Le syndrome d’Ehlers-Danlos (SED) est un groupe de maladies dans lesquelles le tissu conjonctif devient fragile en raison d’anomalies des gènes de structure du collagène ou de leurs enzymes métaboliques. Il doit son nom à Ehlers, qui a rapporté des lésions cutanées et articulaires en 1901, et à Danlos, qui a rapporté des pseudo-tumeurs sous-cutanées en 1908.
La prévalence estimée est de 1 personne sur 5 000. Il n’y a pas de prédominance de sexe ou d’origine ethnique. Treize sous-types ont été définis lors du symposium international sur le syndrome d’Ehlers-Danlos en 2017 1). Les principaux sous-types et gènes associés sont présentés ci-dessous.
Sous-type
Gène responsable
Mode de transmission
Classique (cEDS)
COL5A1/A2
AD
Hypermobile (hEDS)
Inconnu
AD
Vasculaire (vEDS)
COL3A1
AD
Il existe de nombreux autres sous-types, notamment le syndrome de la cornée fragile (BCS : ZNF469/PRDM5), le type cyphoscoliotique (kEDS : PLOD1) et le type classique-like (clEDS : TNXB)1).
Il est important de distinguer l’EDS du syndrome de Marfan, de l’ostéogenèse imparfaite, de la cutis laxa, du pseudoxanthome élastique et du syndrome de Loeys-Dietz.
QCombien de types d'EDS existe-t-il ?
A
Selon la classification internationale de 2017, il existe 13 sous-types1). Les principaux sous-types sont le classique, l’hypermobile et le vasculaire. Les plus importants sur le plan ophtalmologique sont le syndrome de la cornée fragile (BCS) et le type cyphoscoliotique (kEDS), qui comportent un risque de rupture cornéenne ou oculaire.
Les patients peuvent se plaindre de sécheresse oculaire, de baisse de l’acuité visuelle, de difficultés de mise au point en vision de près, de diplopie binoculaire et de maux de tête. Dans le SED vasculaire, des troubles visuels transitoires et un syndrome de Horner dus à une dissection de l’artère carotide peuvent apparaître comme des anomalies visuelles de novo.
Sclère bleue : Amincissement et transparence de la sclère laissant voir l’uvée. C’est une complication classique avec l’ostéogenèse imparfaite.
Épicanthus : Présent chez 18,6 % des patients. Peut être associé à un télécanthus (élargissement de la distance intercantonale interne).
Ptosis : Rapporté dans 32 % des cas. Les paupières flasques (floppy eyelid) sont également fréquentes, suggérant un lien avec une anomalie du collagène de type V2)3).
Amincissement cornéen : La pachymétrie montre un amincissement, associé à une courbure cornéenne raide et un astigmatisme irrégulier.
Signes du cristallin et du segment postérieur
Kératocône : Caractéristique du type BCS. Le kératocône est largement reconnu comme une maladie génétique associée au SED4).
Myopie forte : Présente chez 25,3 % des patients. Il s’agit principalement d’une myopie axile.
Décollement de rétine : Fréquent dans le type cyphoscoliotique. Peut être associé à une liquéfaction du vitré.
Luxation du cristallin : Moins fréquente que dans le syndrome de Marfan mais rapportée.
L’hyperextensibilité et la fragilité cutanées, ainsi que les cicatrices atrophiques, sont caractéristiques. L’hypermobilité articulaire varie en degré selon les sous-types. Le type vasculaire présente des complications graves telles que la dissection artérielle, les anévrismes et la rupture intestinale.
Une femme colombienne de 46 ans a mis 40 ans à recevoir un diagnostic d’EDS de type myopathique. Elle présentait une sécheresse oculaire, un glaucome, et sur le plan systémique, une fragilité osseuse, une luxation de l’articulation temporo-mandibulaire et une cyphoscoliose 1).
QEst-il possible de devenir aveugle à cause de l'EDS ?
A
Dans le syndrome de cornée fragile (BCS), même un traumatisme mineur peut provoquer une rupture cornéenne, avec un risque de perte de vision. Dans le type cyphoscoliotique, la fragilité sclérale peut entraîner une rupture du globe oculaire. De plus, le décollement de rétine associé à une forte myopie est également une cause de baisse de vision. Un diagnostic précoce et une prévention appropriée des traumatismes oculaires sont importants.
