Das Ehlers-Danlos-Syndrom (EDS) ist eine Gruppe von Erkrankungen, bei denen das Bindegewebe aufgrund von Anomalien in den Kollagenstrukturgenen oder deren Stoffwechselenzymen geschwächt wird. Es ist nach Ehlers benannt, der 1901 Haut- und Gelenkläsionen beschrieb, und Danlos, der 1908 subkutane Pseudotumoren beschrieb.
Die geschätzte Prävalenz beträgt 1 zu 5.000. Es gibt keine Bevorzugung von Geschlecht oder Ethnie. Auf dem internationalen Symposium zum Ehlers-Danlos-Syndrom 2017 wurden 13 Subtypen festgelegt 1). Die wichtigsten Subtypen und assoziierten Gene sind unten aufgeführt.
Subtyp
Verantwortliches Gen
Erbgang
Klassischer Typ (cEDS)
COL5A1/A2
AD
Hypermobiler Typ (hEDS)
Unbekannt
AD
Vaskulärer Typ (vEDS)
COL3A1
AD
Darüber hinaus gibt es viele weitere Subtypen, darunter das Hornhautbrüchigkeitssyndrom (BCS: ZNF469/PRDM5), den kyphoskoliotischen Typ (kEDS: PLOD1) und den klassisch-ähnlichen Typ (clEDS: TNXB)1).
Es ist wichtig, das EDS vom Marfan-Syndrom, der Osteogenesis imperfecta, der Cutis laxa, dem Pseudoxanthoma elasticum und dem Loeys-Dietz-Syndrom zu unterscheiden.
QWie viele Arten von EDS gibt es?
A
Nach der internationalen Klassifikation von 2017 gibt es 13 Subtypen1). Die wichtigsten Subtypen sind der klassische, der hypermobile und der vaskuläre Typ. Aus augenärztlicher Sicht besonders wichtig sind das Hornhautbrüchigkeitssyndrom (BCS) und der kyphoskoliotische Typ (kEDS), die mit einem Risiko für Hornhaut- oder Augapfelruptur einhergehen.
Die Patienten können über trockene Augen, verminderte Sehschärfe, Schwierigkeiten beim Fokussieren in der Nähe, binokulare Doppelbilder und Kopfschmerzen klagen. Beim vaskulären EDS können vorübergehende Sehstörungen und ein Horner-Syndrom aufgrund einer Karotisdissektion als neu auftretende Sehanomalien auftreten.
Blaue Sklera : Verdünnung und Transparenz der Sklera, die die Uvea durchscheinen lässt. Dies ist eine klassische Komplikation zusammen mit der Osteogenesis imperfecta.
Epikanthus : Bei 18,6 % der Patienten vorhanden. Kann mit Telekanthus (vergrößerter innerer Augenwinkelabstand) einhergehen.
Ptosis : In 32 % der Fälle berichtet. Schlaffe Augenlider (Floppy Eyelid) sind ebenfalls häufig, was auf einen Zusammenhang mit einer Kollagen-V-Anomalie hindeutet2)3).
Hornhautverdünnung : Pachymetrie zeigt eine Verdünnung, begleitet von steilen Hornhautkrümmungswerten und irregulärem Astigmatismus.
Befunde an Linse und hinterem Augenabschnitt
Keratoconus : Charakteristisch für den BCS-Typ. Keratokonus ist als mit EDS assoziierte genetische Erkrankung weithin anerkannt4).
Hohe Myopie : Bei 25,3 % der Patienten. Hauptsächlich axiale Myopie.
Netzhautablösung : Häufig beim kyphoskoliotischen Typ. Kann mit einer Verflüssigung des Glaskörpers einhergehen.
Linsenluxation : Weniger häufig als beim Marfan-Syndrom, aber berichtet.
Infraorbitalfurche (29,3 %), Hypertelorismus (8 %), Strabismus (8 %), verkürzte Tränenfilmaufreißzeit (7 %) wurden ebenfalls berichtet. Es gibt Fallberichte über ausgeprägte Konjunktivochalasis. Konvergenzinsuffizienz ist ein relativ häufiger Befund.
Systemische Befunde
Überdehnbarkeit und Fragilität der Haut sowie atrophische Narben sind charakteristisch. Die Gelenkhypermobilität variiert je nach Subtyp. Der vaskuläre Typ zeigt schwerwiegende Komplikationen wie Arteriendissektion, Aneurysmen und Darmruptur.
Eine 46-jährige Kolumbianerin benötigte 40 Jahre, um die Diagnose eines myopathischen EDS zu erhalten. Sie hatte trockene Augen, Glaukom und systemisch Knochenbrüchigkeit, Kiefergelenkluxation und Kyphoskoliose 1).
QKann EDS zur Erblindung führen?
