Синдром Элерса-Данлоса (СЭД) — это группа заболеваний, при которых соединительная ткань становится хрупкой из-за аномалий в структурных генах коллагена или их метаболических ферментах. Название происходит от Элерса, сообщившего о поражениях кожи и суставов в 1901 году, и Данлоса, сообщившего о подкожных псевдоопухолях в 1908 году.
Предполагаемая распространенность составляет 1 на 5000 человек. Нет предрасположенности по полу или этнической принадлежности. На международном симпозиуме по синдрому Элерса-Данлоса в 2017 году было установлено 13 подтипов 1). Основные подтипы и связанные гены показаны ниже.
Подтип
Ответственный ген
Тип наследования
Классический тип (cEDS)
COL5A1/A2
АД
Гипермобильный тип (hEDS)
Неизвестен
АД
Сосудистый тип (vEDS)
COL3A1
АД
Существует множество других подтипов, включая синдром хрупкой роговицы (BCS: ZNF469/PRDM5), кифосколиотический тип (kEDS: PLOD1) и классический-подобный тип (clEDS: TNXB)1).
Важно отличать СЭД от синдрома Марфана, несовершенного остеогенеза, cutis laxa, псевдоксантомы эластической и синдрома Лойса-Дитца.
QСколько существует типов СЭД?
A
Согласно международной классификации 2017 года, выделяют 13 подтипов1). Основными подтипами являются классический, гипермобильный и сосудистый. С офтальмологической точки зрения особенно важны синдром хрупкой роговицы (BCS) и кифосколиотический тип (kEDS), которые сопряжены с риском разрыва роговицы или глазного яблока.
Пациенты могут жаловаться на сухость глаз, снижение остроты зрения, трудности с фокусировкой вблизи, бинокулярную диплопию и головную боль. При сосудистом типе СЭД транзиторные зрительные нарушения и синдром Горнера вследствие расслоения сонной артерии могут проявляться как впервые возникшие зрительные аномалии.
Голубая склера : Истончение и прозрачность склеры, через которую просвечивает сосудистая оболочка. Это классическое осложнение наряду с несовершенным остеогенезом.
Эпикантус : Встречается у 18,6% пациентов. Может сопровождаться телекантусом (увеличением расстояния между внутренними углами глаз).
Птоз : Сообщается в 32% случаев. Дряблые веки (floppy eyelid) также часто встречаются, что предполагает связь с аномалией коллагена V типа2)3).
Истончение роговицы : Пахиметрия показывает истончение, сопровождающееся крутыми значениями кривизны роговицы и неправильным астигматизмом.
Находки хрусталика и заднего отрезка
Кератоконус : Характерен для типа BCS. Кератоконус широко признан генетическим заболеванием, ассоциированным с СЭД4).
Высокая миопия : Встречается у 25,3% пациентов. Преимущественно осевая миопия.
Отслойка сетчатки : Часто встречается при кифосколиотическом типе. Может сопровождаться разжижением стекловидного тела.
Вывих хрусталика : Менее распространен, чем при синдроме Марфана, но сообщается.
Инфраорбитальная борозда (29,3%), гипертелоризм (8%), косоглазие (8%), укорочение времени разрыва слезной пленки (7%) также были описаны. Имеются сообщения о выраженном конъюнктивохалазисе. Недостаточность конвергенции является относительно частой находкой.
Системные находки
Характерны гиперрастяжимость и хрупкость кожи, атрофические рубцы. Гипермобильность суставов варьирует по степени в зависимости от подтипа. Сосудистый тип проявляется тяжелыми осложнениями, такими как расслоение артерий, аневризмы и разрыв кишечника.
46-летней женщине из Колумбии потребовалось 40 лет, чтобы поставить диагноз миопатического типа СЭД. У нее были сухость глаз, глаукома, а системно — хрупкость костей, вывих височно-нижнечелюстного сустава и кифосколиоз 1).
QМожет ли СЭД привести к слепоте?