L’EDS est causée par des anomalies des gènes impliqués dans la structure et la modification du collagène. Les collagènes de type I, III et V sont principalement impliqués. Le collagène de type V est la protéine du tissu conjonctif la plus abondante dans la cornée avec le collagène de type I, et l’haploinsuffisance de COL5A1 perturbe la formation des fibrilles hétérotypiques de type I/V 1).
Les gènes responsables diffèrent selon les sous-types. Pour le type classique, COL5A1/COL5A2 ; pour le type vasculaire, COL3A1 ; pour le type cyphoscoliotique, PLOD1 (déficit en lysyl hydroxylase) ; pour le BCS, ZNF469/PRDM5 ont été identifiés 1). Le type classique-like est dû à une délétion de TNXB (protéine ténascine X).
Avoir un parent au premier degré atteint d’EDS est le principal facteur de risque. Le mode de transmission est autosomique dominant (AD) ou autosomique récessif (AR) selon le sous-type. Les cas sporadiques sont dus à des mutations de novo.
Des critères diagnostiques cliniques spécifiques sont établis pour chaque sous-type. Pour le type classique, l’hyperextensibilité cutanée et les cicatrices atrophiques sont associées à une hypermobilité articulaire. Pour le BCS, l’amincissement cornéen (avec kératocône ou globes oculaires) est un critère majeur.
Le score de Beighton évalue 5 types de mouvements (dorsiflexion du petit doigt, flexion du pouce vers l’avant-bras, hyperextension du coude et du genou, flexion du tronc) pour un total de 9 items. Des seuils ajustés selon l’âge et le sexe peuvent être utilisés.
Un diagnostic moléculaire est recommandé pour tous les cas. Un test ADN par séquençage de nouvelle génération (NGS) est utilisé 1). Dans le type oculo-scoliotique, l’augmentation du rapport désoxypyridinoline/pyridinoline urinaire reflète une diminution de l’activité de la lysyl hydroxylase. Dans le BCS, ce rapport est normal.
Le syndrome de Stickler (anomalies vitréo-rétiniennes, surdité neurosensorielle) et la cutis laxa (peau flasque, cicatrisation normale) sont également des diagnostics différentiels.
Il n’existe pas de traitement curatif pour le SED. Le traitement est principalement symptomatique, avec une prise en charge pluridisciplinaire et un conseil génétique1). Tous les patients doivent bénéficier d’un examen ophtalmologique complet.
Prévention des traumatismes oculaires : recommander le port constant de lunettes de protection. Particulièrement important dans les sous-types fragiles.
Gestion cornéenne : dans le SBC, la prévention de la rupture cornéenne est primordiale ; interdire les sports de contact.
Prise en charge systémique
Gestion de la douleur : Les AINS sont le traitement de première intention. Les opioïdes sont réservés à une utilisation à court terme1). Localement, des injections de lidocaïne sont utilisées.
Conseils d’activité : Dans les sous-types fragiles, éviter les sports de contact. Recommander le port d’une attelle.
Gestion cardiovasculaire : Dans le type vasculaire, une surveillance régulière du diamètre aortique par échographie est nécessaire.
Compléments alimentaires : L’efficacité de la chondroïtine, du CoQ10, de l’acide ascorbique, etc., n’est pas suffisamment prouvée.
Pour le décollement de rétine, une rétinopexie ou une vitrectomie est réalisée. Dans le type oculaire, la fragilité oculaire doit être prise en compte et l’indication chirurgicale évaluée après une surveillance suffisante. Certains cas peuvent nécessiter une blépharoplastie ou une chirurgie du strabisme. En cas de perforation cornéenne, une colle tissulaire ou une greffe cornéenne structurelle est nécessaire.
QLa chirurgie ophtalmique est-elle sûre chez les patients EDS ?
A
La chirurgie est possible, mais le taux de complications est connu pour être plus élevé que d’habitude. En raison de la fragilité cutanée, il existe un risque de déhiscence des sutures et d’augmentation des cicatrices. Il est souhaitable que le diagnostic d’EDS soit posé avant l’opération. Dans certains cas, la prévention des traumatismes par le port de lunettes de protection peut éviter la chirurgie. Veuillez consulter votre ophtalmologiste.
