Синдром хрупкой роговицы (Brittle Cornea Syndrome: BCS; OMIM 229200, 614170) — это редкое аутосомно-рецессивное заболевание соединительной ткани, характеризующееся прогрессирующим истончением роговицы и голубыми склерами. Впервые описан Stein и соавт. в 1968 году 2). Распространенность оценивается менее чем 1 человек на миллион 1). По состоянию на 2021 год зарегистрировано в общей сложности 86 случаев, многие из которых имеют семейный анамнез кровного родства 1).
BCS классифицируется на 2 типа в зависимости от causative гена 1). Оба типа кодируют факторы транскрипции, участвующие в гомеостазе внеклеточного матрикса 1)2). Нарушения отложения коллагена и сборки фибрилл приводят к структурной слабости стромы роговицы 1).
BCS тип 1 (мутация ZNF469)
Причинный ген: ZNF469 (16q24), одноэкзонный ген, кодирующий 3953 аминокислоты 1)
Количество зарегистрированных пациентов: 53 (идентифицировано 24 мутации) 1)
Основные типы мутаций: Часто гомозиготные мутации сдвига рамки или нонсенс-мутации 1)
Особое примечание: Гетерозиготные мутации связаны с кератоконусом2)
BCS тип 2 (мутация PRDM5)
Ген-причина: PRDM5 (4q27), ген из 16 экзонов, кодирующий 630 аминокислот1)
Число зарегистрированных пациентов: 33 (идентифицировано 14 мутаций)1)
Основные типы мутаций: Все зарегистрированы как гомозиготные мутации1)
Особое примечание: Также участвует в развитии микрососудов сетчатки и мембраны Бруха1)
Ранее BCS считался частью кифосколиотического синдрома Элерса-Данлоса (EDS тип VI). Однако молекулярно-генетический анализ подтвердил, что это отдельное заболевание1). EDS VI вызывается дефицитом лизилгидроксилазы из-за мутаций гена PLOD1. Его можно дифференцировать по повышенному соотношению дезоксипиридинолин/пиридинолин в моче, тогда как при BCS это соотношение нормальное1). EDS VI имеет плохой прогноз для жизни из-за разрывов артерий, тогда как продолжительность жизни при BCS считается нормальной.
Основной жалобой является снижение остроты зрения из-за прогрессирующей близорукости или неправильного астигматизма3). При перфорации роговицы возникают внезапная боль и потеря зрения5). Также может отмечаться потеря слуха из-за глухоты1).
Наиболее характерно истончение всей роговицы (от лимба до лимба). Центральная толщина роговицы (CCT) часто составляет менее 400 мкм1). В отчете о трех братьях CCT составляла 243–304 мкм5). У албанских брата и сестры она составляла 189 мкм и 157 мкм3). У двух братьев из Новой Зеландии было подтверждено чрезвычайное истончение до 167 мкм и 149 мкм соответственно4).
Перфорация роговицы возникает в среднем в возрасте 4,3 лет (диапазон 1,5–19 лет) 1). Более чем в двух третях зарегистрированных случаев наблюдается перфорация глазного яблока 1). Более чем в половине случаев происходит необратимая потеря зрения 1). Голубая склера является наиболее частым глазным признаком, выявленным у 72 из 78 случаев 1).
| Система | Основные находки | Частота |
|---|---|---|
| Глаз | Истончение/перфорация роговицы, голубая склера | >90% 1) |
| Суставы | Гипермобильность мелких суставов | 64/78 случаев 1) |
| Слух | Нейросенсорная, кондуктивная или смешанная тугоухость | 32/78 случаев 1) |
Гипермобильность суставов является наиболее частым внеглазным признаком 1). Также сообщается о врожденной дисплазии тазобедренного сустава, сколиозе и плоскостопии 1). Потеря слуха имеет тенденцию сильнее затрагивать высокие частоты 1). Характерна повышенная податливость барабанной перепонки 1). Кожа мягкая, гиперрастяжимая и склонна к кровоподтекам 1).