A
Beim Fragilen-Hornhaut-Syndrom (BCS) kann bereits ein geringes Trauma zu einer Hornhautruptur führen, mit dem Risiko eines Sehverlusts. Beim kyphoskoliotischen Typ kann die Sklerafragilität zu einer Bulbusruptur führen. Auch eine Netzhautablösung bei hoher Myopie ist eine Ursache für Sehverschlechterung. Frühe Diagnose und angemessene Augenverletzungsprävention sind wichtig.
EDS wird durch Anomalien in Genen verursacht, die an der Struktur und Modifikation von Kollagen beteiligt sind. Hauptsächlich sind Kollagen Typ I, III und V betroffen. Kollagen Typ V ist zusammen mit Kollagen Typ I das am häufigsten vorkommende Bindegewebsprotein in der Hornhaut, und eine Haploinsuffizienz von COL5A1 beeinträchtigt die Bildung heterotyper I/V-Fibrillen 1).
Die verantwortlichen Gene unterscheiden sich je nach Subtyp. Beim klassischen Typ wurden COL5A1/COL5A2, beim vaskulären Typ COL3A1, beim kyphoskoliotischen Typ PLOD1 (Lysylhydroxylase-Mangel) und beim BCS ZNF469/PRDM5 identifiziert 1). Der klassisch-ähnliche Typ wird durch eine Deletion von TNXB (Tenascin-X-Protein) verursacht.
Ein erstgradiger Verwandter mit EDS ist der größte Risikofaktor. Der Erbgang ist je nach Subtyp autosomal-dominant (AD) oder autosomal-rezessiv (AR). Sporadische Fälle beruhen auf Neumutationen.
Für jeden Subtyp sind spezifische klinische Diagnosekriterien festgelegt. Beim klassischen Typ sind Hautüberdehnbarkeit und atrophische Narben zusammen mit Gelenkhypermobilität erforderlich. Beim BCS ist die Hornhautverdünnung (mit Keratokonus oder Globus) ein Hauptkriterium.
Der Beighton-Score bewertet 5 Arten von Bewegungen (Dorsalflexion des kleinen Fingers, Daumenbeugung zum Unterarm, Überstreckung von Ellbogen und Knie, Vorbeugen des Rumpfes) mit insgesamt 9 Items. Es können alters- und geschlechtsangepasste Grenzwerte verwendet werden.
Bei allen Fällen wird eine molekulare Diagnostik empfohlen. Ein DNA-Test mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) wird eingesetzt 1). Beim okulo-skoliose Typ spiegelt ein erhöhtes Verhältnis von Desoxypyridinolin zu Pyridinolin im Urin eine verminderte Aktivität der Lysylhydroxylase wider. Beim BCS ist dieses Verhältnis normal.
Das Stickler-Syndrom (Glaskörper-Netzhaut-Anomalien, Schallempfindungsschwerhörigkeit) und die Cutis laxa (schlaffe Haut, normale Wundheilung) kommen ebenfalls als Differentialdiagnosen in Betracht.
Für EDS gibt es keine kurative Therapie. Die Behandlung ist überwiegend symptomatisch und umfasst ein multidisziplinäres Management sowie genetische Beratung1). Alle Patienten sollten einer vollständigen augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden.
Hornhautmanagement : Bei BCS steht die Prävention einer Hornhautruptur im Vordergrund; Kontaktsportarten sind zu verbieten.
Systemische Behandlung
Schmerzmanagement: NSAR sind die erste Wahl. Opioide sind nur für den kurzfristigen Gebrauch vorgesehen1). Lokal werden Lidocain-Injektionen eingesetzt.
Bewegungsberatung: Bei fragilen Subtypen Kontaktsportarten vermeiden. Das Tragen einer Stütze empfehlen.
Kardiovaskuläres Management: Beim vaskulären Typ ist eine regelmäßige Überwachung des Aortendurchmessers mittels Echokardiographie erforderlich.
Nahrungsergänzungsmittel: Die Wirksamkeit von Chondroitin, CoQ10, Ascorbinsäure usw. ist nicht ausreichend belegt.
Bei Netzhautablösung werden eine Retinopexie oder Vitrektomie durchgeführt. Beim okulären Typ muss die Fragilität des Augapfels berücksichtigt werden, und die Operationsindikation wird nach ausreichender Nachbeobachtung gestellt. In einigen Fällen sind eine Blepharoplastik oder Schieloperation indiziert. Bei Hornhautperforation sind Gewebekleber oder strukturelle Hornhauttransplantation erforderlich.
QIst eine Augenoperation bei EDS-Patienten sicher?
A
Die Operation ist möglich, aber die Komplikationsrate ist bekanntermaßen höher als üblich. Aufgrund der Hautfragilität besteht ein Risiko für Nahtdehiszenz und verstärkte Narbenbildung. Es ist wünschenswert, dass die EDS-Diagnose vor der Operation gestellt wird. In einigen Fällen kann die Prävention von Verletzungen durch Schutzbrillen eine Operation vermeiden. Bitte konsultieren Sie Ihren Augenarzt.
