Hội chứng Ehlers-Danlos (Ehlers-Danlos syndrome: EDS) là một nhóm bệnh trong đó mô liên kết trở nên yếu do bất thường gen cấu trúc collagen hoặc enzyme chuyển hóa của nó. Được đặt tên theo Ehlers, người báo cáo tổn thương da và khớp năm 1901, và Danlos, người báo cáo u giả dưới da năm 1908.
Tỷ lệ mắc ước tính khoảng 1/5.000 người. Không có khác biệt về giới tính hay chủng tộc. Tại Hội nghị Quốc tế về Hội chứng Ehlers-Danlos năm 2017, 13 phân nhóm đã được xác định 1). Các phân nhóm chính và gen liên quan được trình bày dưới đây.
Phân nhóm
Gen gây bệnh
Kiểu di truyền
Thể cổ điển (cEDS)
COL5A1/A2
AD
Thể tăng vận động (hEDS)
Không rõ
AD
Thể mạch máu (vEDS)
COL3A1
AD
Ngoài ra, còn có nhiều phân nhóm khác như hội chứng giác mạc dễ vỡ (BCS: ZNF469/PRDM5), thể gù vẹo cột sống (kEDS: PLOD1), và thể giống cổ điển (clEDS: TNXB)1).
Điều quan trọng là phân biệt EDS với hội chứng Marfan, bệnh tạo xương bất toàn, da chùng, u vàng đàn hồi giả, và hội chứng Loeys-Dietz.
QCó bao nhiêu loại EDS?
A
Theo phân loại quốc tế năm 2017, EDS được phân thành 13 phân nhóm1). Các phân nhóm chính là thể cổ điển, thể tăng vận động và thể mạch máu. Về mặt nhãn khoa, quan trọng là hội chứng giác mạc dễ vỡ (BCS) và thể gù vẹo cột sống (kEDS), mỗi thể đều có nguy cơ vỡ giác mạc hoặc vỡ nhãn cầu.
Bệnh nhân có thể phàn nàn về khô mắt, giảm thị lực, khó điều tiết khi nhìn gần, song thị hai mắt và đau đầu. Trong EDS thể mạch máu, rối loạn thị giác thoáng qua và hội chứng Horner do bóc tách động mạch cảnh có thể xuất hiện như bất thường thị giác mới khởi phát.
Cận thị nặng: Gặp ở 25,3% trường hợp. Chủ yếu là cận thị trục.
Bong võng mạc: Thường gặp ở thể mắt-vẹo cột sống. Có thể kèm theo hóa lỏng dịch kính.
Lệch thể thủy tinh: Không phổ biến như trong hội chứng Marfan nhưng đã được báo cáo.
Cũng được báo cáo: rãnh dưới ổ mắt (29,3%), mắt xa nhau (8%), lác (8%), và giảm thời gian vỡ màng phim nước mắt (7%). Có báo cáo ca về tình trạng chùng kết mạc rõ rệt. Suy hội tụ là dấu hiệu tương đối thường gặp.
Dấu hiệu toàn thân
Da căng giãn quá mức, dễ tổn thương và sẹo teo là đặc trưng. Mức độ tăng vận động khớp khác nhau giữa các phân nhóm. Ở thể mạch máu, có các biến chứng nghiêm trọng như bóc tách động mạch, phình động mạch và vỡ ruột.
Một phụ nữ Colombia 46 tuổi đã mất 40 năm để được chẩn đoán mắc EDS thể bệnh cơ. Cô bị khô mắt, glôcôm, và toàn thân có biểu hiện dễ gãy xương, trật khớp thái dương hàm, và gù vẹo cột sống 1).
QEDS có thể gây mù lòa không?
A
Trong hội chứng giác mạc dễ vỡ (BCS), vỡ giác mạc có thể xảy ra ngay cả với chấn thương nhẹ, do đó có nguy cơ mất thị lực. Ở thể vẹo cột sống mắt, sự yếu của củng mạc có thể dẫn đến vỡ nhãn cầu. Bong võng mạc liên quan đến cận thị nặng cũng gây giảm thị lực. Chẩn đoán sớm và phòng ngừa chấn thương mắt thích hợp là quan trọng.
EDS là do bất thường ở các gen liên quan đến cấu trúc và biến đổi collagen. Chủ yếu liên quan đến collagen loại I, III và V. Collagen loại V là protein mô liên kết phong phú nhất ở giác mạc cùng với collagen loại I, và tình trạng thiếu hụt đơn bội COL5A1 làm suy yếu sự hình thành sợi dị loại I/V 1).
