Osteogenesis imperfecta (OI) ist die häufigste erbliche systemische Bindegewebserkrankung. Sie beruht auf einer angeborenen Knochenbrüchigkeit, die zu multiplen Frakturen und fortschreitenden Knochendeformationen führt.
Die frühesten Erkenntnisse über OI finden sich an Skeletten mumifizierter Säuglinge aus dem alten Ägypten. 1788 beschrieb Ekman sie als „Krankheit der brüchigen Knochen“. Lobstein berichtete 1833 über Typ I und Vrolik in den 1850er Jahren über Typ II.
In den meisten Fällen sind Mutationen in den Genen COL1A1 und COL1A2, die für Prokollagen Typ I kodieren, die Ursache. Auch Mutationen in den Genen CRTAP, LEPRE1 und P3H1 sind beteiligt. Das klinische Bild reicht von fast asymptomatischen milden Formen bis hin zu schweren, perinatal tödlichen Verläufen.
Die Prävalenz in den USA wird auf 1 von 20.000 Geburten geschätzt. Die Vererbung ist hauptsächlich autosomal-dominant, aber es treten auch Neumutationen auf. Es gibt keine Bevorzugung von Geschlecht oder Rasse. Leichte Fälle können übersehen werden, sodass die tatsächliche Prävalenz höher sein könnte.
Obwohl bei OI die Skelettsymptome im Vordergrund stehen, sind auch die ophthalmologischen Komplikationen vielfältig. Dazu können blaue Sklera, Refraktionsfehler, Netzhautablösung, verminderte Hornhautsteifigkeit und Glaukom gehören. Augensymptome können zu permanentem Sehverlust führen, daher ist eine regelmäßige augenärztliche Nachsorge wichtig.
QWie häufig tritt Osteogenesis imperfecta auf?
A
Die Prävalenz wird auf 1 von 20.000 Geburten geschätzt. Es gibt keine Bevorzugung von Geschlecht oder Rasse. Leichte Fälle können übersehen werden, daher könnte die tatsächliche Prävalenz höher sein.
Die subjektiven Symptome der Augenbeteiligung bei OI sind wie folgt:
Sehverschlechterung: verursacht durch mehrere Ursachen wie Refraktionsfehler (Weitsichtigkeit oder Kurzsichtigkeit), Katarakt, Glaukom, Netzhautablösung usw.
Mouches volantes (Flugensehen): können aufgrund von Veränderungen des Glaskörpers wahrgenommen werden.
Lichtempfindlichkeit: bei einigen Patienten berichtet.
Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellte Befunde)
Bei OI werden vielfältige ophthalmologische Befunde beobachtet.
Blaue Skleren: das bekannteste Augenmerkmal der OI. Aufgrund der dünnen Sklerakollagene ist das darunterliegende Aderhautgefäßsystem durchscheinend. Charakteristisch für Typ I, kann aber bei Typ III und IV normal gefärbt sein.
Hornhautbefunde: Hornhautverdünnung, kleiner Hornhautdurchmesser, Keratokonus möglich. Eine Abnahme der zentralen Hornhautdicke und des Hornhautwiderstandsfaktors wurde berichtet. Hornhautruptur ist selten, aber ihre Auswirkungen sind schwerwiegend.
Verminderte Augensteifigkeit: verursacht durch die verringerte Dicke der Kollagenfasern von Hornhaut und Sklera.
Glaukom: teilweise verursacht durch einen erhöhten Abflusswiderstand des Kammerwassers aufgrund einer verminderten Kollagen Typ I im Trabekelwerk. Eine Überwachung des Augeninnendrucks ist erforderlich.
Netzhautablösung und Netzhautrisse: im Zusammenhang mit der Bindegewebsschwäche.
Netzhautblutungen: hohes Risiko nach geringfügigem Trauma.
Orbitofaziale Befunde: können Exophthalmus aufgrund flacher Augenhöhlen, Hypertelorismus, Lidkolobome und ein dreieckiges Gesicht umfassen.
QWarum entsteht eine blaue Sklera?
A
Das die Sklera bildende Kollagen Typ I wird durch Genmutationen verdünnt, sodass die darunterliegende dunkle Aderhautgefäßschicht durchscheint und eine blaue Farbe entsteht. Dies tritt nicht bei allen OI-Typen auf; bei Typ III und IV kann die Sklera normal gefärbt sein.
OI ist eine polygene Erkrankung, die hauptsächlich durch Mutationen in den Kollagen-Typ-I-Genen verursacht wird.
