A osteogênese imperfeita (OI) é a doença hereditária do tecido conjuntivo sistêmico mais comum. Caracteriza-se por fragilidade óssea congênita, resultando em múltiplas fraturas e deformidades ósseas progressivas.
O conhecimento mais antigo sobre OI é encontrado em esqueletos de bebês mumificados no Egito antigo. Ekman descreveu como “doença dos ossos frágeis” em 1788. Lobstein relatou o tipo I em 1833, e Vrolik relatou o tipo II na década de 1850.
Frequentemente é causada por mutações nos genes COL1A1 e COL1A2 que codificam o procolágeno tipo I. Mutações nos genes CRTAP, LEPRE1 e P3H1 também estão associadas. O quadro clínico varia de leve quase assintomático a grave letal no período perinatal.
A prevalência nos EUA é estimada em 1 a cada 20.000 nascimentos. A herança é principalmente autossômica dominante, mas mutações novas também ocorrem. Não há viés de sexo ou raça. Casos leves podem não ser diagnosticados, então a prevalência real pode ser maior.
Embora os sintomas esqueléticos sejam proeminentes na OI, as complicações oculares também são diversas. Podem incluir esclera azul, erros refrativos, descolamento de retina, redução da rigidez corneana e glaucoma. Os sintomas oculares podem causar perda permanente da visão, sendo importante o acompanhamento oftalmológico regular.
A prevalência é estimada em 1 a cada 20.000 nascimentos. Não há viés de sexo ou raça. Casos leves podem não ser diagnosticados, então a prevalência real pode ser maior.
Os sintomas subjetivos causados pelos sintomas oculares da OI são os seguintes:
Na OI, são observados diversos achados oftalmológicos.
A esclera azul ocorre porque o colágeno tipo I que compõe a esclera se torna fino devido a uma mutação genética, permitindo que os vasos coroidais escuros subjacentes sejam vistos. Não ocorre em todos os tipos de OI; nos tipos III e IV, a cor pode ser normal.
A OI é uma doença multigênica, causada principalmente por mutações nos genes do colágeno tipo I.
Os padrões de herança são os seguintes:
Mais de 90% dos casos são herança autossômica dominante devido a mutações nos genes COL1A1 ou COL1A2. Nos tipos graves, mutações novas são frequentes. Raramente, há herança autossômica recessiva por mutações em CRTAP ou P3H1. Consulte a seção “Causas e Fatores de Risco” para detalhes.
O diagnóstico de OI é complexo devido à diversidade de achados clínicos, sendo feito pela combinação de história clínica, história familiar, achados radiológicos e testes genéticos.
Como a OI é frequentemente autossômica dominante, a obtenção de uma história familiar completa é importante para o diagnóstico. Verifique os seguintes sintomas sistêmicos:
| Doença Diferencial | Pontos de Diferenciação |
|---|---|
| Síndrome de Ehlers-Danlos | Hiperextensibilidade cutânea, hipermobilidade articular |
| Trauma não acidental (abuso) | Padrão de fraturas, contexto clínico |
| Displasia óssea letal | Achados de imagem esquelética |
Além disso, é necessário diferenciar de hipofosfatasia perinatal, acondrogênese tipo 1B, displasia óssea angulada e síndrome de osteoporose-pseudoglioma.
O tratamento da OI envolve manejo sistêmico e oftalmológico. Como a apresentação da doença é um espectro, o tratamento é individualizado.
Manejo Sistêmico
Sistema musculoesquelético: Avaliação de fraturas e deformidades. Fisioterapia, terapia ocupacional e cirurgia ortopédica.
Farmacoterapia: Bifosfonatos são os principais medicamentos. Reduzem a reabsorção óssea e aumentam a massa e resistência óssea.
Cirurgia: Fixação intramedular é a principal opção. O período de fixação deve ser o mais curto possível.
Audição e Odontologia: Avaliação auditiva regular. Exame odontológico até os 2-3 anos de idade.