Сообщения о хрупкости костей также участились в последние годы. У двух братьев с компаунд-гетерозиготными мутациями ZNF469 наблюдалось более 10 переломов и остеопения 4). Предполагается, что примерно у 16% пациентов с BCS может присутствовать хрупкость костей 4). Биопсия кости показала истончение кортикального слоя и выраженное снижение кортикальной пористости 4).
BCS — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное биаллельными мутациями двух генов1).
ZNF469 участвует в нормальном развитии передней камеры и роговицы1). Полногеномные ассоциативные исследования показали связь с центральной толщиной роговицы4). PRDM5 напрямую регулирует транскрипцию генов фибриллярного коллагена4). Мутации с потерей функции (сдвиг рамки считывания, нонсенс-мутации) часто встречаются в обоих генах1).
Гетерозиготные мутации ZNF469 связаны с уменьшением центральной толщины роговицы2). Однако они не всегда приводят к истончению роговицы. У 64-летнего китайца с гетерозиготной мутацией ZNF469 толщина роговицы была нормальной (около 550 мкм), но наблюдались помутнение роговицы и дефект эпителия2).
Кровное родство является важным фактором риска, повышающим вероятность гомозиготных мутаций1). В трех турецких случаях была обнаружена общая мутация PRDM5 c.17T>G, p.(Val6Gly), что указывает на возможный эффект основателя1).
Клинический диагноз основывается на общем истончении роговицы (центральная толщина роговицы <400 мкм), голубых склерах, а также системных симптомах, таких как гипермобильность суставов и потеря слуха3). Необходимы пахиметрия роговицы и анализ формы роговицы с помощью Pentacam3). ОКТ переднего сегмента полезна для детальной оценки структуры роговицы2)3).
Для окончательного диагноза необходимо генетическое тестирование ZNF469 и PRDM53). Полноэкзомное секвенирование (WES) эффективно для выявления патогенных вариантов3). Оно также предоставляет полезную информацию для генетического консультирования и планирования семьи3). У носителей может развиться миопия или легкое истончение роговицы2).
| Дифференцируемое заболевание | Отличие от BCS |
|---|---|
| Кифосколиотический ЭДС | Риск разрыва артерии, повышение соотношения лизилпиридинолина в моче1) |
| Несовершенный остеогенез | Повторяющиеся переломы как основной признак, дисплазия зубов4) |
| Синдром Марфана | Расслоение аорты, высокий рост, подвывих хрусталика |
При BCS особенно важно дифференцировать кифосколиотический ЭДС (kEDS-PLOD1). При kEDS-PLOD1 в случае разрыва глазного яблока склера разрывается легче, чем роговица1). При kEDS-PLOD1 более выражены сколиоз, мышечная гипотония и сосудистые осложнения1).
Средний возраст возникновения перфорации роговицы составляет 4,3 года, и хирургическое восстановление после перфорации крайне затруднено5). Более чем в половине зарегистрированных случаев происходит необратимая потеря зрения1). Ранняя диагностика позволяет носить защитные очки и проводить обучение профилактике травм1). Скрининг братьев и сестер также важен для раннего выявления5).
Наиболее важным аспектом ведения BCS является профилактика перфорации роговицы1). Рекомендуется постоянное ношение защитных очков из поликарбоната5). Также рассматривается профилактическое применение глазных капель, снижающих внутриглазное давление. Контактные линзы ограничены из-за истончения роговицы и риска травмы1).