COL1A1-Gen: lokalisiert auf Chromosom 17 (17q21.33). Es bildet eine abnorme pro-α1(I)-Kette.
COL1A2-Gen: lokalisiert auf Chromosom 7 (7q21.3). Es bildet eine abnorme pro-α2(I)-Kette.
Über 90 % aller Fälle werden durch Mutationen in COL1A1 oder COL1A2 verursacht.
CRTAP-Gen (3p22.3): kodiert für ein knorpelassoziiertes Protein. Mutationen führen zu OI Typ VII.
P3H1/LEPRE1-Gen (1p34.2): kodiert für Prolyl-3-Hydroxylase. Mutationen führen zu OI Typ VIII.
Die Vererbungsmuster sind wie folgt:
Autosomal-dominante Vererbung: am häufigsten. Tritt häufig bei den milden Typen I und IV auf.
Neumutationen: häufig bei den schweren Typen II und III.
Autosomal-rezessive Vererbung: selten, aber bei CRTAP- und P3H1-Mutationen zu beobachten. In Regionen mit häufigen Blutsverwandtschaftsehen ist das Risiko erhöht.
QWelches Vererbungsmuster hat die Osteogenesis imperfecta?
A
Über 90 % der Fälle werden durch Mutationen in den Genen COL1A1 oder COL1A2 autosomal-dominant vererbt. Bei schweren Formen treten häufig Neumutationen auf. Selten gibt es auch autosomal-rezessive Formen durch Mutationen in CRTAP oder P3H1. Weitere Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Ursachen und Risikofaktoren“.
Die Diagnose der OI ist aufgrund der Vielfalt der klinischen Erscheinungsformen komplex und erfolgt durch eine Kombination aus Anamnese, Familienanamnese, radiologischen Befunden und Gentests.
Da die OI häufig autosomal-dominant vererbt wird, ist eine vollständige Familienanamnese für die Diagnose wichtig. Die folgenden allgemeinen Symptome sollten überprüft werden:
Blaue/graue Skleren
Dreieckiges Gesicht, Makrozephalie
Progressive postpubertäre Schwerhörigkeit
Dentinogenesis imperfecta
Fassthorax, Skoliose, Gliedmaßendeformitäten
Frakturen bei geringfügigem Trauma (nach Ausschluss nicht-akzidenteller Traumata)
Spaltlampenuntersuchung: Beurteilung von Hornhautverdünnung, Keratokonus und blauer Sklera.
Tonometrie: Aufgrund dünner Hornhaut kann die Goldmann-Applanationstonometrie unterschätzen. Die Messung des hornhautkorrigierten Augeninnendrucks ist wichtig.
Fundusuntersuchung: Beurteilung von Netzhautablösung, Netzhautrissen und Sehnervenbefunden.
Pachymetrie: Bestätigt eine verminderte zentrale Hornhautdicke.
Die Behandlung der OI erfolgt sowohl systemisch als auch augenärztlich. Da die Erkrankung ein Spektrum darstellt, wird die Behandlung individualisiert.
Systemische Behandlung
Bewegungsapparat: Beurteilung von Frakturen und Deformitäten. Physiotherapie, Ergotherapie, orthopädische Chirurgie.
Medikamentöse Therapie: Bisphosphonate sind die Hauptmedikamente. Sie reduzieren die Knochenresorption und erhöhen Knochenmasse und -festigkeit.
Chirurgische Behandlung: Die intramedulläre Nagelung ist die Hauptoption. Die Immobilisationsdauer sollte so kurz wie möglich sein.
Hören und Zahnmedizin: Regelmäßige Hörbeurteilung. Zahnärztliche Untersuchung bis zum Alter von 2-3 Jahren.
Augenärztliche Behandlung
Regelmäßige Kontrollen: Mindestens einmal jährlich die Augenveränderungen überwachen.
Glaukomüberwachung: Die Beurteilung des Augeninnendrucks unter Berücksichtigung der Hornhautverdünnung ist wichtig.
Traumaprävention: Empfehlung einer Brille mit stabilem Gestell.
Hornhautschutz: Bei Lagophthalmus Augentropfen oder Augensalbe verwenden. In schweren Fällen Taping oder Tarsorrhaphie erwägen.
Bisphosphonat-Therapie: Reduziert die Knochenresorption, erhöht Knochenmasse und -festigkeit. Wird am häufigsten bei schwer betroffenen Kindern eingesetzt. Sowohl oral als auch intravenös wurde eine Zunahme der Knochendichte berichtet.