Gen gây bệnh khác nhau ở mỗi phân nhóm. Ở thể cổ điển: COL5A1/COL5A2; thể mạch máu: COL3A1; thể vẹo cột sống mắt: PLOD1 (thiếu hụt lysyl hydroxylase); BCS: ZNF469/PRDM5 1). Thể giống cổ điển là do mất đoạn TNXB (protein tenascin-X).
Có người thân bậc một mắc EDS là yếu tố nguy cơ lớn nhất. Kiểu di truyền thay đổi theo phân nhóm: trội trên nhiễm sắc thể thường (AD) và lặn trên nhiễm sắc thể thường (AR). Các trường hợp lẻ tẻ là do đột biến mới.
Các tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng cụ thể đã được thiết lập cho từng phân nhóm. Ở thể cổ điển, cần có da căng giãn quá mức, sẹo teo và tăng vận động khớp. Ở BCS, mỏng giác mạc (kèm theo giác mạc hình chóp hoặc hình cầu) là tiêu chuẩn chính.
Điểm Beighton đánh giá 5 loại 9 mục: gấp mu ngón út, gấp ngón cái về phía cẳng tay, duỗi quá mức khuỷu tay và đầu gối, và gập thân về phía trước. Có thể sử dụng điểm cắt theo tuổi và giới tính.
Chẩn đoán phân tử được khuyến nghị cho tất cả các trường hợp. Xét nghiệm DNA bằng giải trình tự thế hệ mới (NGS) được sử dụng 1). Ở thể mắt-vẹo cột sống, tỷ lệ deoxypyridinoline:pyridinoline trong nước tiểu tăng phản ánh sự giảm hoạt động của enzyme lysine hydroxylase. Ở BCS, tỷ lệ này bình thường.
Hội chứng Stickler (bất thường dịch kính-võng mạc, mất thính lực thần kinh giác quan) và da chùng (da chảy xệ, lành vết thương bình thường) cũng nằm trong chẩn đoán phân biệt.
Không có phương pháp chữa khỏi EDS. Điều trị tập trung vào liệu pháp triệu chứng, với sự quản lý của nhóm đa chuyên khoa và tư vấn di truyền1). Tất cả bệnh nhân nên được khám mắt toàn diện.
Quản lý nhãn khoa
Thiểu năng hội tụ: Thực hiện bài tập hội tụ và liệu pháp điều tiết.
Phòng ngừa chấn thương mắt: Hướng dẫn đeo kính bảo vệ thường xuyên. Điều này đặc biệt quan trọng ở các thể phụ dễ tổn thương.
Khô mắt: Nếu thời gian vỡ màng phim nước mắt ngắn, kê đơn nước mắt nhân tạo.
Quản lý giác mạc: Trong BCS, phòng ngừa vỡ giác mạc là quan trọng nhất, và cấm các môn thể thao tiếp xúc.
Quản lý toàn thân
Kiểm soát đau: NSAID là lựa chọn đầu tiên. Opioid chỉ dùng trong thời gian ngắn1). Tại chỗ, tiêm lidocain được sử dụng.
Hướng dẫn vận động: Ở các thể phụ yếu, tránh các môn thể thao tiếp xúc. Hướng dẫn đeo nẹp hỗ trợ.
Quản lý tim mạch: Ở thể mạch máu, cần theo dõi định kỳ đường kính động mạch chủ bằng siêu âm.
Thực phẩm bổ sung: Hiệu quả của chondroitin, CoQ10 và axit ascorbic chưa được chứng minh đầy đủ.
Đối với bong võng mạc, thực hiện phẫu thuật tái gắn võng mạc hoặc cắt dịch kính. Ở thể mắt hình cầu, cần xem xét tính dễ vỡ của nhãn cầu và xác định chỉ định phẫu thuật dưới sự theo dõi cẩn thận. Có những trường hợp cần phẫu thuật tạo hình mí mắt hoặc phẫu thuật lác. Nếu thủng giác mạc xảy ra, cần sử dụng keo dán mô hoặc ghép giác mạc cấu trúc.
QPhẫu thuật mắt có an toàn cho bệnh nhân EDS không?
A
Bản thân phẫu thuật có thể thực hiện được, nhưng được biết là có tỷ lệ biến chứng cao hơn bình thường. Do da dễ vỡ, có nguy cơ bục chỉ khâu và tăng sẹo, và tốt nhất là chẩn đoán EDS được biết trước khi phẫu thuật. Trong một số trường hợp, có thể tránh phẫu thuật bằng cách sử dụng kính bảo vệ để ngăn ngừa chấn thương, vì vậy hãy tham khảo ý kiến bác sĩ nhãn khoa của bạn.
