Sintomi oculari dell'osteogenesi imperfetta

Punti chiave a colpo d’occhio

Punti chiave a colpo d’occhio

• L’osteogenesi imperfetta (OI) è una malattia ereditaria del tessuto connettivo causata da mutazioni nei geni del collagene di tipo I.
• La prevalenza è stimata in 1 su 20.000 nati.
• La sclera blu è il segno oftalmico più noto dell’OI, causato dall’assottigliamento del collagene sclerale.
• Si manifesta con varie complicazioni oculari come glaucoma, distacco di retina, assottigliamento corneale e cataratta.
• Il collagene di tipo I è presente nel trabecolato, nel nervo ottico e nella sclera, e la sua anomalia può causare un aumento della pressione intraoculare e danni al nervo ottico.
• Si raccomanda un follow-up almeno annuale da parte di un oculista.

1. Sintomi oculari dell’osteogenesi imperfetta

L’osteogenesi imperfetta (OI) è la più comune malattia ereditaria sistemica del tessuto connettivo. È caratterizzata da fragilità ossea congenita che porta a fratture multiple e deformità ossee progressive.

Le prime conoscenze sull’OI risalgono a scheletri di neonati mummificati dell’antico Egitto. Nel 1788 Ekman la descrisse come una «malattia delle ossa fragili». Lobstein riportò il tipo I nel 1833 e Vrolik il tipo II negli anni ‘50 dell’Ottocento.

Nella maggior parte dei casi, la causa sono mutazioni nei geni COL1A1 e COL1A2 che codificano per il procollagene di tipo I. Sono associate anche mutazioni nei geni CRTAP, LEPRE1 e P3H1. Il quadro clinico varia da forme lievi quasi asintomatiche a forme gravi letali nel periodo perinatale.

La prevalenza negli Stati Uniti è stimata in 1 su 20.000 nati. La trasmissione è principalmente autosomica dominante, ma si verificano anche nuove mutazioni. Non c’è predilezione per sesso o razza. I casi lievi possono essere diagnosticati erroneamente, quindi la prevalenza reale potrebbe essere più alta.

Sebbene nell’OI i sintomi scheletrici siano predominanti, le complicanze oftalmiche sono varie. Possono includere sclera blu, errori di rifrazione, distacco di retina, ridotta rigidità corneale e glaucoma. I sintomi oculari possono portare a una perdita permanente della vista, quindi è importante un regolare follow-up oculistico.

Q Con quale frequenza si verifica l'osteogenesi imperfetta?

A

La prevalenza è stimata in 1 su 20.000 nati. Non c’è predilezione per sesso o razza. I casi lievi possono essere diagnosticati erroneamente, quindi la prevalenza reale potrebbe essere più alta.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

I sintomi soggettivi delle manifestazioni oculari dell’OI sono i seguenti:

• Riduzione dell’acuità visiva: causata da diverse cause come errori refrattivi (ipermetropia o miopia), cataratta, glaucoma, distacco di retina, ecc.
• Miodesopsie (corpi mobili): possono essere percepite a causa di cambiamenti del vitreo.
• Fotofobia: riportata in alcuni pazienti.

Segni clinici (reperti confermati dal medico all’esame)

Nell’OI si osservano vari reperti oftalmici.