Manejo Oftalmológico
Exames regulares: Monitorar as alterações oculares pelo menos uma vez por ano.
Monitoramento de glaucoma: A avaliação da pressão intraocular considerando o afinamento corneano é importante.
Prevenção de traumas: Recomenda-se o uso de óculos com armação resistente.
Proteção da córnea: Em casos de lagoftalmo, usar colírios ou pomadas oftálmicas. Em casos graves, considerar taping ou tarsorrafia.
Não há tratamento oftalmológico específico para OI. As doenças oculares concomitantes são tratadas individualmente.
Recomenda-se acompanhamento oftalmológico pelo menos uma vez por ano. O objetivo é avaliar o risco de glaucoma, monitorar alterações na córnea e esclera e detectar precocemente o descolamento de retina. Se houver mudanças nos sintomas, é aconselhável consultar mais cedo.
A patogênese da OI baseia-se na disfunção do colágeno tipo I.
O colágeno tipo I é composto por duas cadeias pro-α1(I) e uma cadeia pro-α2(I). Essas cadeias formam um pró-colágeno com estrutura de tripla hélice, que após ser secretado para o espaço extracelular, sofre processamento enzimático e ligações cruzadas para se tornar colágeno maduro. O colágeno tipo I é o mais abundante no corpo, encontrado em ossos, cartilagens, tendões, pele e também nos seguintes tecidos oculares:
Malha trabecular
Via de drenagem do humor aquoso: A diminuição do colágeno tipo I aumenta a resistência ao fluxo do humor aquoso, contribuindo para o aumento da pressão intraocular.
Nervo óptico
Disco óptico e lâmina cribrosa: Alterações no colágeno tipo I causam fragilidade estrutural, tornando o nervo óptico mais suscetível a danos quando associado ao aumento da pressão intraocular.
Esclera
Afinamento do colágeno: O afinamento escleral reduz a rigidez do globo ocular, tornando visível a vasculatura coroidal e resultando em esclera azul.
Mutações no COL1A1 formam cadeias pro-α1(I) anormais, enquanto mutações no COL1A2 formam cadeias pro-α2(I) anormais. Em ambos os casos, produz-se pró-colágeno imperfeito, resultando em colágeno tipo I frágil em todo o corpo.
Os genes CRTAP e P3H1/LEPRE1 codificam, respectivamente, a proteína associada à cartilagem e a prolil-3-hidroxilase. Mutações nesses genes prejudicam o dobramento, montagem e secreção normais do pró-colágeno, causando formas mais graves de OI (tipos VII e VIII).
A diminuição do colágeno tipo I na via de drenagem uveoescleral também pode afetar o fluxo do humor aquoso, de forma semelhante à malha trabecular. Assim, na OI, anormalidades do colágeno tipo I em múltiplos tecidos oculares constituem a base das complicações oculares, incluindo o glaucoma.
Os quatro tipos principais com base na classificação de Sillence (1979) são mostrados abaixo.
| Tipo de OI | Características | Cor da esclera |
|---|---|---|
| Tipo I | Leve - mais comum | Azul |
| Tipo II | Letal perinatal | — |
| Tipo III | Grave - deformidade progressiva | Normal |
| Tipo IV | Moderado | Normal |
Embora mais de 15 tipos de OI tenham sido identificados, um sistema de classificação padrão não foi estabelecido. Todos os tipos existem no espectro desses quatro tipos.
- Zoller T, Righetti M, Cont R, et al. Previously Unreported TMEM38B Variant in Osteogenesis Imperfecta Type XIV: A Case Report and Systematic Review of the Literature. Int J Mol Sci. 2025;26(24):12169.
- He D, Luo Y, Wei S, et al. A novel splice-altering frameshift variant in the COL1A1 gene underlies osteogenesis imperfecta type I: molecular characterization of a four-generation Chinese pedigree and literature review. Human Genomics. 2025;19:103.
