Le syndrome de Marfan est une maladie héréditaire du tissu conjonctif à transmission autosomique dominante causée par une mutation du gène FBN1. C’est la deuxième maladie héréditaire du tissu conjonctif la plus fréquente après l’ostéogenèse imparfaite, avec une incidence mondiale estimée à environ 1 personne sur 5 000.
Il n’y a pas de différence entre les sexes et la maladie survient dans toutes les ethnies. Environ 75 % des patients héritent du gène muté d’un parent, tandis qu’environ 25 % sont dus à des mutations sporadiques (de novo). En raison de la transmission autosomique dominante, la probabilité qu’un patient transmette la mutation à son enfant est de 50 %.
Le gène FBN1 est situé sur le chromosome 15 (15q21.1) et code pour la protéine fibrilline-1. La fibrilline-1 est un composant majeur des microfibrilles, distribuées dans les fibres zonulaires, l’aorte, la peau, le squelette et d’autres tissus conjonctifs de tout le corps. La mutation entraîne une fragilité structurelle de l’ensemble du tissu conjonctif.
La maladie a été officiellement rapportée pour la première fois par Antoine Marfan à la Société médicale de Paris en 1896 et est désignée comme maladie rare spécifique.
QSi personne dans la famille n'a le syndrome de Marfan, l'enfant ne développera-t-il pas la maladie ?
A
Environ 25 % des cas sont dus à des mutations sporadiques, donc la maladie peut survenir même sans antécédents familiaux. Si une personne est atteinte, le risque de transmission à son enfant est de 50 %. Un conseil génétique régulier est recommandé.
Le syndrome de Marfan est une maladie multisystémique affectant le squelette, le système cardiovasculaire et les yeux. Les principaux symptômes subjectifs en ophtalmologie sont les suivants :
Baisse de l’acuité visuelle et vision floue : due à des anomalies de réfraction causées par une subluxation du cristallin, à la formation de cataractes ou à des lésions du nerf optique dues au glaucome.
Myopie forte : en raison de l’allongement de l’axe oculaire, une myopie forte apparaît souvent dès l’enfance.
Diplopie monoculaire et distorsion : lorsque le cristallin chevauche la pupille, la lumière pénètre à la fois à travers la partie contenant le cristallin et la partie sans cristallin, provoquant une vision double.
Baisse brutale de l’acuité visuelle : survient lors d’un décollement de la rétine.
Symptômes liés à l’augmentation de la pression intraoculaire : dans le glaucome par bloc pupillaire dû à une luxation du cristallin, des maux de tête, des douleurs oculaires et une vision trouble peuvent apparaître.
Les symptômes systémiques comprennent une grande taille, une arachnodactylie (doigts en araignée), une scoliose, un thorax en entonnoir, une hypermobilité articulaire, une dilatation et une dissection aortiques.
Des anomalies oculaires surviennent chez environ 80 % des patients atteints du syndrome de Marfan. La constatation la plus fréquente est l’ectopie du cristallin (ectopia lentis), présente chez 50 à 80 % des patients.
Déplacement du cristallin
Direction du déplacement : le déplacement vers le haut et vers l’extérieur (en haut et du côté temporal) est le plus fréquent. Théoriquement, le déplacement peut se produire dans toutes les directions.
Signes de la zonule : elle est souvent étirée mais reste intacte sans se rompre. À l’examen à la lampe à fente, on observe une iridodonèse et une phacodonèse.
Lentille sphérique : peut être associée à une anomalie de forme du cristallin.
Attention en cas de myosis : le déplacement est difficile à voir en myosis ; il faut le revérifier après dilatation.
Autres signes oculaires
Myopie forte et astigmatisme : principalement une myopie axiale due à l’allongement de la longueur axiale. Selon les critères de Gand, une myopie ≥ 3 D est incluse dans le score diagnostique.
Mauvaise dilatation pupillaire et pupille petite : due à un développement insuffisant du muscle dilatateur de la pupille.