• Sclere blu: il segno oculare più noto dell’OI. A causa della sottigliezza del collagene sclerale, il sottostante letto vascolare coroideo è visibile. Caratteristico del tipo I, ma può essere di colore normale nei tipi III e IV.
• Reperti corneali: assottigliamento corneale, piccolo diametro corneale, cheratocono. Sono state riportate una diminuzione dello spessore corneale centrale e del fattore di resistenza corneale. La rottura corneale è rara, ma le sue conseguenze sono gravi.
• Ridotta rigidità oculare: causata dalla diminuzione dello spessore delle fibre di collagene di cornea e sclera.
• Glaucoma: in parte dovuto a un aumento della resistenza al deflusso dell’umore acqueo per la riduzione del collagene di tipo I nel trabecolato. È necessario il monitoraggio della pressione intraoculare.
• Distacco di retina e lacerazioni retiniche: correlati alla fragilità del tessuto connettivo.
• Emorragie retiniche: alto rischio dopo traumi lievi.
• Altri: cataratta, degenerazione maculare, ambliopia, neuropatia ottica/atrofia ottica, neovascolarizzazione coroideale, scleromalacia, difetto congenito della membrana di Bowman, edema papillare, corioretinite, insufficienza di chiusura palpebrale, ecc. sono stati riportati.
• Segni orbito-facciali: possono includere esoftalmo dovuto a orbite poco profonde, ipertelorismo, colobomi palpebrali e aspetto facciale triangolare.

Q Perché si verifica la sclera blu?

A

Il collagene di tipo I che costituisce la sclera si assottiglia a causa di una mutazione genetica, lasciando trasparire la sottostante vascolarizzazione coroidale scura, che conferisce un colore blu. Questo segno non è presente in tutti i tipi di OI; nei tipi III e IV la sclera può essere di colore normale.

3. Cause e fattori di rischio

L’OI è una malattia poligenica, causata principalmente da mutazioni nei geni del collagene di tipo I.

• Gene COL1A1: situato sul cromosoma 17 (17q21.33). Forma una catena pro-α1(I) anomala.
• Gene COL1A2: situato sul cromosoma 7 (7q21.3). Forma una catena pro-α2(I) anomala.
• Oltre il 90% dei casi è dovuto a mutazioni di COL1A1 o COL1A2.
• Gene CRTAP (3p22.3): codifica per una proteina associata alla cartilagine. Le mutazioni causano OI di tipo VII.
• Gene P3H1/LEPRE1 (1p34.2): codifica per la prolil-3-idrossilasi. Le mutazioni causano OI di tipo VIII.

Le modalità di trasmissione sono le seguenti:

• Ereditarietà autosomica dominante: la più comune. Frequente nei tipi lievi I e IV.
• Mutazioni de novo: frequenti nei tipi gravi II e III.
• Ereditarietà autosomica recessiva: rara, ma osservata nelle mutazioni di CRTAP e P3H1. Il rischio è maggiore nelle regioni con frequenti matrimoni tra consanguinei.

Prevenzione e cura quotidiana

• Se ti viene diagnosticata l’osteogenesi imperfetta, visita un oculista almeno una volta all’anno.
• Per proteggere gli occhi da traumi, si consiglia l’uso di occhiali con montatura robusta.
• Evita sport pericolosi e situazioni che potrebbero causare un impatto sul bulbo oculare.
• Se un familiare è affetto da osteogenesi imperfetta, considera la consulenza genetica.

Q Qual è il modello di ereditarietà dell'osteogenesi imperfetta?

A

Oltre il 90% dei casi è dovuto a mutazioni dei geni COL1A1 o COL1A2 con ereditarietà autosomica dominante. Nelle forme gravi sono frequenti mutazioni de novo. Raramente esistono forme autosomiche recessive per mutazioni di CRTAP o P3H1. Per maggiori dettagli, vedere la sezione «Cause e fattori di rischio».

4. Diagnosi e metodi di esame

La diagnosi di OI è complessa a causa della varietà delle presentazioni cliniche e si basa sulla combinazione di anamnesi, storia familiare, reperti radiologici e test genetici.

Anamnesi ed esame obiettivo generale

Poiché l’OI è spesso autosomica dominante, una completa storia familiare è importante per la diagnosi. Verificare i seguenti sintomi generali:

• Sclere blu/grigie
• Faccia triangolare, macrocefalia
• Sordità progressiva post-puberale
• Dentinogenesi imperfetta
• Torace a botte, scoliosi, deformità degli arti
• Fratture da trauma lieve (dopo esclusione di trauma non accidentale)
• Lassità articolare, bassa statura, ginocchia varo

Esami radiologici

• Fratture: fratture in vari stadi di guarigione, che colpiscono principalmente le ossa lunghe.
• Deformità a vertebra di pesce: dovuta a fratture vertebrali da compressione, più comune negli adulti.
• Ossa wormiane: >6 mm × 4 mm, più di 10, fortemente associate a OI, ma non specifiche.
• Protrusione acetabolare: dovuta a cavità acetabolare profonda.
• Bassa densità ossea: rilevata con DEXA.