A
При синдроме хрупкой роговицы (BCS) даже незначительная травма может вызвать разрыв роговицы с риском потери зрения. При кифосколиотическом типе хрупкость склеры может привести к разрыву глазного яблока. Кроме того, отслойка сетчатки при высокой миопии также является причиной снижения зрения. Важны ранняя диагностика и соответствующая профилактика глазных травм.
СЭД вызывается аномалиями генов, участвующих в структуре и модификации коллагена. В основном вовлечены коллагены I, III и V типов. Коллаген V типа является наиболее распространенным белком соединительной ткани в роговице наряду с коллагеном I типа, и гаплонедостаточность COL5A1 нарушает образование гетеротипических фибрилл I/V типа 1).
Ответственные гены различаются в зависимости от подтипа. Для классического типа идентифицированы COL5A1/COL5A2, для сосудистого — COL3A1, для кифосколиотического — PLOD1 (дефицит лизилгидроксилазы), для BCS — ZNF469/PRDM5 1). Классикоподобный тип вызван делецией TNXB (белок тенасцин-X).
Наличие родственника первой степени родства с СЭД является наибольшим фактором риска. Тип наследования может быть аутосомно-доминантным (АД) или аутосомно-рецессивным (АР) в зависимости от подтипа. Спорадические случаи возникают из-за новых мутаций.
Для каждого подтипа установлены специфические клинические диагностические критерии. Для классического типа требуются гиперрастяжимость кожи и атрофические рубцы в сочетании с гипермобильностью суставов. Для BCS основным критерием является истончение роговицы (с кератоконусом или шаровидной роговицей).
Шкала Бейтона оценивает 5 типов движений (тыльное сгибание мизинца, сгибание большого пальца к предплечью, переразгибание локтя и колена, наклон туловища вперед) по 9 пунктам. Могут использоваться пороговые значения, скорректированные по возрасту и полу.
Всем пациентам рекомендуется молекулярная диагностика. Используется анализ ДНК методом секвенирования нового поколения (NGS) 1). При глазо-сколиотическом типе повышение соотношения дезоксипиридинолина к пиридинолину в моче отражает снижение активности лизингидроксилазы. При BCS это соотношение нормальное.
Синдром Стиклера (аномалии стекловидного тела и сетчатки, нейросенсорная тугоухость) и cutis laxa (дряблая кожа, нормальное заживление ран) также рассматриваются в дифференциальной диагностике.
Этиотропной терапии ЭДС не существует. Лечение в основном симптоматическое, включает мультидисциплинарное ведение и генетическое консультирование 1). Всем пациентам следует провести полное офтальмологическое обследование.
Офтальмологическое ведение
Недостаточность конвергенции : тренировка конвергенции и аккомодационная терапия.
Профилактика глазных травм : рекомендовать постоянное ношение защитных очков. Особенно важно при хрупких подтипах.
Синдром сухого глаза : при укорочении времени разрыва слезной пленки назначать искусственные слезы.
Ведение роговицы : при BCS первостепенное значение имеет профилактика разрыва роговицы; запретить контактные виды спорта.
Системное ведение
Контроль боли: НПВП являются препаратами первой линии. Опиоиды используются только краткосрочно1). Местно применяются инъекции лидокаина.
Рекомендации по физической активности: При хрупких подтипах избегать контактных видов спорта. Рекомендовать ношение поддерживающих устройств.
Сердечно-сосудистое ведение: При сосудистом типе необходим регулярный мониторинг диаметра аорты с помощью эхокардиографии.
Биодобавки: Эффективность хондроитина, CoQ10, аскорбиновой кислоты и др. недостаточно доказана.
При отслойке сетчатки проводится ретинопексия или витрэктомия. При глазном типе необходимо учитывать хрупкость глазного яблока и определять показания к операции после достаточного наблюдения. В некоторых случаях показана блефаропластика или операция по поводу косоглазия. При перфорации роговицы требуется тканевой клей или структурная трансплантация роговицы.
QБезопасна ли офтальмологическая операция для пациентов с ЭДС?