Cornée plate : diminution de la courbure cornéenne.
Amincissement scléral : dû à la fragilité du tissu conjonctif.
Décollement de rétine : basé sur l’allongement axial, la liquéfaction du vitré et la dégénérescence rétinienne périphérique. En cas d’ectopie du cristallin, un décollement de rétine survient dans 8 à 38 % des cas1).
Lorsque le cristallin est complètement luxé dans la pupille ou la chambre antérieure, il peut provoquer un glaucome par bloc pupillaire. De plus, la cataracte est fréquente chez les patients atteints du syndrome de Marfan, mais son incidence n’est pas plus élevée que dans la population générale ; elle survient 10 à 20 ans plus tôt, ce qui est caractéristique1). Des cas de cataracte avant 40 ans ont également été rapportés1).
QPeut-on remarquer soi-même que le cristallin est déplacé ?
A
En cas de subluxation légère, les symptômes subjectifs sont souvent absents. Lorsque le déplacement atteint un point où le bord du cristallin chevauche la pupille, une diplopie apparaît. Il est important que les patients atteints du syndrome de Marfan subissent des examens ophtalmologiques réguliers pour vérifier la position du cristallin.
La principale cause du syndrome de Marfan est une mutation du gène FBN1, entraînant un dysfonctionnement de la fibrilline-1 qui fragilise l’ensemble du tissu conjonctif1). La fibrilline-1 est un composant majeur de la zonule (fibres soutenant le cristallin) ; son déficit conduit à l’ectopie du cristallin et à l’allongement axial1).
De plus, les mutations de FBN1 provoquent une hyperactivation de la signalisation TGF-β (facteur de croissance transformant bêta), entraînant un remodelage anormal de la matrice extracellulaire. Cette augmentation de TGF-β est considérée comme contribuant à la fragilité de la paroi aortique et à l’allongement anormal de l’axe oculaire1).
De plus, un remodelage anormal de la matrice extracellulaire perturbe la dynamique de l’humeur aqueuse, augmentant la pression intraoculaire et le risque de glaucome1).
Le diagnostic du syndrome de Marfan repose sur les critères de Ghent révisés (Revised Ghent Nosology). Les principaux critères diagnostiques comprennent :
Dilatation du sinus de Valsalva aortique (Z-score ≥ 2)
En présence d’une ectopie du cristallin et d’antécédents familiaux de syndrome de Marfan, ou d’un Z-score du diamètre aortique ≥ 2, le diagnostic est confirmé.
Examen à la lampe à fente (sous dilatation pupillaire) : vérifier la direction et le degré de la luxation du cristallin, l’iridodonèse, la phacodonèse et le cristallin sphérique. La dilatation pupillaire est indispensable car la luxation est difficile à confirmer sous myosis.
Examen de la réfraction : vérifier les conditions optiques sous pupille naturelle dans les zones avec et sans cristallin.
Mesure de la pression intraoculaire : vérifier la présence d’un glaucome associé. La pression peut varier selon le degré et la direction de la luxation du cristallin.
Examen du fond d’œil et photographie du fond d’œil : à réaliser régulièrement pour la détection précoce de dégénérescence rétinienne périphérique et de décollement de la rétine.
Mesure de la longueur axiale : évaluer le degré de myopie axiale.
Homocystinurie : due à un déficit en cystathionine bêta-synthase. La luxation du cristallin est inféro-nasale, ce qui la distingue du syndrome de Marfan. Elle s’accompagne de déficience intellectuelle, convulsions et thromboembolie. Le morphotype est marfanoïde mais sans hypermobilité articulaire.
Syndrome de Weill-Marchesani : dû à des mutations de FBN1 ou ADAMTS10. Caractérisé par une microsphérophakie, avec risque élevé de luxation antérieure et de glaucome par bloc pupillaire. Présente une brachydactylie et une petite taille (morphotype opposé au syndrome de Marfan).