Esame oftalmologico

• Esame con lampada a fessura: valutazione di assottigliamento corneale, cheratocono e sclera blu.
• Tonometria: a causa della cornea sottile, la tonometria ad applanazione di Goldmann può sottostimare. È importante la misurazione della pressione intraoccolare corretta per la cornea.
• Esame del fondo oculare: valutazione di distacco di retina, lacerazioni retiniche e alterazioni del nervo ottico.
• Pachimetria: conferma la riduzione dello spessore corneale centrale.

Diagnosi differenziale

Malattia differenziale	Punti chiave per la diagnosi differenziale
Sindrome di Ehlers-Danlos	Iperestensibilità cutanea, ipermobilità articolare
Trauma non accidentale (abuso)	Pattern di frattura, contesto clinico
Displasia ossea letale	Imaging scheletrico

Altre diagnosi differenziali includono ipofosfatasia perinatale, acondroplasia tipo 1B, displasia camptomelica e sindrome osteoporosi-pseudoglioma.

5. Trattamento standard

Il trattamento dell’OI comprende sia la gestione sistemica che quella oftalmologica. Poiché la malattia si presenta come uno spettro, il trattamento è individualizzato.

Gestione sistemica

Sistema muscoloscheletrico: Valutazione di fratture e deformità. Fisioterapia, terapia occupazionale, chirurgia ortopedica.

Terapia farmacologica: I bifosfonati sono i farmaci principali. Riducono il riassorbimento osseo e aumentano la massa e la resistenza ossea.

Trattamento chirurgico: L’inchiodamento endomidollare è l’opzione principale. Il periodo di immobilizzazione deve essere il più breve possibile.

Udito e odontoiatria: Valutazione uditiva regolare. Visita odontoiatrica entro i 2-3 anni.

Gestione oftalmologica

Controlli regolari: Monitorare i cambiamenti oculari almeno una volta all’anno.

Monitoraggio del glaucoma: È importante valutare la pressione intraoculare tenendo conto dell’assottigliamento corneale.

Prevenzione dei traumi: Raccomandare occhiali con montatura resistente.

Protezione corneale: In caso di lagoftalmo, utilizzare colliri o pomate oftalmiche. Nei casi gravi, considerare il taping o la tarsorrafia.

Terapia farmacologica (sistemica)

• Terapia con bifosfonati: Riduce il riassorbimento osseo, aumenta la massa e la resistenza ossea. Utilizzata più frequentemente nei bambini gravemente colpiti. È stato riportato un aumento della densità ossea sia per via orale che endovenosa.
• Pamidronato endovenoso: Utilizzato in tutti i tipi tranne il tipo IV. È stato riportato che riduce il tasso di fratture. Come complicanza può verificarsi ipocalcemia transitoria.

Trattamento oftalmologico

Non esiste un trattamento oftalmologico specifico per l’OI. Ogni patologia oculare concomitante viene trattata individualmente.

• Glaucoma: Controllo della pressione intraoculare con farmaci (colliri) o chirurgia.
• Distacco di retina: Eseguire riattacco retinico o vitrectomia.
• Cataratta: Trattare secondo le indicazioni chirurgiche.
• Danno epiteliale corneale: Necessaria protezione corneale in caso di esoftalmo o lagoftalmo. Utilizzare colliri o pomate, e in caso di incapacità di chiusura palpebrale, considerare taping o tarsorrafia.

