng Traboulsi qua tiền sử hôn nhân cận huyết và xét nghiệm di truyền 3). Xét nghiệm di truyền hữu ích trong chẩn đoán phân biệt.
Gen ASPH (nhiễm sắc thể 8q12.1) mã hóa enzyme aspartyl/asparaginyl-β-hydroxylase (ASPH). ASPH có vùng xúc tác đầu C xúc tác quá trình hydroxyl hóa sau dịch mã các gốc aspartate và asparagine trong các vùng giống EGF của nhiều protein.
Hầu hết các gen liên quan đến lệch thể thủy tinh (FBN1, ADAMTSL4, ADAMTS10, ADAMTS17) đều mã hóa các protein tương tác với vùng EGF 1). Các đột biến ASPH làm suy yếu quá trình hydroxyl hóa các protein này, gây ra bất thường trong hình thành và duy trì dây chằng Zinn.
Trong bài tổng quan tài liệu của Ibarra-Ramírez và cộng sự, 17 đột biến gen khác nhau đã được báo cáo từ 28 trường hợp. Bao gồm 5 đột biến sai nghĩa, 8 đột biến vô nghĩa, 2 đột biến vị trí nối, 1 mất đoạn lớn và 1 đột biến đồng nghĩa 1). Phần lớn các đột biến nằm ở exon 21-25 và ảnh hưởng đến vùng oxyase của ASPH 1).
Bọng lọc hình thành ở 85,7% bệnh nhân có đột biến sai nghĩa, so với chỉ 33% ở đột biến vô nghĩa 1). Mối tương quan này có thể hữu ích trong dự đoán nguy cơ hình thành bọng lọc, nhưng cần được xác nhận thêm do số lượng ca còn hạn chế 1).
Trong bài tổng quan tài liệu của Ibarra-Ramírez và cộng sự, 85,7% bệnh nhân có đột biến sai nghĩa hình thành bọng lọc tự phát, trong khi ở đột biến vô nghĩa chỉ có 33% 1). Ngoài ra, báo cáo của Senthil và cộng sự cho thấy bệnh nhân có chung một đột biến cụ thể có bất thường tim, trong khi đột biến khác không có liên quan đến tim. Điều này cho thấy các đột biến ASPH cụ thể gây ra các mức độ suy giảm hydroxyl hóa EGF khác nhau, có thể biểu hiện thành các kiểu hình đa dạng, nhưng do số lượng ca hạn chế, chưa thể đưa ra kết luận chắc chắn 1).
Chẩn đoán Lâm sàng
Khám bằng đèn khe: Kiểm tra sự hiện diện của bán trật thể thủy tinh, teo mống mắt, tiền phòng nông, đục giác mạc và bọng lọc tự phát.
Đo nhãn áp: Đánh giá glôcôm hoặc đóng góc. Trong các ca của Ibarra-Ramírez và cộng sự, nhãn áp bình thường (10 mmHg) ở cả hai mắt 1).
Siêu âm sinh hiển vi (UBM): Hữu ích để đánh giá chi tiết cấu trúc đoạn trước.
Xét nghiệm Di truyền
Giải trình tự toàn bộ exome: Được sử dụng để xác định đột biến gen ASPH. Lei và cộng sự đã xác định một đột biến dịch khung đồng hợp tử mới thông qua giải trình tự toàn bộ exome và Sanger 3).
Giải trình tự Sanger: Được sử dụng để xác nhận đột biến ứng viên và phân tích phân ly trong gia đình 3).
Xét nghiệm hình ảnh: Đánh giá biến chứng toàn thân bằng siêu âm tim hoặc CT ngực 3).
| Bệnh cần phân biệt | Điểm khác biệt với Hội chứng Traboulsi |
|---|---|
| Hội chứng Marfan | Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, giãn gốc động mạch chủ |
| Niệu homocystin | Tăng methionine máu |
| Lạc chỗ thể thủy tinh đơn độc | Không có triệu chứng toàn thân |
Trường hợp của Lei và cộng sự được chẩn đoán lâm sàng là hội chứng Marfan do lệch thể thủy tinh, chiều cao lớn và thân hình gầy, nhưng do tiền sử hôn nhân cận huyết, nghi ngờ di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, và hội chứng Traboulsi được xác nhận qua xét nghiệm di truyền3).
Cắt thể thủy tinh: Là phương pháp điều trị chính cho lệch thể thủy tinh bán phần. Phẫu thuật sớm được khuyến cáo khi phát hiện lệch bán phần để tránh tổn thương giác mạc và vùng bè không hồi phục do tắc góc mạn tính. Trong trường hợp của Ibarra-Ramírez và cộng sự, phẫu thuật lấy thể thủy tinh ngoài bao đã được thực hiện mà không có biến chứng1).
Sửa chữa u mạch giữa các lớp củng mạc: Beniwal và cộng sự đã báo cáo một kỹ thuật phẫu thuật mới gọi là vòng đai sinh học sử dụng giác mạc liên kết chéo2). Kỹ thuật này bao gồm ghép mảnh ghép giác mạc hình lưỡi liềm vào vùng củng mạc mỏng và khâu nó như một vòng đai 360 độ2).