Syndrome de Loeys-Dietz : dû à des mutations des gènes liés au TGF-β. L’ectopie du cristallin est rare, avec des anomalies craniofaciales caractéristiques comme la craniosynostose et la fente palatine.
Maladies liées à B3GAT3 : linkeropathie due à des mutations du gène B3GAT3, parfois confondue avec le syndrome de Marfan. Présente une arachnodactylie et une dilatation de la racine aortique, mais sans mutation FBN1 2).
QUn test génétique est-il toujours nécessaire pour le diagnostic ?
A
Même en l’absence de mutation du gène FBN1, un diagnostic clinique de syndrome de Marfan peut être posé si les critères de Ghent révisés sont remplis. Cependant, le test génétique est utile pour le diagnostic de certitude, le conseil génétique familial et le diagnostic différentiel (maladies liées à B3GAT3, etc.).
Prise en charge de l’ectopie du cristallin :
En cas de subluxation légère avec maintien de l’acuité visuelle, une observation avec correction optique par lunettes ou lentilles de contact est réalisée. On vérifie si la zone phaque ou aphake est utilisée sous la pupille naturelle et on adapte la correction aux conditions optiques.
Les indications de l’extraction du cristallin sont les suivantes (critères de Nemet) :
Lorsque le bord du cristallin divise la pupille et qu’une correction optique est impossible
Chirurgie de la cataracte :
La chirurgie de la cataracte est l’intervention chirurgicale principale pour le syndrome de Marfan 1). En raison de la fragilité des zonules, elle est plus difficile que la chirurgie de la cataracte standard 1). La chirurgie de la cataracte assistée par laser femtoseconde (femtosecond laser-assisted cataract surgery) permet une capsulotomie antérieure et une fragmentation du noyau de haute précision, et a été rapportée comme une approche thérapeutique prometteuse chez les patients atteints du syndrome de Marfan 1). Des interventions combinant des dispositifs de soutien zonulaire (anneau de tension capsulaire, fixation sclérale par suture, etc.) sont également pratiquées 1).
Prise en charge du glaucome :
Contrôle de la pression intraoculaire par traitement médicamenteux (collyres bêta-bloquants, inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, etc.)
Pour le glaucome par bloc pupillaire, une iridectomie périphérique ou une extraction du cristallin est efficace
En cas d’anomalie angulaire sévère, une trabéculotomie ou une chirurgie filtrante est nécessaire
Prise en charge du décollement de la rétine :
Pour le décollement de la rétine, un traitement chirurgical combinant indentation sclérale, vitrectomie et tamponnement à l’huile de silicone est réalisé 1). Un traitement laser prophylactique de l’œil controlatéral peut être envisagé.
Prise en charge des patients pédiatriques :
Pour prévenir l’amblyopie, les anomalies de réfraction et l’anisométropie dues à la subluxation du cristallin sont corrigées précocement. Le traitement visant à favoriser le développement de l’acuité visuelle pendant la période sensible est prioritaire.
Surveillance aortique : Après le diagnostic de syndrome de Marfan, une échocardiographie doit être réalisée au moins une fois par an. Si le diamètre aortique change rapidement ou atteint le seuil chirurgical (plus de 4,5 cm chez l’adulte), des examens plus fréquents sont nécessaires.
Bêta-bloquants : Administrés aux enfants et aux adultes, sauf contre-indication, pour prévenir la progression de la dilatation de la racine aortique.
Chirurgie aortique : Une réparation chirurgicale est réalisée en cas d’anévrisme ou de dissection aortique.
QPeut-on mettre un implant intraoculaire après l'ablation du cristallin ?
A
Si l’ectopie du cristallin est légère et les zonules préservées, l’implantation d’un implant intraoculaire est possible. En cas de fragilité zonulaire sévère, seule l’ablation du cristallin peut être réalisée. Des techniques spéciales de fixation de l’implant, comme la fixation sclérale, peuvent être choisies. Un examen détaillé et une consultation approfondie avec le médecin sont nécessaires avant l’opération.
