El síndrome de Ehlers-Danlos (SED) es un grupo de trastornos en los que el tejido conectivo se vuelve frágil debido a anomalías genéticas en los genes estructurales del colágeno o sus enzimas metabólicas. Recibe su nombre de Ehlers, quien reportó lesiones cutáneas y articulares en 1901, y Danlos, quien reportó pseudotumores subcutáneos en 1908.
La prevalencia estimada es de 1 de cada 5,000 personas. No hay predilección por sexo o etnia. En 2017, el Simposio Internacional sobre el Síndrome de Ehlers-Danlos estableció 13 subtipos 1). Los subtipos principales y los genes asociados se muestran a continuación.
Subtipo
Gen responsable
Patrón de herencia
Tipo clásico (cEDS)
COL5A1/A2
AD
Tipo hiperlaxo (hEDS)
Desconocido
AD
Tipo vascular (vEDS)
COL3A1
AD
Además, existen muchos otros subtipos como el síndrome de córnea frágil (BCS: ZNF469/PRDM5), el tipo cifoescoliótico (kEDS: PLOD1) y el tipo clásico-like (clEDS: TNXB)1).
Es importante distinguir el EDS del síndrome de Marfan, la osteogénesis imperfecta, la cutis laxa, el pseudoxantoma elástico y el síndrome de Loeys-Dietz.
Q¿Cuántos tipos de EDS existen?
A
Según la clasificación internacional de 2017, el EDS se clasifica en 13 subtipos1). Los tipos clásico, hiperlaxo y vascular son los subtipos principales. De particular importancia oftalmológica son el síndrome de córnea frágil (BCS) y el tipo cifoescoliótico (kEDS), que conllevan riesgos de rotura corneal y rotura del globo ocular, respectivamente.
Los pacientes pueden quejarse de ojo seco, disminución de la visión, dificultad para enfocar de cerca, diplopía binocular y dolor de cabeza. En el EDS vascular, las alteraciones visuales transitorias y el síndrome de Horner debidos a la disección de la arteria carótida pueden presentarse como anomalías visuales de nueva aparición.
Esclerótica azul: La úvea es visible debido al adelgazamiento y transparencia de la esclerótica. Esta es una complicación representativa junto con la osteogénesis imperfecta.
Epicanto: Se observa en el 18.6% de los casos. Puede acompañarse de telecanto (aumento de la distancia intercantal).
Ptosis: Reportada en el 32% de los casos. El párpado flácido también se observa con frecuencia, y se ha sugerido una asociación con la anomalía del colágeno tipo V2)3).
Adelgazamiento corneal: La paquimetría muestra adelgazamiento, acompañado de curvatura corneal pronunciada y astigmatismo irregular.
Hallazgos del cristalino y del segmento posterior
Queratocono: Característico del tipo BCS. El queratocono es ampliamente reconocido como una enfermedad genética relacionada con el EDS4).
Miopía alta: Se observa en el 25.3% de los casos. Predomina la miopía axial.
Desprendimiento de retina: Comúnmente asociado con el tipo cifoescoliótico. Puede acompañarse de licuefacción vítrea.
Luxación del cristalino: No es tan común como en el síndrome de Marfan, pero se ha reportado.
También se han reportado surco infraorbitario (29.3%), hipertelorismo (8%), estrabismo (8%) y tiempo de ruptura de la película lagrimal acortado (7%). Hay informes de casos de conjuntivocalasia marcada. La insuficiencia de convergencia es un hallazgo relativamente común.
Hallazgos sistémicos
La hiperextensibilidad y fragilidad de la piel, y las cicatrices atróficas son características. La hipermovilidad articular varía en grado entre los subtipos. En el tipo vascular, ocurren complicaciones graves como disección arterial, aneurismas y rotura intestinal.
Una mujer colombiana de 46 años tardó 40 años en ser diagnosticada con EDS de tipo miopático. Presentaba ojo seco, glaucoma y, sistémicamente, fracturas fáciles, luxación de la articulación temporomandibular y cifoescoliosis 1).
Q¿Es posible perder la visión por EDS?
A
En el síndrome de córnea frágil (BCS), incluso un traumatismo leve puede causar rotura corneal, con riesgo de pérdida de visión. En el tipo cifoescoliótico, la fragilidad escleral puede provocar rotura del globo ocular. Además, el desprendimiento de retina asociado a miopía alta también causa pérdida de visión. El diagnóstico temprano y la prevención adecuada de traumatismos oculares son importantes.
El EDS es causado por anomalías en genes involucrados en la estructura y modificación del colágeno. Principalmente están implicados los colágenos tipo I, III y V. El colágeno tipo V es la proteína del tejido conectivo más abundante en la córnea junto con el colágeno tipo I, y la haploinsuficiencia de COL5A1 altera la formación de fibrillas heterotípicas I/V 1).
Los genes responsables difieren según el subtipo. En el tipo clásico, COL5A1/COL5A2; en el vascular, COL3A1; en el cifoescoliótico, PLOD1 (deficiencia de lisina hidroxilasa); y en BCS, ZNF469/PRDM5 han sido identificados 1). El tipo clásico-like se debe a la deleción de TNXB (proteína tenascina-X).
Tener un familiar de primer grado con EDS es el mayor factor de riesgo. Los patrones de herencia incluyen autosómico dominante (AD) y autosómico recesivo (AR) según el subtipo. Los casos esporádicos se deben a mutaciones de novo.
Se han establecido criterios diagnósticos clínicos específicos para cada subtipo. En el tipo clásico, se requiere hiperextensibilidad cutánea, cicatrices atróficas e hipermovilidad articular. En BCS, el adelgazamiento corneal (con queratocono o queratoglobo) es un criterio principal.
