กลุ่มอาการมาร์แฟน (Marfan syndrome) เป็นโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดทางออโตโซมเด่นจากการกลายพันธุ์ของยีน FBN1 เป็นโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพันทางพันธุกรรมที่พบบ่อยเป็นอันดับสองรองจากโรคกระดูกเปราะ (osteogenesis imperfecta) โดยอุบัติการณ์ทั่วโลกประมาณ 1 ใน 5,000 คน
ไม่มีความแตกต่างทางเพศ และเกิดได้ทุกเชื้อชาติ ประมาณ 75% ของผู้ป่วยได้รับยีนกลายพันธุ์จากพ่อแม่ ในขณะที่ 25% เกิดจากการกลายพันธุ์ใหม่ (de novo) เนื่องจากการถ่ายทอดแบบออโตโซมเด่น ความน่าจะเป็นที่ผู้ป่วยจะถ่ายทอดการกลายพันธุ์ให้บุตรคือ 50%
ยีน FBN1 อยู่บนโครโมโซมคู่ที่ 15 (15q21.1) และเข้ารหัสโปรตีนไฟบริลลิน-1 (fibrillin-1) ไฟบริลลิน-1 เป็นองค์ประกอบหลักของไมโครไฟบริล (microfibrils) ซึ่งพบในเส้นใยซินน์ (zonular fibers) เอออร์ตา ผิวหนัง โครงกระดูก และเนื้อเยื่อเกี่ยวพันทั่วร่างกาย การกลายพันธุ์ทำให้เกิดความเปราะบางเชิงโครงสร้างของเนื้อเยื่อเกี่ยวพันทั้งหมด
โรคนี้ได้รับการรายงานอย่างเป็นทางการครั้งแรกโดย Antoine Marfan ที่ Société Médicale de Paris ในปี ค.ศ. 1896 และถูกกำหนดให้เป็นโรคหายากเฉพาะ
ประมาณ 25% ของผู้ป่วยเกิดจากการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นเอง ดังนั้นจึงสามารถเกิดโรคได้แม้ไม่มีประวัติครอบครัว หากเกิดโรค ความน่าจะเป็นในการถ่ายทอดสู่ลูกคือ 50% แนะนำให้รับคำปรึกษาทางพันธุกรรมเป็นประจำ
โรคมาร์แฟนเป็นโรคที่มีผลต่อหลายระบบ ได้แก่ ระบบโครงร่าง ระบบหัวใจและหลอดเลือด และระบบตา อาการหลักทางจักษุวิทยาที่ผู้ป่วยรู้สึกได้มีดังนี้:
อาการทั่วร่างกาย ได้แก่ รูปร่างสูง นิ้วมือและนิ้วเท้ายาว (arachnodactyly) กระดูกสันหลังคด อกบุ๋ม ข้อต่อยืดหยุ่นเกิน หลอดเลือดเอออร์ตาขยายหรือฉีกขาด
ความผิดปกติของตาเกิดขึ้นในประมาณ 80% ของผู้ป่วยโรคมาร์แฟน อาการแสดงที่พบบ่อยที่สุดคือเลนส์เคลื่อน (ectopia lentis) ซึ่งพบใน 50-80% ของผู้ป่วย
เลนส์เคลื่อน
ทิศทางการเคลื่อน: พบมากที่สุดคือเคลื่อนขึ้นด้านบนหรือขึ้นด้านบนออกด้านนอก (superotemporal) ในทางทฤษฎีสามารถเคลื่อนไปในทิศทางใดก็ได้
ผลตรวจ zonule of Zinn: มักยืดออกแต่ไม่ขาดและยังคงอยู่ การตรวจด้วย slit-lamp พบ iridodonesis และ phacodonesis
เลนส์แก้วตาเป็นทรงกลม: อาจมีความผิดปกติของรูปร่างเลนส์ร่วมด้วย
