La sindrome di Ehlers-Danlos (EDS) è un gruppo di malattie in cui il tessuto connettivo diventa fragile a causa di anomalie nei geni strutturali del collagene o nei loro enzimi metabolici. Prende il nome da Ehlers, che nel 1901 riportò lesioni cutanee e articolari, e Danlos, che nel 1908 riportò pseudotumori sottocutanei.
La prevalenza stimata è di 1 persona su 5.000. Non vi è predilezione per sesso o etnia. Nel simposio internazionale sulla sindrome di Ehlers-Danlos del 2017 sono stati stabiliti 13 sottotipi 1). I principali sottotipi e geni associati sono mostrati di seguito.
Sottotipo
Gene responsabile
Modalità di trasmissione
Classico (cEDS)
COL5A1/A2
AD
Ipermobile (hEDS)
Sconosciuto
AD
Vascolare (vEDS)
COL3A1
AD
Esistono molti altri sottotipi, tra cui la sindrome della cornea fragile (BCS: ZNF469/PRDM5), il tipo cifoscoliotico (kEDS: PLOD1) e il tipo classico-simile (clEDS: TNXB)1).
È importante distinguere l’EDS dalla sindrome di Marfan, dall’osteogenesi imperfetta, dalla cutis laxa, dallo pseudoxantoma elastico e dalla sindrome di Loeys-Dietz.
QQuanti tipi di EDS esistono?
A
Secondo la classificazione internazionale del 2017, esistono 13 sottotipi1). I sottotipi principali sono il classico, l’ipermobile e il vascolare. Dal punto di vista oftalmologico, particolarmente importanti sono la sindrome della cornea fragile (BCS) e il tipo cifoscoliotico (kEDS), che comportano un rischio di rottura corneale o del bulbo oculare.
I pazienti possono lamentare secchezza oculare, riduzione dell’acuità visiva, difficoltà di messa a fuoco per la visione da vicino, diplopia binoculare e cefalea. Nella SED vascolare, disturbi visivi transitori e sindrome di Horner dovuti a dissezione dell’arteria carotidea possono manifestarsi come anomalie visive di nuova insorgenza.
Sclera blu : Assottigliamento e trasparenza della sclera che lascia trasparire l’uvea. È una complicanza classica insieme all’osteogenesi imperfetta.
Epicanto : Presente nel 18,6% dei casi. Può essere associato a telecanto (aumento della distanza intercantalare interna).
Ptosi : Riportata nel 32% dei casi. Le palpebre flosce (floppy eyelid) sono anch’esse frequenti, suggerendo un’associazione con un’anomalia del collagene di tipo V2)3).
Assottigliamento corneale : La pachimetria mostra assottigliamento, accompagnato da valori di curvatura corneale ripidi e astigmatismo irregolare.
Reperti del cristallino e del segmento posteriore
Cheratocono : Caratteristico del tipo BCS. Il cheratocono è ampiamente riconosciuto come una malattia genetica associata alla SED4).
Miopia elevata : Presente nel 25,3% dei pazienti. Prevalentemente miopia assiale.
Distacco di retina : Frequente nel tipo cifoscoliotico. Può essere associato a liquefazione del vitreo.
Lussazione del cristallino : Meno comune che nella sindrome di Marfan ma riportata.
L’iperestensibilità e la fragilità cutanea, insieme alle cicatrici atrofiche, sono caratteristiche. L’ipermobilità articolare varia in grado a seconda del sottotipo. Il tipo vascolare presenta complicanze gravi come dissezione arteriosa, aneurismi e rottura intestinale.
Una donna colombiana di 46 anni ha impiegato 40 anni per ricevere una diagnosi di EDS di tipo miopatico. Presentava secchezza oculare, glaucoma, e a livello sistemico fragilità ossea, lussazione dell’articolazione temporo-mandibolare e cifoscoliosi 1).
QÈ possibile diventare ciechi a causa dell'EDS?
