成骨不全症的眼部症状

一目了然的要点

1. 成骨不全症的眼部表现

成骨不全症（OI）是最常见的遗传性全身性结缔组织疾病。由于先天性骨骼脆弱，表现为多发骨折和进行性骨骼畸形。

OI最早的认识见于古埃及一具木乃伊婴儿的骨骼。1788年，Ekman将其描述为“脆骨病”。1833年，Lobstein报告了I型，19世纪50年代，Vrolik报告了II型。

多数病例由编码I型前胶原的COL1A1和COL1A2基因突变引起。CRTAP、LEPRE1和P3H1基因突变也与之相关。临床表现从几乎无症状的轻症到围产期致死性重症，范围广泛。

美国患病率估计为每20,000名新生儿中有1例。主要为常染色体显性遗传，但也可发生新生突变。无性别或种族差异。轻症病例可能漏诊，实际患病率可能更高。

OI以骨骼症状为显著特征，但眼部并发症也多种多样。可出现蓝色巩膜、屈光不正、视网膜脱离、角膜硬度降低和青光眼。眼部症状可能导致永久性视力丧失，因此定期眼科随访很重要。

Q 成骨不全症有多常见？

患病率估计为每20,000名新生儿中有1例。无性别或种族差异。轻症病例可能被漏诊，因此实际患病率可能更高。

2. 主要症状和临床所见

自觉症状

OI的眼部症状引起的自觉症状如下。

视力下降：由屈光不正（远视或近视）、白内障、青光眼、视网膜脱离等多种原因引起。
飞蚊症：可能因玻璃体变化而自觉出现。
畏光：部分患者有报告。

临床所见（医生检查确认的所见）

OI可见多种眼部所见。

蓝色巩膜：OI最著名的眼部体征。由于巩膜胶原变薄，下方的脉络膜血管系统透见。在I型中具有特征性，但III型和IV型可能颜色正常。
角膜所见：可能出现角膜变薄、角膜直径小、圆锥角膜。有报告显示中央角膜厚度和角膜阻力因子减少。角膜破裂罕见，但发生时影响重大。
眼球硬度降低：由于角膜和巩膜的胶原纤维厚度减少引起。
青光眼：部分原因是小梁网中I型胶原减少导致房水流出阻力增加。需要监测高眼压。
视网膜脱离和视网膜裂孔：与结缔组织脆弱性相关。
视网膜出血：轻微外伤后发生风险高。
其他：有报告包括白内障、黄斑变性、弱视、视神经病变/视神经萎缩、脉络膜新生血管、巩膜软化症、先天性Bowman层缺损、视乳头水肿、脉络膜视网膜炎、眼睑闭合不全等。
眼眶和面部表现：可能因浅眼眶导致眼球突出、两眼间距过宽、眼睑缺损、三角形面容。

Q 为什么会出现蓝色巩膜？

构成巩膜的I型胶原蛋白因基因突变而变薄，其下方的深色脉络膜血管系统透见，呈现蓝色。并非所有OI类型都出现，III型和IV型可能颜色正常。

3. 病因和风险因素

OI是一种多基因疾病，主要由I型胶原蛋白基因突变引起。

COL1A1基因：位于第17号染色体（17q21.33）。形成异常的pro-α1(I)链。
COL1A2基因：位于第7号染色体（7q21.3）。形成异常的pro-α2(I)链。
超过90%的病例由COL1A1或COL1A2突变引起。
CRTAP基因（3p22.3）：编码软骨相关蛋白。突变导致VII型OI。
P3H1/LEPRE1基因（1p34.2）：编码脯氨酰-3-羟化酶。突变导致VIII型OI。

遗传方式如下：

常染色体显性遗传：最常见。多见于轻症I型和IV型。
新生突变：多见于重症II型和III型。
常染色体隐性遗传：罕见，但见于CRTAP和P3H1突变。近亲结婚多的地区风险增加。

Q 成骨不全症的遗传方式是什么？

90%以上是由于COL1A1或COL1A2基因突变导致的常染色体显性遗传。重症型多为新发突变。罕见情况下，CRTAP或P3H1突变导致常染色体隐性遗传。详情请参阅“原因与风险因素”部分。

4. 诊断与检查方法

OI的诊断因临床表现多样而复杂，需结合病史、家族史、放射学检查和基因检测。

病史与全身检查

由于OI多为常染色体显性遗传，完整的家族史对诊断很重要。检查以下全身症状：

蓝色/灰色巩膜
三角形脸、大头畸形
进行性青春期后听力丧失
牙本质发育不全
桶状胸、脊柱侧弯、肢体畸形
轻微外伤导致骨折（排除非意外性创伤后）
关节松弛、身材矮小、O型腿

放射学检查

骨折：可见不同愈合阶段的骨折。主要影响长骨。
鱼椎样变形：由椎体压缩性骨折引起。成人多见。
缝间骨：直径≥6mm×4mm，超过10个与OI强相关。但非特异性。
髋臼突出：由髋臼过深引起。
低骨量：通过DEXA扫描检测。

