Gejala Mata pada Osteogenesis Imperfecta

Poin-poin penting sekilas

Poin Penting Sekilas

• Osteogenesis Imperfecta (OI) adalah penyakit jaringan ikat herediter akibat mutasi gen kolagen tipe I.
• Prevalensi diperkirakan 1 per 20.000 kelahiran.
• Sklera biru adalah tanda okular paling terkenal pada OI, disebabkan oleh penipisan kolagen sklera.
• Menimbulkan berbagai komplikasi okular seperti glaukoma, ablasi retina, penipisan kornea, dan katarak.
• Kolagen tipe I terdapat di trabekula, saraf optik, dan sklera; kelainannya dapat menyebabkan peningkatan tekanan intraokular dan kerusakan saraf optik.
• Disarankan pemantauan oleh dokter mata setidaknya setahun sekali.

1. Apa Gejala Okular Osteogenesis Imperfecta?

Osteogenesis Imperfecta (OI) adalah penyakit jaringan ikat sistemik herediter yang paling umum. Ditandai dengan kerapuhan tulang bawaan yang menyebabkan banyak patah tulang dan deformitas tulang progresif.

Pengetahuan paling awal tentang OI ditemukan pada kerangka bayi mumi di Mesir kuno. Ekman mendeskripsikannya sebagai “penyakit tulang rapuh” pada tahun 1788. Lobstein melaporkan tipe I pada tahun 1833, dan Vrolik melaporkan tipe II pada tahun 1850-an.

Seringkali disebabkan oleh mutasi pada gen COL1A1 dan COL1A2 yang mengkode prokolagen tipe I. Mutasi pada gen CRTAP, LEPRE1, dan P3H1 juga terkait. Gambaran klinis bervariasi dari ringan hampir tanpa gejala hingga berat yang mematikan pada periode perinatal.

Prevalensi di AS diperkirakan 1 per 20.000 kelahiran. Pewarisan terutama autosomal dominan, tetapi mutasi baru juga terjadi. Tidak ada bias jenis kelamin atau ras. Kasus ringan mungkin tidak terdiagnosis, sehingga prevalensi sebenarnya mungkin lebih tinggi.

Meskipun gejala skeletal menonjol pada OI, komplikasi okular juga beragam. Dapat meliputi sklera biru, kelainan refraksi, ablasi retina, penurunan kekakuan kornea, dan glaukoma. Gejala okular dapat menyebabkan kehilangan penglihatan permanen, sehingga pemantauan okular rutin penting.

Q Seberapa sering Osteogenesis Imperfecta terjadi?

A

Prevalensi diperkirakan 1 per 20.000 kelahiran. Tidak ada bias jenis kelamin atau ras. Kasus ringan mungkin tidak terdiagnosis, sehingga prevalensi sebenarnya mungkin lebih tinggi.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Gejala subjektif akibat gejala mata OI adalah sebagai berikut:

• Penurunan penglihatan: Disebabkan oleh beberapa faktor seperti kelainan refraksi (rabun jauh atau rabun dekat), katarak, glaukoma, ablasi retina.
• Floater: Kadang dirasakan akibat perubahan pada badan vitreus.
• Fotofobia: Dilaporkan pada beberapa pasien.

Temuan klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

Pada OI, ditemukan berbagai temuan oftalmologis.

• Sklera biru: Tanda mata yang paling dikenal pada OI. Karena kolagen sklera tipis, pembuluh darah koroid di bawahnya terlihat. Khas pada tipe I, tetapi pada tipe III dan IV mungkin berwarna normal.
• Temuan kornea: Dapat menunjukkan penipisan kornea, diameter kornea kecil, keratokonus. Dilaporkan penurunan ketebalan kornea sentral dan faktor resistensi kornea. Ruptur kornea jarang tetapi dampaknya serius.
• Penurunan kekakuan okular: Terjadi akibat penurunan ketebalan serat kolagen kornea dan sklera.
• Glaukoma: Salah satu penyebabnya adalah peningkatan resistensi aliran aqueous humor akibat penurunan kolagen tipe I di trabekula. Pemantauan tekanan intraokular tinggi diperlukan.
• Ablasi retina dan robekan retina: Terkait dengan kerapuhan jaringan ikat.
• Perdarahan retina: Risiko tinggi terjadi setelah trauma ringan.
• Lainnya: Dilaporkan katarak, degenerasi makula, ambliopia, neuropati optik dan atrofi optik, neovaskularisasi koroid, skleromalasia, defek membran Bowman kongenital, edema papil, korioretinitis, lagoftalmus, dan lain-lain.
• Temuan Orbita dan Wajah: Dapat menunjukkan proptosis akibat orbita dangkal, hipertelorisme, defek kelopak mata, dan wajah berbentuk segitiga.

