A síndrome de Ehlers-Danlos (SED) é um grupo de doenças nas quais o tecido conjuntivo se torna frágil devido a anormalidades nos genes estruturais do colágeno ou enzimas do seu metabolismo. Recebeu o nome de Ehlers, que relatou lesões cutâneas e articulares em 1901, e Danlos, que relatou pseudotumores subcutâneos em 1908.
A prevalência estimada é de 1 em 5.000 pessoas. Não há predileção por sexo ou etnia. No Simpósio Internacional da Síndrome de Ehlers-Danlos de 2017, foram definidos 13 subtipos 1). Os principais subtipos e genes associados são mostrados abaixo.
Subtipo
Gene Responsável
Padrão de Herança
Tipo clássico (cEDS)
COL5A1/A2
AD
Tipo hipermóvel (hEDS)
Desconhecido
AD
Tipo vascular (vEDS)
COL3A1
AD
Além disso, existem muitos subtipos, como a síndrome da córnea frágil (BCS: ZNF469/PRDM5), o tipo cifoescoliótico (kEDS: PLOD1) e o tipo clássico-like (clEDS: TNXB)1).
É importante distinguir a EDS da síndrome de Marfan, osteogênese imperfeita, cutis laxa, pseudoxantoma elástico e síndrome de Loeys-Dietz.
QQuantos tipos de EDS existem?
A
De acordo com a classificação internacional de 2017, a EDS é classificada em 13 subtipos1). Os principais subtipos são o clássico, o hipermóvel e o vascular. Oftalmologicamente importantes são a síndrome da córnea frágil (BCS) e o tipo cifoescoliótico (kEDS), que apresentam risco de ruptura da córnea ou ruptura do globo ocular.
Os pacientes podem queixar-se de olho seco, diminuição da acuidade visual, dificuldade de focar para perto, diplopia binocular e dor de cabeça. Na EDS vascular, distúrbios visuais transitórios e síndrome de Horner devido à dissecção da artéria carótida podem aparecer como anormalidades visuais de início recente.
Esclera Azul: Afinamento e transparência da esclera, permitindo visualização da úvea. É uma complicação clássica junto com a osteogênese imperfeita.
Epicanto: Presente em 18,6% dos casos. Pode estar associado a telecanto (aumento da distância intercantal).
Ptose: Relatada em 32% dos casos. Pálpebra flácida (floppy eyelid) também é frequente, sugerindo associação com anormalidade do colágeno tipo V2)3).
Afinamento Corneano: Paquimetria mostra afinamento, com curvatura corneana íngreme e astigmatismo irregular.
Achados do Cristalino e Segmento Posterior
Ceratocone: Característico no tipo BCS. O ceratocone é amplamente reconhecido como uma doença geneticamente relacionada à EDS4).
Miopia Alta: Presente em 25,3% dos casos. Predominantemente miopia axial.
Descolamento de Retina: Comum no tipo oculoescoliose. Pode estar associado a liquefação vítrea.
Luxação do Cristalino: Não tão comum quanto na síndrome de Marfan, mas já relatada.
Também são relatados sulco infraorbital (29,3%), hipertelorismo (8%), estrabismo (8%) e redução do tempo de ruptura do filme lacrimal (7%). Há relatos de casos de conjuntivocalácia acentuada. Insuficiência de convergência é um achado relativamente frequente.
Achados Sistêmicos
Hiperextensibilidade e fragilidade da pele, com cicatrizes atróficas, são características. A hipermobilidade articular varia em gravidade entre os subtipos. No tipo vascular, ocorrem complicações graves como dissecção arterial, aneurismas e ruptura intestinal.
Uma mulher colombiana de 46 anos levou 40 anos para ser diagnosticada com EDS do tipo miopático. Ela apresentava olho seco, glaucoma e, sistemicamente, fraturas fáceis, luxação da articulação temporomandibular e cifoescoliose 1).
QA EDS pode causar cegueira?
A
Na síndrome da córnea frágil (BCS), a ruptura da córnea pode ocorrer mesmo com trauma leve, representando risco de perda visual. No tipo escoliótico ocular, a fragilidade escleral pode levar à ruptura do globo ocular. O descolamento de retina associado à miopia alta também causa diminuição da visão. O diagnóstico precoce e a prevenção adequada de traumas oculares são importantes.
A EDS é causada por anormalidades em genes envolvidos na estrutura e modificação do colágeno. Envolvem principalmente colágeno tipos I, III e V. O colágeno tipo V é a proteína de tecido conjuntivo mais abundante na córnea junto com o colágeno tipo I, e a haploinsuficiência do COL5A1 prejudica a formação de fibrilas heterotípicas I/V 1).
Os genes responsáveis diferem por subtipo. No tipo clássico: COL5A1/COL5A2; tipo vascular: COL3A1; tipo escoliótico ocular: PLOD1 (deficiência de lisina hidroxilase); BCS: ZNF469/PRDM5 1). O tipo clássico-like é devido à deleção do TNXB (proteína tenascina-X).
Ter um parente de primeiro grau com EDS é o maior fator de risco. O padrão de herança varia conforme o subtipo: autossômico dominante (AD) e autossômico recessivo (AR). Casos esporádicos são devidos a mutações novas.
Critérios diagnósticos clínicos específicos foram estabelecidos para cada subtipo. No tipo clássico, são necessários hiperextensibilidade cutânea, cicatrizes atróficas e hipermobilidade articular. Na BCS, o afinamento corneano (com ceratocone ou ceratoglobo) é um critério principal.
A escala de Beighton avalia 5 tipos e 9 itens: dorsiflexão do dedo mínimo, flexão do polegar ao antebraço, hiperextensão do cotovelo e joelho, e flexão do tronco para frente. Pontos de corte ajustados por idade e sexo podem ser usados.