ข้อควรระวังเมื่อม่านตาหด: การเลื่อนตำแหน่งจะสังเกตได้ยากเมื่อม่านตาหด ควรตรวจซ้ำหลังจากขยายม่านตา
ความผิดปกติทางตาอื่นๆ
สายตาสั้นสูงและสายตาเอียง: ส่วนใหญ่เป็นสายตาสั้นแบบ axial เนื่องจากความยาวแกนลูกตาเพิ่มขึ้น สายตาสั้น ≥3D ถูกรวมอยู่ในคะแนนวินิจฉัยตามเกณฑ์ Ghent
การขยายม่านตาไม่ดีและม่านตาเล็ก: เนื่องจากกล้ามเนื้อขยายม่านตาพัฒนาไม่สมบูรณ์
กระจกตาแบน: ความโค้งของกระจกตาลดลง
ตาขาวบาง: เนื่องจากเนื้อเยื่อเกี่ยวพันเปราะบาง
จอประสาทตาลอก: เกิดจากความยาวแกนลูกตาเพิ่มขึ้น วุ้นตาเหลว และจอประสาทตาส่วนปลายเสื่อม เมื่อมีเลนส์แก้วตาเคลื่อน จอประสาทตาลอกเกิดขึ้นใน 8–38% ของผู้ป่วย1)
เมื่อเลนส์แก้วตาเคลื่อนเข้าสู่รูม่านตาหรือช่องหน้าลูกตาทั้งหมด จะทำให้เกิดต้อหินแบบ pupillary block glaucoma นอกจากนี้ ต้อกระจกพบได้บ่อยในผู้ป่วยกลุ่มอาการมาร์แฟน แต่อุบัติการณ์ไม่สูงกว่าประชากรทั่วไป ลักษณะเด่นคืออายุที่เริ่มเป็นเร็วกว่าปกติ 10–20 ปี1) มีรายงานผู้ป่วยต้อกระจกก่อนอายุ 40 ปีด้วย1)
ในกรณีเลนส์เคลื่อนบางส่วนเล็กน้อย มักมีอาการน้อย เมื่อการเลื่อนถึงจุดที่ขอบเลนส์พาดผ่านบริเวณรูม่านตา จะเกิดภาพซ้อน ผู้ป่วยกลุ่มอาการมาร์แฟนควรได้รับการตรวจตาเป็นประจำเพื่อติดตามตำแหน่งเลนส์แก้วตา
สาเหตุหลักของกลุ่มอาการมาร์แฟนคือการกลายพันธุ์ของยีน FBN1 ซึ่งทำให้ไฟบริลลิน-1 ทำงานผิดปกติและเนื้อเยื่อเกี่ยวพันอ่อนแอลงทั่วร่างกาย1) ไฟบริลลิน-1 เป็นองค์ประกอบหลักของ zonule of Zinn (เส้นใยที่ยึดเลนส์แก้วตา) และการขาดหายไปทำให้เกิดเลนส์แก้วตาเคลื่อนและความยาวแกนลูกตาเพิ่มขึ้น1)
นอกจากนี้ การกลายพันธุ์ของ FBN1 ทำให้เกิดการกระตุ้นสัญญาณ TGF-β (transforming growth factor β) มากเกินไป ส่งผลให้เกิดการปรับเปลี่ยนโครงสร้างของเมทริกซ์นอกเซลล์ที่ผิดปกติ การเพิ่มขึ้นของ TGF-β นี้เชื่อว่ามีส่วนทำให้ผนังเอออร์ตาอ่อนแอลงและแกนลูกตายาวผิดปกติ 1)
ยิ่งไปกว่านั้น การปรับเปลี่ยนโครงสร้างเมทริกซ์นอกเซลล์ที่ผิดปกติยังรบกวนการไหลเวียนของอารมณ์ขันในลูกตา เพิ่มความเสี่ยงต่อความดันลูกตาสูงและต้อหิน 1)
การวินิจฉัยกลุ่มอาการมาร์แฟนขึ้นอยู่กับ “เกณฑ์ Ghent ที่ปรับปรุงใหม่ (Revised Ghent Nosology)” เกณฑ์การวินิจฉัยหลักประกอบด้วย:
หากมีเลนส์เคลื่อนและประวัติครอบครัวเป็นโรคมาร์แฟน หรือ Z-score ของเส้นผ่านศูนย์กลางเอออร์ตา ≥ 2 ถือเป็นการวินิจฉัยที่แน่นอน
| โรค | ทิศทางของเลนส์เคลื่อน | จุดแยกที่สำคัญ |
|---|---|---|
| กลุ่มอาการมาร์แฟน | ด้านบนขมับ | การกลายพันธุ์ FBN1, โรคหลอดเลือดแดงใหญ่ |
| โรคโฮโมซิสตินูเรีย | ด้านล่างจมูก | ความบกพร่องทางสติปัญญา, แนวโน้มเกิดลิ่มเลือด |
| กลุ่มอาการไวล์-มาร์เกซานี | ด้านหน้า (เลนส์ตากลมเล็ก) | นิ้วสั้น, รูปร่างเตี้ย |
แม้จะไม่พบการกลายพันธุ์ของยีน FBN1 ก็สามารถวินิจฉัยทางคลินิกเป็นมาร์แฟนได้หากเข้าเกณฑ์เกนต์ที่ปรับปรุงแล้ว อย่างไรก็ตาม การตรวจทางพันธุกรรมมีประโยชน์สำหรับการวินิจฉัยที่แน่นอน การให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมแก่ครอบครัว และการวินิจฉัยแยกโรค (เช่น โรคที่เกี่ยวข้องกับ B3GAT3)
การจัดการเลนส์เคลื่อน: ในกรณีเลนส์เคลื่อนบางส่วนเล็กน้อยที่ยังคงการมองเห็น ให้ติดตามผลโดยการแก้ไขค่าสายตาด้วยแว่นตาหรือคอนแทคเลนส์ ตรวจสอบว่าส่วนที่มีเลนส์หรือส่วนที่ไม่มีเลนส์ถูกใช้ภายใต้รูม่านตาตามธรรมชาติ และทำการแก้ไขที่เหมาะสมกับสภาพทางแสง
ข้อบ่งชี้ในการผ่าเลนส์มีดังนี้ (เกณฑ์ของ Nemet):
การผ่าตัดต้อกระจก: การผ่าตัดต้อกระจกเป็นการผ่าตัดหลักสำหรับกลุ่มอาการมาร์แฟน 1) เนื่องจากความเปราะบางของเอ็นยึดเลนส์ (zonule of Zinn) ทำให้มีความยากสูงกว่าการผ่าตัดต้อกระจกทั่วไป 1) การผ่าตัดต้อกระจกโดยใช้เลเซอร์เฟมโตวินาที (femtosecond laser-assisted cataract surgery) ได้รับรายงานว่าเป็นแนวทางการรักษาที่มีแนวโน้มดีในผู้ป่วยกลุ่มอาการมาร์แฟน เนื่องจากสามารถเปิดถุงเลนส์และทำให้แก้วตาแตกตัวได้อย่างแม่นยำ 1) การผ่าตัดร่วมกับอุปกรณ์ช่วยพยุงเอ็นยึดเลนส์ (เช่น แหวนยึดถุงเลนส์, การตรึงตาขาวด้วยไหมเย็บ) ก็มีการดำเนินการเช่นกัน 1)
การจัดการต้อหิน:
การจัดการจอประสาทตาลอก: สำหรับจอประสาทตาลอก จะทำการรักษาโดยการผ่าตัดร่วมกับการอัดลูกตาด้วยแถบซิลิโคน (scleral buckling), การตัดวุ้นตา (vitrectomy) และการใส่น้ำมันซิลิโคน 1) อาจพิจารณาการรักษาด้วยเลเซอร์ป้องกันในตาข้างตรงข้าม
การจัดการผู้ป่วยเด็ก: เพื่อป้องกันภาวะตาขี้เกียจ (amblyopia) ให้แก้ไขความผิดปกติของค่าสายตาและสายตาต่างข้าง (anisometropia) อันเนื่องมาจากเลนส์เคลื่อนบางส่วนตั้งแต่เนิ่นๆ ให้ความสำคัญกับการรักษาที่ส่งเสริมการพัฒนาการมองเห็นภายในช่วงเวลาที่ไวต่อการกระตุ้น