En microscopie électronique, l’EDS montre une destruction des fibrilles de collagène, avec un aspect caractéristique appelé « fleur de collagène ».
Dans le type classique, les mutations COL5A1/COL5A2 entraînent une anomalie du collagène de type V, perturbant également l’assemblage des collagènes de type I et III1). Le collagène de type V, bien que minoritaire, est largement distribué dans les tissus contenant du collagène de type I (peau, tendons, ligaments, cornée, sclère). On pense que la dérégulation de la formation des fibrilles hétérotypiques I/V est à la base de l’amincissement cornéen et de la laxité palpébrale2).
Dans le SED classique (types I/II), on observe un défaut de synthèse du collagène de type V dû à des mutations de COL5A1/COL5A2. Le collagène de type V est incorporé dans les fibrilles de collagène de type I de la cornée et de la sclère. Chez les patients atteints de SED, un relâchement de la paupière supérieure, une diminution de la quantité totale de collagène de type V et une diminution de l’épaisseur cornéenne ont été rapportés 2). Une anomalie de l’interaction collagène I/V a été proposée comme hypothèse physiopathologique du syndrome de paupière flasque (FES) 3).
Le kératocône associé au SED reflète une dégradation accrue du collagène cornéen. Dans le kératocône, une augmentation de l’activité des métalloprotéinases matricielles (MMP) et une diminution de leurs inhibiteurs tissulaires (TIMP) ont été démontrées 4). Le SED, en tant que maladie du tissu conjonctif associée à un collagène anormal et à une hyperélasticité, est considéré comme un facteur de risque du kératocône4).
SED vasculaire (vEDS) : Une anomalie du collagène de type III due à une mutation de COL3A1 entraîne une fragilité des parois artérielles et intestinales. Il existe un risque de mort subite par rupture artérielle entre 30 et 40 ans. Sur le plan ophtalmologique, une fistule carotido-caverneuse ou une hémorragie sous-rétinienne peuvent survenir.
Syndrome de la cornée fragile (BCS) : Les mutations de ZNF469/PRDM5 altèrent l’expression des composants de la matrice extracellulaire 1). L’amincissement cornéen est marqué, avec un kératocône ou une cornée globuleuse, et une rupture du globe oculaire peut survenir après un traumatisme mineur.
SED cyphoscoliotique (kEDS) : Un déficit en lysyl hydroxylase dû à une mutation de PLOD1 en est la cause. La fragilité sclérale entraîne une rupture du globe, une luxation du cristallin et un décollement de la rétine.
La classification internationale de 2017 a établi 13 sous-types 1), permettant une classification précise basée sur le diagnostic moléculaire. La généralisation du séquençage de nouvelle génération permet d’élucider les bases génétiques de cas auparavant non classés.
Dans les fibroblastes du SED hypermobile (hEDS), une augmentation de la transition fibroblaste-myofibroblaste (FMT) a été démontrée. Ce changement, médié par la signalisation αVβ3 intégrine-ILK-Snail1/Slug, est considéré comme une anomalie du remodelage du tissu conjonctif.
Les progrès de la topographie et de la tomographie cornéennes permettent de détecter précocement une ectasie cornéenne latente chez les patients atteints de SED 4). Une analyse régulière de la forme cornéenne est recommandée chez les patients atteints de SED.
Le gène responsable du hEDS n’a pas encore été identifié. L’établissement de preuves pour la gestion de la douleur chronique est également un défi important 1). Dans le domaine ophtalmologique, il est nécessaire d’élucider la relation causale entre les paupières relâchées et l’anomalie du collagène de type V 2), de développer des méthodes de renforcement cornéen dans le BCS, et d’améliorer la sécurité de la chirurgie ophtalmique chez les patients atteints d’EDS.
Fajardo-Jiménez MJ, Tejada-Moreno JA, Mejía-García A, et al. Ehlers-Danlos: A Literature Review and Case Report in a Colombian Woman with Multiple Comorbidities. Genes. 2022;13(11):2118.
Salinas CM, et al. Floppy eyelid syndrome: A comprehensive review. Ocul Surf. 2020;18(1):1-9.