A
Nella sindrome della cornea fragile (BCS), anche un trauma minore può causare la rottura corneale, con rischio di perdita della vista. Nel tipo cifoscoliotico, la fragilità sclerale può portare alla rottura del bulbo oculare. Inoltre, il distacco di retina associato a miopia elevata è anch’essa causa di calo visivo. La diagnosi precoce e un’adeguata prevenzione dei traumi oculari sono importanti.
L’EDS è causato da anomalie nei geni coinvolti nella struttura e modificazione del collagene. Sono principalmente coinvolti i collagene di tipo I, III e V. Il collagene di tipo V è la proteina del tessuto connettivo più abbondante nella cornea insieme al collagene di tipo I, e l’aploinsufficienza di COL5A1 compromette la formazione di fibrille eterotipiche di tipo I/V 1).
I geni responsabili differiscono a seconda del sottotipo. Per il tipo classico sono stati identificati COL5A1/COL5A2, per il tipo vascolare COL3A1, per il tipo cifoscoliotico PLOD1 (deficit di lisil idrossilasi), e per il BCS ZNF469/PRDM5 1). Il tipo classico-like è dovuto a una delezione di TNXB (proteina tenascina-X).
Avere un parente di primo grado affetto da EDS è il principale fattore di rischio. La modalità di trasmissione è autosomica dominante (AD) o autosomica recessiva (AR) a seconda del sottotipo. I casi sporadici sono dovuti a mutazioni de novo.
Per ciascun sottotipo sono stabiliti criteri diagnostici clinici specifici. Per il tipo classico, sono richiesti iperestensibilità cutanea e cicatrici atrofiche insieme a ipermobilità articolare. Per il BCS, l’assottigliamento corneale (con cheratocono o globo) è un criterio maggiore.
Il punteggio di Beighton valuta 5 tipi di movimenti (dorsiflessione del mignolo, flessione del pollice verso l’avambraccio, iperestensione del gomito e del ginocchio, flessione del tronco) per un totale di 9 item. Possono essere utilizzati cut-off adattati per età e sesso.
In tutti i casi si raccomanda la diagnosi molecolare. Viene utilizzato un test del DNA tramite sequenziamento di nuova generazione (NGS) 1). Nel tipo oculo-scoliotico, l’aumento del rapporto desossipiridinolina/piridinolina urinario riflette una ridotta attività della lisil idrossilasi. Nel BCS questo rapporto è normale.
La sindrome di Stickler (anomalie vitreo-retiniche, ipoacusia neurosensoriale) e la cutis laxa (pelle flaccida, normale guarigione delle ferite) sono anch’esse diagnosi differenziali.
Non esiste una terapia curativa per l’EDS. Il trattamento è principalmente sintomatico e comprende la gestione multidisciplinare e la consulenza genetica1). Tutti i pazienti devono sottoporsi a un esame oculistico completo.
Per il distacco di retina si esegue retinopessia o vitrectomia. Nel tipo oculare, considerare la fragilità del bulbo oculare e decidere l’indicazione chirurgica dopo un adeguato follow-up. In alcuni casi sono indicate blefaroplastica o chirurgia dello strabismo. In caso di perforazione corneale, sono necessari colla tissutale o trapianto corneale strutturale.
QLa chirurgia oculistica è sicura per i pazienti con EDS?
A
L’intervento è possibile, ma il tasso di complicanze è noto per essere più alto del normale. A causa della fragilità cutanea, c’è il rischio di deiscenza della sutura e aumento delle cicatrici; è auspicabile che la diagnosi di EDS sia posta prima dell’intervento. In alcuni casi, la prevenzione dei traumi con occhiali protettivi può evitare l’intervento. Si prega di consultare il proprio oculista.
All’esame microscopico elettronico, l’EDS mostra una distruzione delle fibrille di collagene con un aspetto caratteristico chiamato ‘fiore di collagene’.