Q Mengapa sklera biru terjadi?

A

Sklera biru terjadi karena kolagen tipe I yang menyusun sklera menipis akibat mutasi genetik, sehingga pembuluh darah koroid yang gelap di bawahnya terlihat. Tidak terjadi pada semua jenis OI; pada tipe III dan IV, warna sklera bisa normal.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

OI adalah penyakit multigenik, terutama disebabkan oleh mutasi pada gen kolagen tipe I.

• Gen COL1A1: Terletak pada kromosom 17 (17q21.33). Membentuk rantai pro-α1(I) abnormal.
• Gen COL1A2: Terletak pada kromosom 7 (7q21.3). Membentuk rantai pro-α2(I) abnormal.
• Lebih dari 90% kasus disebabkan oleh mutasi pada COL1A1 atau COL1A2.
• Gen CRTAP (3p22.3): Mengkode protein terkait tulang rawan. Mutasi menyebabkan OI tipe VII.
• Gen P3H1/LEPRE1 (1p34.2): Mengkode prolyl-3-hydroxylase. Mutasi menyebabkan OI tipe VIII.

Pola pewarisan adalah sebagai berikut:

• Autosomal dominan: Paling umum. Sering terjadi pada tipe I dan IV yang ringan.
• Mutasi baru: Sering terjadi pada tipe II dan III yang berat.
• Autosomal resesif: Jarang, tetapi ditemukan pada mutasi CRTAP dan P3H1. Risiko meningkat di daerah dengan pernikahan kerabat dekat.

Pencegahan dan Perawatan Sehari-hari

• Jika didiagnosis osteogenesis imperfecta, periksakan mata setidaknya setahun sekali.
• Untuk melindungi mata dari cedera, disarankan menggunakan kacamata dengan bingkai yang kuat.
• Hindari olahraga dan situasi berbahaya untuk mencegah benturan pada bola mata.
• Jika ada anggota keluarga dengan osteogenesis imperfecta, pertimbangkan konseling genetik.

Q Bagaimana pola pewarisan osteogenesis imperfecta?

A

Lebih dari 90% kasus merupakan pewarisan autosomal dominan akibat mutasi pada gen COL1A1 atau COL1A2. Pada tipe berat, mutasi baru sering terjadi. Jarang, terdapat pewarisan autosomal resesif akibat mutasi CRTAP atau P3H1. Lihat bagian “Penyebab dan Faktor Risiko” untuk detail.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis OI rumit karena variasi temuan klinis, dilakukan dengan menggabungkan riwayat penyakit, riwayat keluarga, temuan radiologis, dan tes genetik.

Riwayat Penyakit dan Pemeriksaan Fisik Umum

Karena OI sering bersifat autosomal dominan, pengambilan riwayat keluarga lengkap penting untuk diagnosis. Periksa gejala sistemik berikut:

• Sklera biru/abu-abu
• Wajah segitiga, makrosefali
• Gangguan pendengaran progresif pasca pubertas
• Dentinogenesis imperfekta
• Dada tong, skoliosis, deformitas ekstremitas
• Fraktur akibat trauma ringan (setelah menyingkirkan trauma non-aksidental)
• Hiperlaksitas sendi, perawakan pendek, genu varum

Pemeriksaan Radiologis

• Fraktur: Fraktur pada berbagai tahap penyembuhan. Terutama mengenai tulang panjang.
• Deformitas vertebra ikan: Akibat fraktur kompresi vertebra. Lebih sering pada dewasa.
• Tulang sutura: Diameter ≥6 mm × 4 mm, lebih dari 10 buah sangat terkait dengan OI. Namun tidak spesifik.
• Protrusio asetabuli: Akibat soket sendi panggul yang dalam.
• Massa tulang rendah: Terdeteksi pada pemindaian DEXA.