O diagnóstico molecular é recomendado para todos os casos. O teste de DNA por sequenciamento de próxima geração (NGS) é utilizado 1). No tipo oculoescoliose, o aumento da relação desoxipiridinolina:piridinolina na urina reflete a diminuição da atividade da enzima lisina hidroxilase. Na BCS, essa relação é normal.
Síndrome de Stickler (anormalidade vítreo-retiniana, perda auditiva neurossensorial) e cutis laxa (pele flácida, cicatrização normal) também estão no diagnóstico diferencial.
Não há tratamento curativo para a EDS. O tratamento é focado em terapia sintomática, com manejo por equipe multidisciplinar e aconselhamento genético1). Todos os pacientes devem realizar exame oftalmológico completo.
Para descolamento de retina, realiza-se reposicionamento retiniano ou vitrectomia. No tipo ocular-globoso, considerar a fragilidade do globo ocular e determinar a indicação cirúrgica sob observação cuidadosa. Existem casos que requerem blefaroplastia ou cirurgia de estrabismo. Em caso de perfuração corneana, são necessários adesivos teciduais ou transplante de córnea estrutural.
QA cirurgia oftalmológica é segura para pacientes com EDS?
A
A cirurgia em si é possível, mas sabe-se que a taxa de complicações é maior que o normal. Devido à fragilidade da pele, há risco de deiscência da sutura e aumento de cicatrizes, sendo desejável que o diagnóstico de EDS seja conhecido antes da cirurgia. Em alguns casos, a cirurgia pode ser evitada com o uso de óculos de proteção para prevenir traumas, portanto, consulte bem seu oftalmologista.
Na observação por microscopia eletrônica da EDS, observa-se destruição das fibrilas de colágeno, apresentando uma aparência característica chamada “flor de colágeno”.
No tipo clássico, mutações em COL5A1/COL5A2 causam anormalidade do colágeno tipo V, também prejudicando a montagem dos colágenos tipos I e III1). O colágeno tipo V, embora seja um componente menor, está amplamente distribuído nos tecidos que contêm colágeno tipo I (pele, tendões, ligamentos, córnea, esclera). Acredita-se que a desregulação na formação de fibrilas heterotípicas I/V seja a base do afinamento corneano e da flacidez palpebral2).
Na EDS clássica (tipo I/II), há um defeito na síntese de colágeno tipo V devido a mutações em COL5A1/COL5A2. O colágeno tipo V é incorporado nas fibrilas de colágeno tipo I da córnea e esclera. Em pacientes com EDS, foram relatados pálpebra superior frouxa, diminuição do colágeno tipo V total e redução da espessura corneana 2). A interação anormal entre colágeno tipo I/V foi hipoteticamente proposta como patogênese da síndrome da pálpebra frouxa (FES) 3).
O ceratocone associado à EDS reflete um aumento da degradação do colágeno corneano. No ceratocone, foi demonstrado aumento da atividade das metaloproteinases da matriz (MMPs) e diminuição dos inibidores teciduais (TIMPs) 4). A EDS, como doença do tecido conjuntivo associada a colágeno anormal e hiperelasticidade, é considerada um fator de risco para ceratocone4).
EDS vascular (vEDS): A anormalidade do colágeno tipo III devido a mutações em COL3A1 leva à fragilidade das paredes arteriais e intestinais. Há risco de morte súbita por ruptura arterial entre os 30 e 40 anos. Oftalmologicamente, pode ocorrer fístula carótido-cavernosa ou hemorragia sub-retiniana.
Síndrome da córnea frágil (BCS): Mutações em ZNF469/PRDM5 prejudicam a expressão de componentes da matriz extracelular 1). Ocorre afinamento acentuado da córnea, resultando em ceratocone ou córnea globosa, e a ruptura do globo ocular pode ocorrer com trauma mínimo.
EDS cifoescoliótica (kEDS): Causada por deficiência da enzima lisil hidroxilase devido a mutações em PLOD1. A fragilidade escleral leva a ruptura do globo ocular, luxação do cristalino e descolamento de retina.
A classificação internacional de 2017 estabeleceu 13 subtipos 1), permitindo uma classificação precisa baseada em diagnóstico molecular. Com a disseminação do sequenciamento de próxima geração, a base genética de casos anteriormente não classificados está sendo elucidada.
Na EDS hipermóvel (hEDS), foi demonstrado um aumento da transição de fibroblastos para miofibroblastos (FMT) nos fibroblastos. Essa alteração, mediada pela sinalização αVβ3 integrina-ILK-Snail1/Slug, é notada como uma anormalidade na remodelação do tecido conjuntivo.
Com os avanços nas tecnologias de topografia e tomografia corneana, a detecção precoce de ectasia corneana latente em pacientes com EDS está se tornando possível 4). A análise regular da forma da córnea é recomendada para pacientes com EDS.
O gene responsável pela hEDS ainda não foi identificado. A construção de evidências para o manejo da dor crônica também é um desafio importante 1). Na área oftalmológica, é necessário elucidar a relação causal entre pálpebra frouxa e anormalidade do colágeno tipo V 2), desenvolver métodos de reforço da córnea na BCS e melhorar a segurança das cirurgias oculares em pacientes com EDS.
Fajardo-Jiménez MJ, Tejada-Moreno JA, Mejía-García A, et al. Ehlers-Danlos: A Literature Review and Case Report in a Colombian Woman with Multiple Comorbidities. Genes. 2022;13(11):2118.
Salinas CM, et al. Floppy eyelid syndrome: A comprehensive review. Ocul Surf. 2020;18(1):1-9.