Trên quan sát kính hiển vi điện tử của EDS, thấy sự phá hủy các sợi collagen, tạo ra hình dạng đặc trưng gọi là “bông hoa collagen”.
Ở thể cổ điển, đột biến COL5A1/COL5A2 gây ra bất thường collagen loại V, cũng làm rối loạn sự lắp ráp collagen loại I và III1). Collagen loại V, mặc dù là thành phần nhỏ, nhưng phân bố rộng rãi trong các mô chứa collagen loại I (da, gân, dây chằng, giác mạc, củng mạc). Sự rối loạn điều hòa trong quá trình hình thành sợi dị loại I/V được cho là cơ sở của sự mỏng giác mạc và chùng mí mắt2).
Trong EDS cổ điển (type I/II), có rối loạn tổng hợp collagen type V do đột biến COL5A1/COL5A2. Collagen type V được tích hợp vào các sợi collagen type I ở giác mạc và củng mạc. Ở bệnh nhân EDS, đã ghi nhận mi mắt trên chùng, giảm tổng lượng collagen type V và giảm độ dày giác mạc2). Tương tác bất thường giữa collagen type I/V được đề xuất như một giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của hội chứng mi mắt chùng (FES) 3).
Giác mạc hình chóp liên quan đến EDS phản ánh sự gia tăng thoái hóa collagen giác mạc. Trong giác mạc hình chóp, đã chứng minh hoạt tính metalloproteinase nền (MMP) tăng và giảm chất ức chế mô (TIMP) 4). EDS, như một bệnh mô liên kết liên quan đến collagen bất thường và tính siêu đàn hồi, được coi là yếu tố nguy cơ của giác mạc hình chóp4).
EDS mạch máu (vEDS): Bất thường collagen type III do đột biến COL3A1 dẫn đến thành động mạch và ruột yếu. Có nguy cơ đột tử do vỡ động mạch ở độ tuổi 30-40. Về nhãn khoa, có thể xảy ra rò động mạch cảnh-xoang hang hoặc xuất huyết dưới võng mạc.
Hội chứng giác mạc dễ vỡ (BCS): Đột biến ZNF469/PRDM5 làm suy giảm biểu hiện các thành phần nền ngoại bào 1). Giác mạc mỏng đi rõ rệt, dẫn đến giác mạc hình chóp hoặc hình cầu, và vỡ nhãn cầu có thể xảy ra với chấn thương nhẹ.
EDS kyphoscoliotic (kEDS): Do thiếu hụt enzyme lysyl hydroxylase do đột biến PLOD1. Củng mạc yếu dẫn đến vỡ nhãn cầu, lệch thủy tinh thể và bong võng mạc.
Phân loại quốc tế năm 2017 đã thiết lập 13 phân nhóm 1), cho phép phân loại chính xác dựa trên chẩn đoán phân tử. Với sự phổ biến của giải trình tự thế hệ mới, cơ sở di truyền của các trường hợp chưa được phân loại trước đây đang được làm sáng tỏ.
Trong EDS tăng vận động (hEDS), đã chứng minh sự gia tăng chuyển đổi nguyên bào sợi thành nguyên bào sợi cơ (FMT) ở các nguyên bào sợi. Sự thay đổi này, qua trung gian tín hiệu αVβ3 integrin-ILK-Snail1/Slug, được ghi nhận là bất thường trong tái tạo mô liên kết.
Với sự tiến bộ của công nghệ đo bản đồ giác mạc và chụp cắt lớp, việc phát hiện sớm giãn giác mạc tiềm ẩn ở bệnh nhân EDS đang trở nên khả thi 4). Phân tích hình dạng giác mạc định kỳ được khuyến nghị cho bệnh nhân EDS.
Gen chịu trách nhiệm cho hEDS vẫn chưa được xác định. Việc xây dựng bằng chứng cho quản lý đau mãn tính cũng là một thách thức quan trọng 1). Trong lĩnh vực nhãn khoa, cần làm sáng tỏ mối quan hệ nhân quả giữa mi mắt chùng và bất thường collagen loại V 2), phát triển phương pháp tăng cường giác mạc trong BCS, và cải thiện độ an toàn của phẫu thuật mắt cho bệnh nhân EDS.
Fajardo-Jiménez MJ, Tejada-Moreno JA, Mejía-García A, et al. Ehlers-Danlos: A Literature Review and Case Report in a Colombian Woman with Multiple Comorbidities. Genes. 2022;13(11):2118.
Salinas CM, et al. Floppy eyelid syndrome: A comprehensive review. Ocul Surf. 2020;18(1):1-9.