หากเลนส์ตาเคลื่อนเพียงเล็กน้อยและเส้นใยยึดเลนส์ยังคงอยู่ สามารถใส่เลนส์แก้วตาเทียมได้ แต่ถ้าเส้นใยยึดเลนส์อ่อนแอมาก อาจทำได้เพียงนำเลนส์ตาออกเท่านั้น อาจเลือกวิธีการยึดเลนส์แบบพิเศษ เช่น การยึดเลนส์กับตาขาว จำเป็นต้องตรวจอย่างละเอียดและปรึกษาแพทย์อย่างรอบคอบก่อนการผ่าตัด
ไฟบริลลิน-1 เป็นโปรตีนโครงสร้างหลักของไมโครไฟบริล ซึ่งสร้างโครงร่างของเส้นใยยืดหยุ่น ในดวงตา ไฟบริลลิน-1 เป็นส่วนประกอบของเส้นใยยึดเลนส์ที่รองรับเลนส์ตา 1)
การกลายพันธุ์ของ FBN1 ทำให้เกิดภาวะทางพยาธิวิทยาทางตาและทั่วร่างกายผ่านวิถีทางดังต่อไปนี้:
ในกรณีโรคที่เกี่ยวข้องกับ B3GAT3 ที่รายงานโดย Li และคณะ (2022) พบนิ้วแมงมุมและการขยายของรากเอออร์ตาตั้งแต่ช่วงทารกแรกเกิด ทำให้สงสัยกลุ่มอาการมาร์แฟน แต่การวิเคราะห์เอ็กโซมทั้งหมดไม่พบการกลายพันธุ์ของ FBN1 และระบุการกลายพันธุ์ของ B3GAT3 2) เนื่องจากมีโรคอื่นที่มีลักษณะทางคลินิกคล้ายกลุ่มอาการมาร์แฟน การวินิจฉัยระดับโมเลกุลจึงมีความสำคัญต่อการวินิจฉัยที่แน่นอน
ตำแหน่งของการกลายพันธุ์ในกลุ่มอาการมาร์แฟนมีความหลากหลายภายในยีน FBN1 และเชื่อว่าตำแหน่งและชนิดของการกลายพันธุ์มีผลต่อความรุนแรงของอาการทางตาและระบบต่างๆ กลุ่มอาการมาร์แฟนในทารกแรกเกิดสัมพันธ์กับการกลายพันธุ์ในเอ็กซอน 24-32 (บริเวณทารกแรกเกิด) ของยีน FBN1 มีการดำเนินโรคที่รุนแรงเป็นพิเศษและอัตราการเสียชีวิตสูงก่อนอายุ 2 ปี 2)
การวิจัยเกี่ยวกับการบำบัดด้วยยาที่มุ่งเป้าไปที่การกระตุ้น TGF-β มากเกินไป ซึ่งเป็นพยาธิสรีรวิทยาพื้นฐานของกลุ่มอาการมาร์แฟน กำลังก้าวหน้าไป ในแบบจำลองสัตว์ มีรายงานว่าโลซาร์แทน (ยาต้านตัวรับแองจิโอเทนซิน II) ยับยั้งสัญญาณ TGF-β และลดการขยายของเอออร์ตา การทดลองทางคลินิกในมนุษย์ก็ได้ดำเนินการเช่นกัน แต่การรักษามาตรฐานในปัจจุบันคือยาเบต้าบล็อกเกอร์
การประยุกต์ใช้การผ่าตัดต้อกระจกด้วยเลเซอร์เฟมโตวินาทีในผู้ป่วยกลุ่มอาการมาร์แฟนที่มีเส้นใยซินน์อ่อนแอกำลังได้รับการวิจัยอย่างแข็งขัน 1) มีรายงานหลายกรณีที่ได้ผลลัพธ์ทางการมองเห็นที่ดีเมื่อใช้ร่วมกับห่วงยึดแคปซูล 1) อย่างไรก็ตาม การกำหนดระเบียบวิธีมาตรฐานยังคงเป็นความท้าทายในอนาคต
การวิจัยพื้นฐานเกี่ยวกับการบำบัดด้วยยีนที่มุ่งแก้ไขยีน FBN1 อย่างถาวรกำลังดำเนินการอยู่ แต่ยังไม่ถึงขั้นนำไปใช้ทางคลินิก
