眼睑及眼前节所见
埃勒斯-丹洛斯综合征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是埃勒斯-丹洛斯综合征？
Section titled “1. 什么是埃勒斯-丹洛斯综合征？”埃勒斯-丹洛斯综合征（EDS）是由于胶原结构基因或其代谢酶的基因异常导致结缔组织脆弱的一组疾病。1901年Ehlers报告了皮肤和关节病变，1908年Danlos报告了皮下假性肿瘤，因而得名。
估计患病率为1/5000。无性别或种族差异。2017年埃勒斯-丹洛斯综合征国际研讨会确定了13种亚型1)。主要亚型及相关基因如下所示。
| 亚型 | 责任基因 | 遗传方式 |
|---|---|---|
| 经典型（cEDS） | COL5A1/A2 | AD |
| 过度活动型（hEDS） | 未知 | AD |
| 血管型（vEDS） | COL3A1 | AD |
此外，还有许多其他亚型，如脆弱角膜综合征（BCS：ZNF469/PRDM5）、脊柱后侧凸型（kEDS：PLOD1）和经典型样型（clEDS：TNXB）1)。
将EDS与马凡综合征、成骨不全症、皮肤松弛症、弹性纤维性假黄瘤和洛伊-迪茨综合征区分开来非常重要。
Q
EDS有多少种类型？
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”患者可能主诉干眼、视力下降、近距离聚焦困难、双眼复视和头痛。在血管型EDS中，颈动脉夹层导致的短暂视觉障碍和霍纳综合征可能表现为新发的视觉异常。
眼部所见
晶状体及后节所见
眶下沟（29.3%）、眼距过宽（8%）、斜视（8%）、泪膜破裂时间缩短（7%）也有报道。有显著的结膜松弛症病例报告。集合不足是相对常见的表现。
全身所见
皮肤过度伸展、脆弱、萎缩性瘢痕是特征性的。关节过度活动性在各亚型中程度不同。血管型可出现动脉夹层、动脉瘤、肠破裂等严重并发症。
一名46岁的哥伦比亚女性在确诊为肌病型EDS之前经历了40年。她合并干眼症、青光眼，全身表现为易骨折、颞下颌关节脱位、脊柱后侧凸1)。
Q
EDS可能导致失明吗？
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”EDS由参与胶原结构和修饰的基因异常引起。主要涉及I型、III型和V型胶原。V型胶原与I型胶原共同存在于角膜中，是最丰富的结缔组织蛋白，COL5A1的单倍剂量不足会损害异型I/V原纤维的形成1)。
各亚型的致病基因不同。经典型为COL5A1/COL5A2，血管型为COL3A1，眼脊柱侧弯型为PLOD1（赖氨酸羟化酶缺乏），BCS为ZNF469/PRDM51)。经典型样型由TNXB（tenascin-X蛋白）缺失引起。
一级亲属中有EDS患者是最大的风险因素。遗传方式因亚型而异，包括常染色体显性（AD）和常染色体隐性（AR）。散发病例由新生突变引起。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”临床诊断标准
Section titled “临床诊断标准”各亚型有特定的临床诊断标准。经典型需要皮肤过度伸展、萎缩性瘢痕和关节过度活动。BCS的主要标准是角膜变薄（伴圆锥角膜或球形角膜）。
关节活动度评估
Section titled “关节活动度评估”| 评估方法 | 判定标准 | 诊断效能 |
|---|---|---|
| Beighton评分 | ≥5/9为阳性 | 标准指标 |
| 5项问卷 | ≥2为阳性 | 敏感性80-85% |
Beighton评分评估5种9个项目：小指背屈、拇指前臂屈曲、肘和膝过伸、躯干前屈。可根据年龄和性别使用不同的截断值。
所有病例均推荐进行分子诊断。采用下一代测序（NGS）进行DNA检测1)。在脊柱后侧凸型中，尿脱氧吡啶啉与吡啶啉比值升高反映赖氨酰羟化酶活性降低。在BCS中，该比值正常。
| 鉴别诊断 | 主要特征 |
|---|---|
| 成骨不全症 | 蓝色巩膜、易骨折 |
| 马凡综合征 | 晶状体脱位、身材高大 |
| 洛伊-迪茨综合征 | 眼距过宽、主动脉夹层 |
鉴别诊断还包括斯蒂克勒综合征（玻璃体视网膜异常、感音神经性耳聋）和皮肤松弛症（皮肤下垂、伤口愈合正常）。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”EDS尚无根治性治疗方法。治疗以对症治疗为主，采用多学科团队管理和遗传咨询1)。所有患者均应接受全面的眼科检查。
眼科管理
全身管理
疼痛管理：非甾体抗炎药（NSAIDs）是一线选择。阿片类药物仅限于短期使用1)。局部使用利多卡因注射。
运动指导：脆弱亚型应避免接触性运动。建议佩戴支撑装置。
心血管管理：血管型需要通过超声定期监测主动脉直径。