Nel tipo classico, le mutazioni COL5A1/COL5A2 causano un’anomalia del collagene di tipo V, che altera anche l’assemblaggio dei collageni di tipo I e III1). Il collagene di tipo V, sebbene sia un componente minore, è ampiamente distribuito nei tessuti contenenti collagene di tipo I (pelle, tendini, legamenti, cornea, sclera). Si ritiene che la disregolazione nella formazione delle fibrille eterotipiche I/V sia alla base dell’assottigliamento corneale e della lassità palpebrale2).
Nella SED classica (tipi I/II) si osserva un difetto di sintesi del collagene di tipo V dovuto a mutazioni di COL5A1/COL5A2. Il collagene di tipo V è incorporato nelle fibrille di collagene di tipo I della cornea e della sclera. Nei pazienti con SED sono stati riportati rilassamento della palpebra superiore, diminuzione del collagene totale di tipo V e riduzione dello spessore corneale 2). Un’anomalia dell’interazione collagene I/V è stata ipotizzata come patogenesi della sindrome della palpebra flaccida (FES) 3).
Il cheratocono associato alla SED riflette un aumento della degradazione del collagene corneale. Nel cheratocono è stato dimostrato un aumento dell’attività delle metalloproteinasi della matrice (MMP) e una diminuzione dei loro inibitori tissutali (TIMP) 4). La SED, in quanto malattia del tessuto connettivo associata a collagene anomalo e iperelasticità, è considerata un fattore di rischio per il cheratocono4).
SED vascolare (vSED) : Un’anomalia del collagene di tipo III dovuta a mutazione di COL3A1 porta a fragilità delle pareti arteriose e intestinali. Esiste il rischio di morte improvvisa per rottura arteriosa tra i 30 e i 40 anni. Oftalmologicamente, possono verificarsi fistola carotido-cavernosa o emorragia sottoretinica.
Sindrome della cornea fragile (BCS) : Le mutazioni di ZNF469/PRDM5 alterano l’espressione dei componenti della matrice extracellulare 1). L’assottigliamento corneale è marcato, con cheratocono o cornea globulare, e la rottura del bulbo oculare può verificarsi dopo un trauma minore.
SED cifoscoliotico (kSED) : Un deficit di lisil idrossilasi dovuto a mutazione di PLOD1 ne è la causa. La fragilità sclerale porta a rottura del bulbo, lussazione del cristallino e distacco di retina.
La classificazione internazionale del 2017 ha stabilito 13 sottotipi 1), consentendo una classificazione precisa basata sulla diagnosi molecolare. La diffusione del sequenziamento di nuova generazione sta portando avanti la chiarificazione delle basi genetiche di casi precedentemente non classificati.
Nei fibroblasti della SED ipermobile (hSED) è stato dimostrato un aumento della transizione fibroblasta-miofibroblasta (FMT). Questo cambiamento, mediato dalla segnalazione αVβ3 integrina-ILK-Snail1/Slug, è considerato un’anomalia del rimodellamento del tessuto connettivo.
I progressi nella topografia e tomografia corneale stanno consentendo la diagnosi precoce di ectasia corneale latente nei pazienti con SED 4). Si raccomanda un’analisi regolare della forma corneale nei pazienti con SED.
Il gene responsabile dell’hEDS non è stato ancora identificato. Anche la costruzione di evidenze per la gestione del dolore cronico è una sfida importante 1). In campo oftalmologico, sono necessari il chiarimento della relazione causale tra palpebre lasse e anomalia del collagene di tipo V 2), lo sviluppo di metodi di rinforzo corneale nella BCS e il miglioramento della sicurezza della chirurgia oculare nei pazienti con EDS.
Fajardo-Jiménez MJ, Tejada-Moreno JA, Mejía-García A, et al. Ehlers-Danlos: A Literature Review and Case Report in a Colombian Woman with Multiple Comorbidities. Genes. 2022;13(11):2118.
Salinas CM, et al. Floppy eyelid syndrome: A comprehensive review. Ocul Surf. 2020;18(1):1-9.