A
Операция возможна, но частота осложнений, как известно, выше обычной. Из-за хрупкости кожи существует риск расхождения швов и увеличения рубцов, желательно, чтобы диагноз ЭДС был установлен до операции. В некоторых случаях профилактика травм с помощью защитных очков может позволить избежать операции. Пожалуйста, проконсультируйтесь с офтальмологом.
При электронно-микроскопическом исследовании ЭДС выявляется разрушение коллагеновых фибрилл с характерным видом, называемым «коллагеновый цветок».
При классическом типе мутации COL5A1/COL5A2 приводят к аномалии коллагена V типа, что также нарушает сборку коллагена I и III типов1). Коллаген V типа, хотя и является минорным компонентом, широко распространен в тканях, содержащих коллаген I типа (кожа, сухожилия, связки, роговица, склера). Считается, что нарушение регуляции формирования гетеротипических фибрилл I/V лежит в основе истончения роговицы и дряблости век2).
При классическом СЭД (типы I/II) наблюдается нарушение синтеза коллагена V типа вследствие мутаций COL5A1/COL5A2. Коллаген V типа встроен в фибриллы коллагена I типа роговицы и склеры. У пациентов с СЭД сообщалось о дряблости верхнего века, снижении общего количества коллагена V типа и уменьшении толщины роговицы 2). В качестве гипотезы патогенеза синдрома дряблых век (FES) предложена аномалия взаимодействия коллагена I/V типа 3).
Кератоконус, ассоциированный с СЭД, отражает усиленный распад коллагена роговицы. При кератоконусе показано повышение активности матриксных металлопротеиназ (ММП) и снижение их тканевых ингибиторов (ТИМП) 4). СЭД как заболевание соединительной ткани, связанное с аномальным коллагеном и гиперэластичностью, рассматривается как фактор риска кератоконуса 4).
Сосудистый тип (vСЭД) : Аномалия коллагена III типа вследствие мутации COL3A1 приводит к слабости стенок артерий и кишечника. Существует риск внезапной смерти из-за разрыва артерий в возрасте 30–40 лет. Офтальмологически могут возникать каротидно-кавернозная фистула или субретинальное кровоизлияние.
Синдром хрупкой роговицы (BCS) : Мутации ZNF469/PRDM5 нарушают экспрессию компонентов внеклеточного матрикса 1). Отмечается выраженное истончение роговицы, кератоконус или шаровидная роговица, возможен разрыв глазного яблока при незначительной травме.
Кифосколиотический тип (kСЭД) : Причиной является дефицит лизилгидроксилазы вследствие мутации PLOD1. Слабость склеры приводит к разрыву глазного яблока, вывиху хрусталика и отслойке сетчатки.
Международная классификация 2017 года установила 13 подтипов 1), что позволило проводить точную классификацию на основе молекулярной диагностики. Распространение секвенирования нового поколения способствует выяснению генетической основы ранее неклассифицированных случаев.
В фибробластах гипермобильного СЭД (hСЭД) показано усиление перехода фибробластов в миофибробласты (FMT). Это изменение, опосредованное сигнальным путем αVβ3-интегрин-ILK-Snail1/Slug, рассматривается как аномалия ремоделирования соединительной ткани.
Прогресс в технологиях топографии и томографии роговицы позволяет все чаще выявлять латентную эктазию роговицы у пациентов с СЭД 4). Рекомендуется регулярный анализ формы роговицы у пациентов с СЭД.
Ответственный ген hEDS до сих пор не идентифицирован. Создание доказательной базы для лечения хронической боли также является важной задачей 1). В области офтальмологии необходимо выяснить причинно-следственную связь между дряблыми веками и аномалией коллагена V типа 2), разработать методы укрепления роговицы при BCS и повысить безопасность офтальмологических операций у пациентов с EDS.
Fajardo-Jiménez MJ, Tejada-Moreno JA, Mejía-García A, et al. Ehlers-Danlos: A Literature Review and Case Report in a Colombian Woman with Multiple Comorbidities. Genes. 2022;13(11):2118.
Salinas CM, et al. Floppy eyelid syndrome: A comprehensive review. Ocul Surf. 2020;18(1):1-9.
