Osteogenezis İmperfekta (OI), en sık görülen kalıtsal sistemik bağ dokusu hastalığıdır. Konjenital kemik kırılganlığı, sık kırıklar ve ilerleyici kemik deformiteleri ile karakterizedir.
OI ile ilgili en eski bulgular, mumyalanmış Mısırlı bebeklerin iskeletlerinde görülmüştür. 1788’de Ekman tarafından ‘kırılgan kemik hastalığı’ olarak tanımlanmıştır. 1833’te Lobstein tip I’i, 1850’lerde Vrolik tip II’yi rapor etmiştir.
Çoğu vakada, tip I prokollajeni kodlayan COL1A1 ve COL1A2 genlerindeki mutasyonlar neden olur. CRTAP, LEPRE1 ve P3H1 gen mutasyonları da ilişkilidir. Klinik tablo neredeyse asemptomatik hafif vakalardan perinatal ölümcül şiddetli vakalara kadar değişir.
ABD’de prevalans 20.000 doğumda 1 olarak tahmin edilmektedir. Çoğunlukla otozomal dominant kalıtılır, ancak yeni mutasyonlar da oluşabilir. Cinsiyet veya ırk farkı yoktur. Hafif vakalar atlanabilir, bu nedenle gerçek prevalans daha yüksek olabilir.
OI’de iskelet semptomları belirgin olmakla birlikte, oküler komplikasyonlar da çeşitlidir. Mavi sklera, refraksiyon kusurları, retina dekolmanı, kornea sertliğinde azalma ve glokom görülebilir. Göz semptomları kalıcı görme kaybına yol açabilir ve düzenli oftalmolojik takip önemlidir.
Prevalans 20.000 doğumda 1 olarak tahmin edilmektedir. Cinsiyet veya ırk farkı yoktur. Hafif vakalar atlanabileceğinden gerçek prevalans daha yüksek olabilir.
OI’nin göz belirtilerine bağlı subjektif semptomlar şunlardır:
OI’de çeşitli oftalmolojik bulgular görülür.
Sklerayı oluşturan tip I kollajen, gen mutasyonu nedeniyle incelir ve altındaki koyu renkli koroid damar ağı görünür hale gelerek mavi renk oluşur. OI’nin tüm tiplerinde görülmez; tip III ve IV’te sklera normal renkte olabilir.
OI, çok genli bir hastalıktır ve esas olarak tip I kollajen genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanır.
Kalıtım şekilleri aşağıdaki gibidir:
%90’dan fazlası COL1A1 veya COL1A2 gen mutasyonlarına bağlı otozomal dominant kalıtımdır. Şiddetli tiplerde yeni mutasyonlar sıktır. Nadiren CRTAP veya P3H1 mutasyonlarına bağlı otozomal resesif kalıtım da görülür. Ayrıntılı bilgi için «Nedenler ve Risk Faktörleri» bölümüne bakın.
OI tanısı, klinik bulguların çeşitliliği nedeniyle karmaşıktır ve öykü, aile öyküsü, radyolojik bulgular ve genetik testlerin bir kombinasyonu ile konur.
OI sıklıkla otozomal dominant kalıtıldığından, tam bir aile öyküsü almak tanı için önemlidir. Aşağıdaki genel belirtiler kontrol edilir:
| Ayırıcı Tanı Hastalığı | Ayırıcı Tanı Noktaları |
|---|---|
| Ehlers-Danlos sendromu | Ciltte aşırı esneklik, eklemlerde aşırı hareketlilik |
| Kazara olmayan travma (istismar) | Kırık paterni, klinik durum |
| Ölümcül kemik displazisi | İskelet görüntüleme bulguları |
Ayrıca perinatal hipofosfatazi, tip 1B kondrodisplazi, kamptomelik displazi ve osteoporoz-pseudoglioma sendromu ile ayırıcı tanı yapılmalıdır.
OI tedavisi hem sistemik yönetim hem de oftalmolojik yönetim açısından yapılır. Hastalığın spektrum şeklinde ortaya çıkması nedeniyle tedavi bireyselleştirilir.
Sistemik yönetim
Kas-iskelet sistemi: Kırık ve deformitelerin değerlendirilmesi. Fizik tedavi, ergoterapi ve ortopedik cerrahi.
İlaç tedavisi: Bifosfonatlar ana ilaçlardır. Kemik emilimini azaltarak kemik kütlesini ve gücünü artırırlar.