Intravenöses Pamidronat: Wird bei allen Typen außer Typ IV angewendet. Es wird berichtet, dass es die Frakturrate senkt. Als Komplikation kann eine vorübergehende Hypokalzämie auftreten.
Es gibt keine etablierte augenärztliche Behandlung speziell für OI. Jede begleitende Augenerkrankung wird individuell behandelt.
Glaukom: Kontrolle des Augeninnendrucks durch Medikamente (Augentropfen) oder Operation.
Netzhautablösung: Durchführung einer Netzhautwiederanlegung oder Vitrektomie.
Katarakt: Behandlung gemäß den Operationsindikationen.
Hornhautepithelschäden: Hornhautschutz bei Exophthalmus oder Lagophthalmus erforderlich. Augentropfen oder -salbe verwenden, bei Unfähigkeit zum Lidschluss Taping oder Tarsorrhaphie erwägen.
QWie oft sollte man einen Augenarzt aufsuchen?
A
Es wird empfohlen, mindestens einmal jährlich eine augenärztliche Nachsorge durchzuführen. Ziel ist die Beurteilung des Glaukomrisikos, die Überwachung von Veränderungen der Hornhaut und Lederhaut sowie die Früherkennung einer Netzhautablösung. Bei Veränderungen der Symptome ist eine frühere Vorstellung wünschenswert.
6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen
Die Pathologie der OI beruht auf einer Funktionsstörung von Kollagen Typ I.
Kollagen Typ I besteht aus zwei pro-α1(I)-Ketten und einer pro-α2(I)-Kette. Diese bilden ein Prokollagen mit Tripelhelix-Struktur, das nach der Ausscheidung aus der Zelle durch enzymatische Prozessierung und Quervernetzung zu reifem Kollagen wird. Kollagen Typ I ist das häufigste Kollagen im Körper und kommt neben Knochen, Knorpel, Sehnen und Haut auch in folgenden Augengeweben vor:
Trabekelwerk
Kammerwasserabflussweg: Eine Verringerung von Kollagen Typ I erhöht den Abflusswiderstand des Kammerwassers und trägt so zum Anstieg des Augeninnendrucks bei.
Sehnerv
Sehnervenkopf und Lamina cribrosa: Veränderungen von Kollagen Typ I führen zu einer strukturellen Schwächung. In Verbindung mit einem erhöhten Augeninnendruck wird der Sehnerv anfälliger für Schäden.
Lederhaut (Sklera)
Kollagenverdünnung: Die Verdünnung der Sklera verringert die Augensteifigkeit. Das Aderhautgefäßsystem wird durchscheinend, was zu einer blauen Sklera führt.
COL1A1-Mutationen bilden eine abnorme pro-α1(I)-Kette, COL1A2-Mutationen eine abnorme pro-α2(I)-Kette. In beiden Fällen wird unvollständiges Prokollagen produziert, was im gesamten Körper zu schwachem Kollagen Typ I führt.
Die Gene CRTAP und P3H1/LEPRE1 kodieren für ein knorpelassoziiertes Protein bzw. Prolyl-3-Hydroxylase. Ihre Mutationen beeinträchtigen die normale Faltung, Assemblierung und Sekretion von Prokollagen und führen zu schwereren Formen der OI (Typ VII und VIII).
Auch die Verringerung von Kollagen Typ I im uveoskleralen Abflussweg kann den Kammerwasserabfluss beeinflussen, ähnlich wie im Trabekelwerk. Somit bilden die Anomalien von Kollagen Typ I in mehreren Augengeweben bei OI die Grundlage für Augenkomplikationen, einschließlich Glaukom.
Die vier Haupttypen basierend auf der Sillence-Klassifikation (1979) sind unten aufgeführt.
OI-Typ
Merkmale
Sklerafarbe
Typ I
Leicht, am häufigsten
Blau
Typ II
Perinatal letal
—
Typ III
Schwer, fortschreitende Deformität
Normal
Typ IV
Mäßig
Normal
Derzeit wurden mehr als 15 OI-Typen identifiziert, aber es gibt kein standardisiertes Klassifikationssystem. Alle Typen liegen auf dem Spektrum dieser 4 Typen.
Zoller T, Righetti M, Cont R, et al. Previously Unreported TMEM38B Variant in Osteogenesis Imperfecta Type XIV: A Case Report and Systematic Review of the Literature. Int J Mol Sci. 2025;26(24):12169.
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Jen M, Nallasamy S. Ocular manifestations of genetic skin disorders. Clin Dermatol. 2016;34(2):242-75. PMID: 26903188.
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