Pemeriksaan Mata

• Pemeriksaan slit-lamp: Evaluasi penipisan kornea, keratokonus, sklera biru.
• Tonometri: Karena kornea tipis, tonometri Goldmann dapat memberikan nilai yang lebih rendah. Pengukuran tekanan intraokular terkoreksi kornea penting.
• Pemeriksaan fundus: Evaluasi ablasi retina, robekan retina, dan temuan saraf optik.
• Pengukuran ketebalan kornea (pachymetry): Memastikan penurunan ketebalan kornea sentral.

Diagnosis Banding

Penyakit Banding	Poin Pembeda
Sindrom Ehlers-Danlos	Hiperekstensibilitas kulit, hipermobilitas sendi
Trauma non-akidental (kekerasan)	Pola fraktur, konteks klinis
Displasia tulang letal	Temuan pencitraan skeletal

Selain itu, perlu dibedakan dengan hipofosfatasia perinatal, akondrogenesis tipe 1B, displasia tulang angulasi, dan sindrom osteoporosis-pseudoglioma.

5. Terapi Standar

Penanganan OI meliputi manajemen sistemik dan manajemen oftalmologi. Karena manifestasi penyakit bersifat spektrum, terapi bersifat individual.

Manajemen Sistemik

Muskuloskeletal: Evaluasi fraktur dan deformitas. Fisioterapi, terapi okupasi, dan bedah ortopedi.

Farmakoterapi: Bisfosfonat adalah obat utama. Mengurangi resorpsi tulang dan meningkatkan massa serta kekuatan tulang.

Bedah: Fiksasi intrameduler adalah pilihan utama. Periode fiksasi dibuat sesingkat mungkin.

Pendengaran dan Gigi: Evaluasi pendengaran rutin. Pemeriksaan gigi pada usia 2-3 tahun.

Manajemen Oftalmologi

Pemeriksaan rutin: Pantau perubahan pada mata setidaknya setahun sekali.

Pemantauan glaukoma: Evaluasi tekanan intraokular dengan mempertimbangkan penipisan kornea sangat penting.

Pencegahan cedera: Disarankan menggunakan kacamata dengan bingkai yang kuat.

Perlindungan kornea: Pada kasus lagoftalmus, gunakan tetes mata atau salep mata. Pada kasus berat, pertimbangkan taping atau tarsorafi.

Terapi Obat (Sistemik)

• Terapi bifosfonat: Mengurangi resorpsi tulang, meningkatkan massa dan kekuatan tulang. Paling sering digunakan pada anak-anak dengan penyakit berat. Peningkatan kepadatan tulang telah dilaporkan baik secara oral maupun intravena.
• Infus pamidronat intravena: Digunakan pada semua tipe kecuali tipe IV. Dilaporkan dapat menurunkan angka fraktur. Komplikasi dapat berupa hipokalsemia sementara.

Terapi Oftalmologi

Belum ada terapi oftalmologi khusus untuk OI. Setiap penyakit mata yang menyertai ditangani secara individual.

• Glaukoma: Kontrol tekanan intraokular dengan obat (tetes mata) atau operasi.
• Ablasio retina: Lakukan operasi reposisi retina atau vitrektomi.
• Katarak: Ditangani sesuai indikasi operasi.
• Gangguan epitel kornea: Perlindungan kornea diperlukan pada kasus proptosis atau lagoftalmus. Gunakan tetes mata atau salep mata, dan pada kasus yang tidak dapat menutup kelopak, pertimbangkan taping atau tarsorafi.