La puntuación de Beighton evalúa 5 tipos y 9 ítems: dorsiflexión del meñique, flexión del pulgar al antebrazo, hiperextensión de codo y rodilla, y flexión del tronco hacia adelante. Se pueden usar puntos de corte según edad y sexo.
Se recomienda el diagnóstico molecular en todos los casos. Se utiliza la prueba de ADN mediante secuenciación de próxima generación (NGS) 1). En el tipo cifoescoliótico, una elevación de la relación desoxipiridinolina/piridinolina en orina refleja una disminución de la actividad de la lisil hidroxilasa. En BCS, esta relación es normal.
El síndrome de Stickler (anomalía vitreorretiniana, hipoacusia neurosensorial) y la cutis laxa (piel flácida, cicatrización normal) también se consideran en el diagnóstico diferencial.
No existe un tratamiento curativo para el EDS. El tratamiento es principalmente sintomático, con manejo multidisciplinario y asesoramiento genético1). Todos los pacientes deben someterse a un examen oftalmológico completo.
Para el desprendimiento de retina, se realizan retinopexia y vitrectomía. En el tipo de escoliosis ocular, se determina la indicación quirúrgica bajo seguimiento suficiente considerando la fragilidad ocular. También hay casos indicados para blefaroplastia o cirugía de estrabismo. Si se produce perforación corneal, se requiere adhesivo tisular o trasplante corneal estructural.
Q¿Es segura la cirugía oftálmica en pacientes con EDS?
A
La cirugía en sí es posible, pero se sabe que tiene una tasa de complicaciones más alta de lo habitual. Debido a la fragilidad de la piel, existe riesgo de dehiscencia de la herida y aumento de cicatrices, y es deseable que el EDS se diagnostique antes de la cirugía. En algunos casos, se puede evitar la cirugía previniendo traumatismos con gafas protectoras, así que consulte a su oftalmólogo detenidamente.
6. Fisiopatología y mecanismo detallado de la enfermedad
La microscopía electrónica del EDS muestra destrucción de las fibrillas de colágeno, presentando una apariencia característica llamada “flores de colágeno”.
En el tipo clásico, las mutaciones COL5A1/COL5A2 causan colágeno tipo V anormal, y el ensamblaje de colágeno tipo I y III también se ve afectado1). Aunque el colágeno tipo V es un componente menor, se distribuye ampliamente en tejidos que contienen colágeno tipo I (piel, tendones, ligamentos, córnea, esclerótica). Se cree que la desregulación en la formación de fibrillas heterotípicas tipo I/V es la base del adelgazamiento corneal y la laxitud palpebral2).
En el EDS clásico (tipos I/II), las mutaciones en COL5A1/COL5A2 causan una alteración en la síntesis de colágeno tipo V. El colágeno tipo V se incorpora a las fibrillas de colágeno tipo I de la córnea y la esclerótica. En pacientes con EDS se ha reportado laxitud del párpado superior, disminución del colágeno tipo V total y reducción del grosor corneal 2). Se ha propuesto hipotéticamente una interacción anormal del colágeno tipo I/V como mecanismo del síndrome de párpado flácido (FES) 3).
El queratocono asociado a EDS refleja un aumento en la degradación del colágeno corneal. En el queratocono se ha demostrado un aumento de la actividad de las metaloproteinasas de matriz (MMP) y una disminución de sus inhibidores tisulares (TIMP) 4). El EDS, como enfermedad del tejido conectivo asociada a colágeno anormal y hiperelasticidad, se considera un factor de riesgo para el queratocono4).
EDS vascular (vEDS): Las mutaciones en COL3A1 causan una anormalidad del colágeno tipo III, lo que lleva a fragilidad de las paredes arteriales e intestinales. Existe riesgo de muerte súbita por rotura arterial en la tercera y cuarta década de vida. Oftalmológicamente, puede complicarse con fístula carótido-cavernosa y hemorragia subretiniana.
Síndrome de córnea frágil (BCS): Las mutaciones en ZNF469/PRDM5 alteran la expresión de componentes de la matriz extracelular 1). El adelgazamiento corneal es marcado, presentándose como queratocono o queratoglobo, y puede ocurrir ruptura del globo ocular con traumatismos menores.
EDS cifoescoliótico (kEDS): Causado por deficiencia de lisil hidroxilasa debido a mutaciones en PLOD1. La fragilidad escleral conduce a ruptura del globo ocular, luxación del cristalino y desprendimiento de retina.
La clasificación internacional de 2017 estableció 13 subtipos 1), permitiendo una clasificación precisa basada en el diagnóstico molecular. Con la difusión de la secuenciación de próxima generación, se está dilucidando la base genética de casos previamente no clasificados.
En fibroblastos de EDS hiperlaxo (hEDS), se ha demostrado una transición aumentada de fibroblasto a miofibroblasto (FMT). Este cambio, mediado por la señalización de αVβ3 integrina-ILK-Snail1/Slug, se destaca como una anomalía en la remodelación del tejido conectivo.
Los avances en topografía y tomografía corneal están permitiendo la detección temprana de ectasia corneal potencial en pacientes con EDS 4). Se recomienda cada vez más el análisis regular de la forma corneal en pacientes con EDS.
El gen responsable del hEDS aún no se ha identificado. La construcción de evidencia para el manejo del dolor crónico también es un desafío importante 1). En el campo de la oftalmología, se requiere dilucidar la relación causal entre los párpados flácidos y las anomalías del colágeno tipo V 2), desarrollar métodos de refuerzo corneal para el BCS y mejorar la seguridad de la cirugía oftálmica en pacientes con EDS.
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