Cerrahi tedavi: İntramedüller çivileme ana seçenektir. Fiksasyon süresi mümkün olduğunca kısa tutulmalıdır.
İşitme ve diş: Düzenli işitme değerlendirmesi. 2-3 yaşına kadar diş muayenesi.
Oftalmolojik yönetim
Düzenli muayene: Yılda en az bir kez gözdeki değişiklikler izlenmelidir.
Glokom takibi: Kornea inceliği dikkate alınarak göz içi basıncı değerlendirilmesi önemlidir.
Travma önleme: Sağlam çerçeveli gözlük önerilir.
Kornea koruması: Tavşan gözü (lagoftalmi) olgularında göz damlası ve merhem kullanılır. Ağır olgularda bantlama veya blefarorafi (göz kapaklarını dikme) düşünülür.
OI’ye özgü bir oftalmik tedavi bulunmamaktadır. Eşlik eden her bir göz hastalığına yönelik bireysel tedavi uygulanır.
Yılda en az bir kez göz takibi önerilir. Amaç glokom riskini değerlendirmek, kornea ve skleradaki değişiklikleri izlemek ve retina dekolmanını erken tespit etmektir. Belirtilerde değişiklik olursa daha erken başvuru önerilir.
OI’nin patofizyolojisi Tip I kollajen fonksiyon bozukluğuna dayanır.
Tip I kollajen, iki pro-α1(I) zinciri ve bir pro-α2(I) zincirinden oluşur. Bunlar üçlü sarmal yapıda prokollajen oluşturur, hücre dışına salındıktan sonra enzimatik işlem ve çapraz bağlanma ile olgun kollajene dönüşür. Tip I kollajen vücutta en bol bulunan kollajendir ve kemik, kıkırdak, tendon, derinin yanı sıra aşağıdaki göz dokularında da bulunur.
Trabekül
Aköz hümör çıkış yolu: Tip I kollajenin azalması aköz hümör çıkış direncini artırır. Göz içi basıncının yükselmesine katkıda bulunur.
Optik Sinir
Optik disk ve lamina kribroza: Tip I kollajendeki değişiklikler yapısal zayıflığa yol açar. Göz içi basıncı yükselmesiyle birlikte optik sinir hasara daha yatkın hale gelir.
Sklera
Kollajen incelmesi: Skleranın incelmesi göz küresi sertliğini azaltır. Koroid damar ağı görünür hale gelir ve mavi sklera ortaya çıkar.
COL1A1 mutasyonu anormal pro-α1(I) zinciri, COL1A2 mutasyonu ise anormal pro-α2(I) zinciri oluşturur. Her iki durumda da eksik prokollajen üretilir ve vücutta zayıf Tip I kollajen oluşur.
CRTAP ve P3H1/LEPRE1 genleri sırasıyla kıkırdak ilişkili protein ve prolil-3-hidroksilazı kodlar. Bu genlerdeki mutasyonlar prokollajenin normal katlanmasını, birleşmesini ve salgılanmasını bozarak daha şiddetli OI’ye (Tip VII ve VIII) neden olur.
Uveoskleral çıkış yolundaki Tip I kollajen azalması da trabeküle benzer şekilde aköz hümör çıkışını etkileyebilir. Bu nedenle OI’de, birden fazla göz dokusundaki Tip I kollajen anormallikleri glokom başta olmak üzere göz komplikasyonlarının temelini oluşturur.
Sillence sınıflamasına (1979) dayanan dört ana tip aşağıda gösterilmiştir.
| OI tipi | Özellik | Sklera rengi |
|---|---|---|
| Tip I | Hafif - en yaygın | Mavi |
| Tip II | Perinatal ölümcül | — |
| Tip III | Şiddetli - ilerleyici deformite | Normal |
| Tip IV | Orta | Normal |
Şu anda 15’ten fazla OI türü tanımlanmıştır, ancak standart bir sınıflandırma sistemi oluşturulmamıştır. Tüm tipler bu 4 tipin spektrumu üzerinde yer alır.
- Zoller T, Righetti M, Cont R, et al. Previously Unreported TMEM38B Variant in Osteogenesis Imperfecta Type XIV: A Case Report and Systematic Review of the Literature. Int J Mol Sci. 2025;26(24):12169.
- He D, Luo Y, Wei S, et al. A novel splice-altering frameshift variant in the COL1A1 gene underlies osteogenesis imperfecta type I: molecular characterization of a four-generation Chinese pedigree and literature review. Human Genomics. 2025;19:103.