Catatan tentang Evaluasi Tekanan Intraokular

Pasien OI memiliki kornea yang tipis, sehingga pengukuran dengan tonometer aplanasi standar dapat meremehkan tekanan intraokular. Koreksi tekanan intraokular dengan mempertimbangkan ketebalan kornea diperlukan, dan perhatian harus diberikan untuk tidak melewatkan glaukoma.

Q Seberapa sering harus memeriksakan mata ke dokter?

A

Disarankan untuk melakukan kontrol mata setidaknya setahun sekali. Tujuannya adalah untuk menilai risiko glaukoma, memantau perubahan pada kornea dan sklera, serta mendeteksi dini ablasi retina. Jika ada perubahan gejala, disarankan untuk berkonsultasi lebih awal.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terjadinya Secara Detail

Patogenesis OI didasarkan pada disfungsi kolagen tipe I.

Kolagen tipe I terdiri dari dua rantai pro-α1(I) dan satu rantai pro-α2(I). Rantai-rantai ini membentuk prokolagen dengan struktur heliks rangkap tiga, yang setelah disekresikan ke luar sel, mengalami pemrosesan enzimatik dan ikatan silang menjadi kolagen matang. Kolagen tipe I adalah kolagen paling melimpah di tubuh, ditemukan di tulang, tulang rawan, tendon, kulit, serta jaringan mata berikut:

Trabekula

Jalur aliran keluar humor akuos: Penurunan kolagen tipe I meningkatkan resistensi aliran keluar humor akuos, yang berkontribusi pada peningkatan tekanan intraokular.

Saraf optik

Diskus optikus dan lamina kribrosa: Perubahan pada kolagen tipe I menyebabkan kelemahan struktural, sehingga saraf optik lebih rentan terhadap kerusakan akibat peningkatan tekanan intraokular.

Sklera

Penipisan kolagen: Penipisan sklera mengurangi kekakuan bola mata, sehingga pembuluh darah koroid terlihat dan menyebabkan sklera biru.

Mutasi COL1A1 membentuk rantai pro-α1(I) abnormal, sedangkan mutasi COL1A2 membentuk rantai pro-α2(I) abnormal. Dalam kedua kasus, prokolagen yang tidak sempurna diproduksi, menghasilkan kolagen tipe I yang rapuh di seluruh tubuh.

Gen CRTAP dan P3H1/LEPRE1 masing-masing mengkode protein terkait tulang rawan dan prolil-3-hidroksilase. Mutasi pada gen-gen ini mengganggu pelipatan, perakitan, dan sekresi prokolagen yang normal, menyebabkan OI yang lebih parah (tipe VII dan VIII).

Penurunan kolagen tipe I di jalur aliran keluar uveoskleral juga dapat mempengaruhi aliran humor akuos, mirip dengan trabekula. Dengan demikian, pada OI, kelainan kolagen tipe I di berbagai jaringan mata menjadi dasar komplikasi mata, termasuk glaukoma.

Klasifikasi OI

Empat tipe utama berdasarkan klasifikasi Sillence (1979) ditunjukkan di bawah ini.

Tipe OI	Karakteristik	Warna sklera
Tipe I	Ringan - paling umum	Biru
Tipe II	Letal perinatal	—
Tipe III	Berat - deformitas progresif	Normal
Tipe IV	Sedang	Normal

Meskipun lebih dari 15 jenis OI telah diidentifikasi, sistem klasifikasi standar belum ditetapkan. Semua jenis berada dalam spektrum keempat jenis ini.

8. Referensi

1. Zoller T, Righetti M, Cont R, et al. Previously Unreported TMEM38B Variant in Osteogenesis Imperfecta Type XIV: A Case Report and Systematic Review of the Literature. Int J Mol Sci. 2025;26(24):12169.

2. He D, Luo Y, Wei S, et al. A novel splice-altering frameshift variant in the COL1A1 gene underlies osteogenesis imperfecta type I: molecular characterization of a four-generation Chinese pedigree and literature review. Human Genomics. 2025;19:103.

3. Jen M, Nallasamy S. Ocular manifestations of genetic skin disorders. Clin Dermatol. 2016;34(2):242-75. PMID: 26903188.