眼科检查

裂隙灯显微镜检查：评估角膜变薄、圆锥角膜、蓝色巩膜。
眼压测量：因角膜薄，Goldmann压平眼压计可能低估眼压。测量角膜补偿眼压很重要。
眼底检查：评估视网膜脱离、视网膜裂孔、视神经表现。
角膜厚度测量（角膜测厚）：确认中央角膜厚度减少。

鉴别诊断

鉴别疾病	鉴别要点
埃勒斯-丹洛斯综合征	皮肤过度伸展、关节过度活动
非意外性创伤（虐待）	骨折模式、临床情况
致死性骨发育不良	骨骼影像学表现

此外，还需与围产期低磷酸酯酶症、1B型软骨发育不全、弯曲肢骨发育不良、骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征进行鉴别。

5. 标准治疗方法

OI的治疗包括全身管理和眼科管理两方面。由于疾病表现呈谱系状，治疗需个体化。

全身管理

肌肉骨骼系统：评估骨折和畸形。物理治疗、作业治疗、整形外科手术。

药物治疗：双膦酸盐是主要药物。可减少骨吸收，增加骨量和骨强度。

外科治疗：髓内钉固定术是主要选择。固定时间应尽可能短。

听力和牙科：定期听力评估。2-3岁前进行牙科检查。

眼科管理

定期检查：至少每年一次监测眼部变化。

青光眼监测：考虑角膜变薄的眼压评估很重要。

预防外伤：推荐使用坚固镜框的眼镜。

角膜保护：兔眼病例使用滴眼液或眼膏。重症病例考虑胶带粘贴或眼睑缝合。

全身药物治疗

双膦酸盐治疗：减少骨吸收，增加骨量和骨强度。最常用于重症儿童。口服和静脉给药均可增加骨密度。
静脉注射帕米膦酸：用于除IV型外的所有类型。据报道可降低骨折率。并发症可能包括一过性低钙血症。

眼科治疗

OI尚无特定的眼科治疗方法。针对各合并眼病进行个体化治疗。

青光眼：通过药物（滴眼液）或手术控制眼压。
视网膜脱离：进行视网膜复位术或玻璃体手术。
白内障：根据手术指征进行处理。
角膜上皮障碍：因眼球突出和兔眼需要角膜保护。使用滴眼液或眼膏，对于不能闭眼者考虑胶带粘贴或眼睑缝合。

Q 应该多久看一次眼科？

建议至少每年进行一次眼科随访。目的是评估青光眼风险、监测角膜和巩膜的变化、以及早期发现视网膜脱离。如果症状有变化，应尽早就诊。

6. 病理生理学与详细发病机制

OI的病理基于I型胶原蛋白的功能障碍。

I型胶原蛋白由两条pro-α1(I)链和一条pro-α2(I)链组成。它们形成三螺旋结构的前胶原蛋白，分泌到细胞外后，经过酶处理和交联成为成熟的胶原蛋白。I型胶原蛋白是体内最丰富的胶原蛋白，存在于骨骼、软骨、肌腱、皮肤以及以下眼组织中。

小梁网

房水流出通道：I型胶原蛋白减少会增加房水流出阻力，导致眼压升高。

视神经

视盘和筛板：I型胶原蛋白的变化导致结构脆弱化。结合眼压升高，视神经更容易受损。

巩膜

胶原蛋白变薄：巩膜变薄降低了眼球刚性。脉络膜血管系统透见，呈现蓝色巩膜。

COL1A1突变形成异常的pro-α1(I)链，COL1A2突变形成异常的pro-α2(I)链。这两种情况都会产生有缺陷的前胶原蛋白，导致全身形成脆弱的I型胶原蛋白。

CRTAP基因和P3H1/LEPRE1基因分别编码软骨相关蛋白和脯氨酰-3-羟化酶。这些基因的突变会损害前胶原蛋白的正常折叠、组装和分泌，导致更严重的OI类型（VII型和VIII型）。

葡萄膜巩膜流出通道中的I型胶原蛋白减少也可能影响房水引流，类似于小梁网。因此，在OI中，多个眼组织中I型胶原蛋白的异常是包括青光眼在内的眼部并发症的基础。

OI的分类

基于Sillence分类（1979年）的主要4型如下所示。

OI型	特征	巩膜颜色
I型	轻度，最常见	蓝色
II型	围产期致死型	—
III型	重度，进行性畸形	正常
IV型	中度	正常

目前已经确定了超过15种OI类型，但尚未建立标准的分类系统。所有类型都存在于这四种类型的谱系中。

8. 参考文献

Zoller T, Righetti M, Cont R, et al. Previously Unreported TMEM38B Variant in Osteogenesis Imperfecta Type XIV: A Case Report and Systematic Review of the Literature. Int J Mol Sci. 2025;26(24):12169.

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Jen M, Nallasamy S. Ocular manifestations of genetic skin disorders. Clin Dermatol. 2016;34(2):242-75. PMID: 26903188.