In der Elektronenmikroskopie zeigt EDS eine Zerstörung der Kollagenfibrillen mit einem charakteristischen Aussehen, das als „Kollagenblume“ bezeichnet wird.
Beim klassischen Typ führen COL5A1/COL5A2-Mutationen zu einem abnormalen Kollagen Typ V, was auch den Aufbau von Kollagen Typ I und III stört1). Kollagen Typ V ist zwar ein mengenmäßig geringer Bestandteil, aber in kollagen Typ I-haltigen Geweben (Haut, Sehnen, Bänder, Hornhaut, Lederhaut) weit verbreitet. Eine Fehlregulation der heterotypischen I/V-Fibrillenbildung wird als Grundlage für die Hornhautverdünnung und Lidlockerung angesehen2).
Beim klassischen EDS (Typ I/II) liegt eine Störung der Kollagen-Typ-V-Synthese aufgrund von COL5A1/COL5A2-Mutationen vor. Kollagen Typ V ist in die Kollagen-Typ-I-Fibrillen von Hornhaut und Sklera eingebaut. Bei EDS-Patienten wurden eine Erschlaffung des oberen Augenlids, eine Abnahme der Gesamtmenge an Kollagen Typ V und eine Abnahme der Hornhautdicke berichtet 2). Eine Anomalie der Interaktion von Kollagen I/V wird als Hypothese für die Pathogenese des Floppy-Eyelid-Syndroms (FES) vorgeschlagen 3).
Der mit EDS assoziierte Keratokonus spiegelt einen verstärkten Abbau von Hornhautkollagen wider. Bei Keratokonus wurde eine erhöhte Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und eine verminderte Aktivität ihrer Gewebeinhibitoren (TIMPs) nachgewiesen 4). EDS wird als Bindegewebserkrankung mit abnormalem Kollagen und Hyperelastizität als Risikofaktor für Keratokonus angesehen 4).
Vaskulärer Typ (vEDS) : Eine Anomalie des Kollagens Typ III aufgrund einer COL3A1-Mutation führt zu einer Schwächung der Arterien- und Darmwände. Es besteht ein Risiko des plötzlichen Todes durch Arterienruptur im Alter von 30–40 Jahren. Ophthalmologisch können eine innere Karotis-Sinus-cavernosus-Fistel oder subretinale Blutungen auftreten.
Syndrom der brüchigen Hornhaut (BCS) : Mutationen in ZNF469/PRDM5 beeinträchtigen die Expression extrazellulärer Matrixkomponenten 1). Die Hornhaut ist stark verdünnt, es liegt ein Keratokonus oder eine kugelförmige Hornhaut vor, und bereits geringfügige Traumata können zu einer Bulbusruptur führen.
Kyphoskoliotischer Typ (kEDS) : Ursache ist ein Lysylhydroxylase-Mangel aufgrund einer PLOD1-Mutation. Die Sklerafragilität führt zu Bulbusruptur, Linsenluxation und Netzhautablösung.
Die internationale Klassifikation von 2017 etablierte 13 Subtypen 1) und ermöglichte eine präzise Subtyp-Klassifikation auf der Grundlage molekularer Diagnostik. Die Verbreitung der Next-Generation-Sequenzierung treibt die Aufklärung der genetischen Grundlagen zuvor unklassifizierter Fälle voran.
Bei Fibroblasten des hypermobilen EDS (hEDS) wurde eine verstärkte Fibroblasten-zu-Myofibroblasten-Transition (FMT) nachgewiesen. Diese Veränderung, vermittelt über αVβ3-Integrin-ILK-Snail1/Slug-Signale, wird als Anomalie des Bindegewebsumbaus betrachtet.
Fortschritte in der Hornhauttopographie und -tomographie ermöglichen zunehmend die Früherkennung einer latenten Hornhautektasie bei EDS-Patienten 4). Eine regelmäßige Hornhautformanalyse wird für EDS-Patienten empfohlen.
Das verantwortliche Gen für hEDS wurde noch nicht identifiziert. Der Aufbau von Evidenz für das Management chronischer Schmerzen ist ebenfalls eine wichtige Herausforderung 1). Im ophthalmologischen Bereich sind die Aufklärung des kausalen Zusammenhangs zwischen schlaffen Augenlidern und einer Anomalie des Kollagens Typ V 2), die Entwicklung von Methoden zur Hornhautverstärkung bei BCS und die Verbesserung der Sicherheit von Augenoperationen bei EDS-Patienten erforderlich.
Fajardo-Jiménez MJ, Tejada-Moreno JA, Mejía-García A, et al. Ehlers-Danlos: A Literature Review and Case Report in a Colombian Woman with Multiple Comorbidities. Genes. 2022;13(11):2118.
Salinas CM, et al. Floppy eyelid syndrome: A comprehensive review. Ocul Surf. 2020;18(1):1-9.