补充剂：软骨素、辅酶Q10、抗坏血酸等的有效性尚未得到充分证实。
对于视网膜脱离，进行视网膜复位术和玻璃体切除术。在眼侧弯型中，考虑到眼球的脆弱性，在充分随访下判断手术适应症。也有眼睑成形术或斜视手术的适应症病例。如果发生角膜穿孔，则需要组织粘合剂或结构性角膜移植。
Q
EDS患者进行眼科手术安全吗？
A
手术本身是可行的，但已知并发症率高于常规。由于皮肤脆弱，存在伤口裂开和瘢痕增大的风险，术前确诊EDS较为理想。有时通过防护眼镜预防外伤可以避免手术，请与眼科医生充分沟通。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”胶原纤维的结构异常
Section titled “胶原纤维的结构异常”EDS的电子显微镜观察显示胶原纤维破坏，呈现称为“胶原花”的特征性外观。
在经典型中，COL5A1/COL5A2突变导致V型胶原异常，I型和III型胶原的组装也受损1)。尽管V型胶原是少量成分，但它广泛分布于含有I型胶原的组织（皮肤、肌腱、韧带、角膜、巩膜）。异型I/V型纤维形成中的调节异常被认为是角膜变薄和眼睑松弛的基础2)。
与松弛眼睑的关系
Section titled “与松弛眼睑的关系”在经典型EDS（I/II型）中，COL5A1/COL5A2突变导致V型胶原合成障碍。V型胶原整合在角膜和巩膜的I型胶原原纤维中。EDS患者中已报道上眼睑松弛、V型胶原总量减少和角膜厚度减少2)。眼睑松弛综合征（FES）的病理机制被假设为I/V型胶原相互作用异常3)。
与圆锥角膜的关系
Section titled “与圆锥角膜的关系”EDS相关的圆锥角膜反映了角膜胶原降解增强。在圆锥角膜中，已显示基质金属蛋白酶（MMP）活性升高及其组织抑制剂（TIMP）降低4)。EDS作为一种与异常胶原和超弹性相关的结缔组织疾病，被认为是圆锥角膜的风险因素4)。
亚型相关的病理生理
Section titled “亚型相关的病理生理”血管型（vEDS）：COL3A1突变导致III型胶原异常，引起动脉壁和肠壁脆弱。30-40岁有动脉破裂致猝死的风险。眼科方面可能并发颈内动脉海绵窦瘘和视网膜下出血。
脆弱角膜综合征（BCS）：ZNF469/PRDM5突变导致细胞外基质成分表达障碍1)。角膜显著变薄，表现为圆锥角膜或球形角膜，轻微外伤即可导致眼球破裂。
眼侧弯型（kEDS）：由PLOD1突变导致的赖氨酰羟化酶缺乏引起。巩膜脆弱导致眼球破裂、晶状体脱位和视网膜脱离。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”分类体系的进展
Section titled “分类体系的进展”2017年的国际分类确立了13个亚型1)，基于分子诊断实现了精确的亚型分类。随着下一代测序的普及，以前未分类病例的遗传基础正在被阐明。
成纤维细胞功能的阐明
Section titled “成纤维细胞功能的阐明”在过度活动型EDS（hEDS）的成纤维细胞中，已显示成纤维细胞向肌成纤维细胞转化（FMT）增强。这种通过αVβ3整合素-ILK-Snail1/Slug信号介导的变化，作为结缔组织重塑异常而受到关注。
圆锥角膜的筛查
Section titled “圆锥角膜的筛查”角膜地形图和断层扫描技术的进步使得EDS患者中潜在的角膜扩张早期检测成为可能4)。建议对EDS患者定期进行角膜形态分析。
hEDS的致病基因尚未确定。建立慢性疼痛管理的证据也是一项重要挑战1)。在眼科领域，需要阐明松弛眼睑与V型胶原蛋白异常之间的因果关系2)，开发BCS的角膜加固方法，以及提高EDS患者眼科手术的安全性。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Fajardo-Jiménez MJ, Tejada-Moreno JA, Mejía-García A, et al. Ehlers-Danlos: A Literature Review and Case Report in a Colombian Woman with Multiple Comorbidities. Genes. 2022;13(11):2118.
- Salinas CM, et al. Floppy eyelid syndrome: A comprehensive review. Ocul Surf. 2020;18(1):1-9.
- Pinheiro MVB, et al. Floppy eyelid syndrome - Review. Arq Bras Oftalmol. 2018.
- American Academy of Ophthalmology. Corneal Ectasia Preferred Practice Pattern. 2024.