Avvertenze nella valutazione della pressione intraoculare

Nei pazienti con OI la cornea è sottile, quindi la misurazione con tonometro ad applanazione standard può sottostimare la pressione intraoculare. È necessaria una correzione della pressione in base allo spessore corneale, e bisogna prestare attenzione a non trascurare un glaucoma.

Q Con quale frequenza è opportuno visitare un oculista?

A

Si raccomanda un follow-up oculistico almeno una volta all’anno. L’obiettivo è valutare il rischio di glaucoma, monitorare i cambiamenti della cornea e della sclera e rilevare precocemente il distacco di retina. In caso di cambiamenti dei sintomi, è opportuno un controllo più precoce.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

La patologia dell’OI si basa su una disfunzione del collagene di tipo I.

Il collagene di tipo I è composto da due catene pro-α1(I) e una catena pro-α2(I). Queste formano un procollagene a tripla elica che, dopo essere stato secreto all’esterno della cellula, subisce un trattamento enzimatico e una reticolazione per diventare collagene maturo. Il collagene di tipo I è il collagene più abbondante nel corpo ed è presente in ossa, cartilagine, tendini, pelle, oltre che nei seguenti tessuti oculari:

Trabecolato

Via di deflusso dell’umor acqueo: Una riduzione del collagene di tipo I aumenta la resistenza al deflusso dell’umor acqueo, contribuendo all’aumento della pressione intraoculare.

Nervo ottico

Testa del nervo ottico e lamina cribrosa: Le alterazioni del collagene di tipo I rendono queste strutture strutturalmente più deboli. In combinazione con l’aumento della pressione intraoculare, il nervo ottico diventa più suscettibile ai danni.

Sclera

Assottigliamento del collagene: L’assottigliamento della sclera riduce la rigidità oculare. La vascolarizzazione coroideale diventa visibile, determinando una sclera blu.

Le mutazioni di COL1A1 formano una catena pro-α1(I) anomala, mentre le mutazioni di COL1A2 formano una catena pro-α2(I) anomala. In entrambi i casi, viene prodotto un procollagene incompleto, portando alla formazione di collagene di tipo I fragile in tutto il corpo.

I geni CRTAP e P3H1/LEPRE1 codificano rispettivamente per una proteina associata alla cartilagine e per la prolil-3-idrossilasi. Le loro mutazioni compromettono il normale ripiegamento, assemblaggio e secrezione del procollagene, causando forme più gravi di OI (tipi VII e VIII).

Anche la riduzione del collagene di tipo I nella via di deflusso uveosclerale può influenzare il deflusso dell’umor acqueo, come nel trabecolato. Pertanto, nell’OI, le anomalie del collagene di tipo I in diversi tessuti oculari costituiscono la base delle complicanze oculari, incluso il glaucoma.

Classificazione dell’OI

I quattro tipi principali basati sulla classificazione di Sillence (1979) sono mostrati di seguito.

Tipo di OI	Caratteristiche	Colore della sclera
Tipo I	Lieve, il più comune	Blu
Tipo II	Letale perinatale	—
Tipo III	Grave, deformità progressiva	Normale
Tipo IV	Moderato	Normale

Attualmente sono stati identificati più di 15 tipi di OI, ma non è stato stabilito un sistema di classificazione standard. Tutti i tipi si trovano nello spettro di questi 4 tipi.

8. Riferimenti

1. Zoller T, Righetti M, Cont R, et al. Previously Unreported TMEM38B Variant in Osteogenesis Imperfecta Type XIV: A Case Report and Systematic Review of the Literature. Int J Mol Sci. 2025;26(24):12169.

2. He D, Luo Y, Wei S, et al. A novel splice-altering frameshift variant in the COL1A1 gene underlies osteogenesis imperfecta type I: molecular characterization of a four-generation Chinese pedigree and literature review. Human Genomics. 2025;19:103.

3. Jen M, Nallasamy S. Ocular manifestations of genetic skin disorders. Clin Dermatol. 2016;34(2):242-75. PMID: 26903188.