La fibrilline-1 est une protéine majeure des microfibrilles, formant le squelette des fibres élastiques. Dans l’œil, la fibrilline-1 est un composant des zonules de Zinn, soutenant le cristallin1).
Les mutations du gène FBN1 entraînent les pathologies oculaires et systémiques suivantes :
Affaiblissement des zonules : Le déficit en fibrilline-1 fragilise la structure microfibrillaire des zonules, empêchant le maintien du cristallin en position normale (subluxation ou luxation du cristallin) 1).
Augmentation de la signalisation TGF-β : La fibrilline-1 normale inhibe l’activation du TGF-β lié aux microfibrilles. La mutation lève cette inhibition, entraînant une hyperactivation de la signalisation TGF-β, ce qui provoque un allongement axial, un affaiblissement de la paroi aortique et un remodelage tissulaire anormal 1).
Troubles de la dynamique de l’humeur aqueuse : Un remodelage anormal de la matrice extracellulaire perturbe les voies d’écoulement de l’humeur aqueuse, augmentant la pression intraoculaire et le risque de glaucome1).
Implication de l’épithélium ciliaire non pigmenté : Dans l’œil, la fibrilline-1 est produite par les cellules épithéliales ciliaires non pigmentées. Des expériences de knock-out spécifiques de Fbn1 dans ces cellules ont montré des effets marqués sur les zonules de Zinn, entraînant une ectopie du cristallin et des cataractes1).
Dans le cas d’une maladie liée à B3GAT3 rapporté par Li et al. (2022), le patient présentait une arachnodactylie et une dilatation de la racine aortique dès la période néonatale, évoquant un syndrome de Marfan, mais aucune mutation FBN1 n’a été détectée par séquençage de l’exome entier, et une mutation B3GAT3 a été identifiée2). Comme d’autres maladies ressemblent cliniquement au syndrome de Marfan, le diagnostic moléculaire est important pour un diagnostic définitif.
Les positions des mutations dans le syndrome de Marfan sont diverses au sein du gène FBN1, et on pense que le site et le type de mutation influencent la sévérité des symptômes oculaires et systémiques. Le syndrome de Marfan néonatal est associé à des mutations dans les exons 24 à 32 (région néonatale) du gène FBN1, avec une évolution particulièrement sévère et un taux de mortalité élevé avant l’âge de 2 ans2).
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports de stade de recherche)
La recherche sur les médicaments ciblant l’hyperactivation du TGF-β, mécanisme pathologique fondamental du syndrome de Marfan, progresse. Dans des modèles animaux, il a été rapporté que le losartan (un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II) supprime la signalisation du TGF-β et réduit la dilatation aortique. Des essais cliniques chez l’homme sont également en cours, mais le traitement standard actuel reste les bêta-bloquants.
Progrès de la chirurgie de la cataracte au laser femtoseconde
L’application de la chirurgie de la cataracte au laser femtoseconde chez les patients atteints du syndrome de Marfan présentant une fragilité des zonules est activement étudiée1). Plusieurs cas ont rapporté de bons résultats visuels en combinaison avec un anneau de tension capsulaire1). Cependant, l’établissement d’un protocole standardisé reste un défi futur.
Des recherches fondamentales sur la thérapie génique visant à corriger directement le gène FBN1 sont en cours, mais n’ont pas encore abouti à une application clinique.
Adji AS, et al. Ocular complications in Marfan syndrome: A systematic review of case series. Romanian Medical Journal. 2025;72(1):73-81.
Li Y, Zhang C, Zhang H, Feng W, Wang Q, Fan R. Severe phenotypes of B3GAT3-related disorder caused by two heterozygous variants: a case report and literature review. BMC Medical Genomics. 2022;15:27.
Coelho SG, Almeida AG. Marfan syndrome revisited: From genetics to the clinic. Rev Port Cardiol (Engl Ed). 2020;39(4):215-226. PMID: 32439107.
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