Sau khi cắt thể thủy tinh, điều chỉnh khúc xạ được thực hiện bằng kính áp tròng thấm oxy hoặc kính mắt. Đối với glôcôm, áp lực nội nhãn được kiểm soát bằng thuốc nhỏ mắt.
Cắt thể thủy tinh được khuyến cáo khi phát hiện lệch thể thủy tinh bán phần. Thường xảy ra ở tuổi thiếu niên đến đầu trưởng thành. Can thiệp sớm có thể ngăn ngừa tổn thương giác mạc và vùng bè không hồi phục do tắc góc mạn tính. Tuy nhiên, sau khi củng mạc yếu đi và hạ nhãn áp, hiệu quả phẫu thuật trở nên hạn chế, do đó việc đánh giá tình trạng củng mạc rất quan trọng. Sau phẫu thuật, có nguy cơ hình thành bọng lọc, do đó cần theo dõi định kỳ1).
ASPH là một oxyase không heme phụ thuộc 2-oxoglutarat, khu trú trong lưới nội chất. Đây là một protein lớn gồm 758 axit amin, có vùng xuyên màng, vị trí gắn Ca²⁺, các đoạn lặp tetratricopeptide (TPR) và vùng oxyase AspH 3).
ASPH hydroxyl hóa nhiều protein chứa vùng EGF, bao gồm các yếu tố đông máu (VII, IX, X), protein C, thrombomodulin, thụ thể LDL và phối tử Notch 3). Fibrillin-1 (FBN1) và LTBP2, liên quan đến sự ổn định của thủy tinh thể, cũng là cơ chất hydroxyl hóa của ASPH, và rối loạn chức năng của nó gây ra sự yếu của dây chằng Zinn 3).
Dinchuk và cộng sự (2002) báo cáo tình trạng dính ngón, dị dạng mặt và hở hàm ếch ở chuột bị phá hủy vùng oxyase của ASPH. Những bất thường này tương tự như knockout phối tử Notch Serrate-2 (JAG2), cho thấy sự tương tác giữa hydroxyl hóa vùng EGF và con đường tín hiệu Notch 1).
Sự lệch thủy tinh thể ra trước gây di chuyển mống mắt ra trước và đóng góc tiền phòng, dẫn đến tăng nhãn áp. Sự kết hợp giữa tăng nhãn áp và mỏng củng mạc được cho là tạo ra một lỗ rò nối tiền phòng với khoang dưới kết mạc, cho phép thủy dịch chảy ra ngoài và hình thành bọng lọc tự phát.
Protein FBN1 chứa vùng EGF và là cơ chất hydroxyl hóa của ASPH. Do đó, sự suy giảm chức năng FBN1 do đột biến ASPH được cho là nguyên nhân gây ra sự chồng lấn lâm sàng với hội chứng Marfan (lệch thủy tinh thể, tràn khí màng phổi tự phát) 3).
Trong hội chứng Traboulsi, lệch thủy tinh thể ra trước gây đóng góc và tăng nhãn áp. Đồng thời, sự yếu của mô liên kết do đột biến ASPH gây mỏng củng mạc. Sự kết hợp của hai yếu tố này dẫn đến rò rỉ thủy dịch qua vùng củng mạc mỏng vào khoang dưới kết mạc, hình thành bọng lọc tự phát. Đã có báo cáo rằng đột biến sai nghĩa (missense) có tỷ lệ hình thành bọng cao hơn đột biến vô nghĩa (nonsense) 1), cho thấy sự khác biệt về hoạt tính enzyme còn lại tùy theo loại đột biến có thể ảnh hưởng đến mức độ yếu của củng mạc.
Ibarra-Ramírez và cộng sự vào năm 2024 đã báo cáo trường hợp hội chứng Traboulsi đầu tiên ở người Mexico 1). Họ đã xác định một biến thể ASPH mới (mất đoạn exon 20-21), mở rộng sự đa dạng của các đột biến gen đã biết.
Ibarra-Ramírez và cộng sự trong một đánh giá 28 trường hợp báo cáo rằng các nang lọc hình thành ở 85,7% bệnh nhân có đột biến sai nghĩa và 33% bệnh nhân có đột biến vô nghĩa, cho thấy mối tương quan kiểu gen-kiểu hình có thể có 1).
Lei và cộng sự vào năm 2021 đã báo cáo trường hợp đầu tiên của hội chứng Traboulsi ở người Trung Quốc, và mô tả sự kết hợp của thông liên thất, nang phổi và tràn khí màng phổi tự phát tái phát 3). Liệu các biến chứng tim mạch và hô hấp có liên quan trực tiếp đến đột biến ASPH hay không cần được xác minh thêm 3).
Beniwal và cộng sự đã báo cáo một kỹ thuật phẫu thuật mới gọi là encirclage sinh học sử dụng giác mạc liên kết chéo, đưa ra một lựa chọn điều trị xâm lấn tối thiểu cho u nhú kẽ 2).