Сквозная кератопластика (ПКП)
Показание: Выполняется при выраженном истончении роговицы или для восстановления зрения после перфорации3)
Хирургическая техника: использование трепана 8,0 мм, 16 узловых швов нейлоном 10-03)
Результаты: у албанских брата и сестры максимальная корригированная острота зрения (МКОЗ) улучшилась с 20/200 до 20/30 и 20/253)
Течение: без осложнений в течение 7 лет3)
Глубокая послойная кератопластика (DALK)
Преимущества: сохранение эндотелия снижает риск отторжения3)
Ограничения: риск интраоперационной перфорации из-за хрупкости стромы3)
Сообщенный случай: в одном случае произошла центральная перфорация эндотелия, потребовавшая конверсии в ПКП3)
Критерии отбора: достаточная толщина стромы и целостность десцеметовой мембраны3)
При репарации перфораций роговицы крайняя хрупкость ткани является проблемой. В сообщении о трех братьях использование длинных швов, цианоакрилатного клея и бандажной контактной линзы было эффективным5). Тщательное формирование корнеосклерального тоннеля может уменьшить осложнения5). У 64-летнего пациента с БСР была выполнена ПКП, корригированная острота зрения при выписке составила 0,22).
Двум педиатрическим пациентам с БСР с центральной толщиной роговицы < 280 мкм был проведен трансэпителиальный CXL (с коррекцией дозы УФ в зависимости от толщины роговицы)3). Сообщалось об улучшении остроты зрения и сохранении плотности эндотелиальных клеток3). Однако стандартный Дрезденский протокол требует центральной толщины роговицы ≥ 400 мкм и противопоказан при очень тонкой роговице < 200 мкм3). Модификации протокола могут расширить показания, но в настоящее время это ограничено.
ZNF469 и PRDM5 кодируют факторы транскрипции1). ZNF469 имеет три цинковых пальца типа C2H2 на C-конце1). Он регулирует экспрессию генов внеклеточного матрикса (CLU, GPC6, PCOLCE2, THBS1)1). PRDM5 содержит PR SET-домен и напрямую регулирует транскрипцию коллагеновых генов через связывание с РНК-полимеразой II4). Он также участвует в регуляции сигнального пути Wnt.
Эти генетические мутации нарушают отложение коллагена и сборку фибрилл в строме роговицы 1). Мутация ZNF469 приводит к снижению экспрессии коллагена I типа (COL-I) и структурным изменениям 2). Иммунофлуоресцентное окрашивание ткани роговицы после ПКП показало снижение COL-I и увеличение коллагена III типа 2). Окрашивание по Массону также выявило четкое уменьшение количества коллагеновых волокон 2).
Конфокальная микроскопия выявляет сеть высокоотражающих линейных структур в передней строме роговицы 2). Инфильтрация воспалительными клетками отсутствует 2). Это позволяет предположить, что поражения роговицы при БКС обусловлены первичной аномалией структуры коллагена.
В костной ткани PRDM5 также связывается с экзонной ДНК гена коллагена I типа 4). Биопсия кости показала истончение кортикального слоя и значительное снижение кортикальной пористости (1,3%; нормальное значение 6,3±0,6%) 4). Панель из 28 генов хрупкости костей не выявила других патогенных мутаций, что позволяет предположить, что сама мутация ZNF469 может быть причиной хрупкости костей 4).
ZNF469 и PRDM5 участвуют в транскрипционной регуляции внеклеточного матрикса во всей соединительной ткани 1). Структурные аномалии коллагеновых волокон не ограничиваются роговицей; они затрагивают соединительную ткань по всему телу, включая склеру (голубое окрашивание), суставы (гипермобильность), кожу (гиперрастяжимость), кости (остеопения) и барабанную перепонку (гиперподатливость) 4). Сообщения об остеопении и переломах указывают на то, что БКС может иметь фенотип хрупкости костей 4).
Достижения в области генной терапии открывают новые возможности для БКС. Редактирование генома CRISPR и РНК-интерференция (РНКи) рассматриваются как многообещающие методы лечения, направленные на стабилизацию или улучшение истончения роговицы 3).
Биоинженерные роговичные имплантаты (BPCDX) представляют собой бесклеточные прозрачные гидрогели, изготовленные из медицинского коллагена свиньи 3). Это малоинвазивная процедура, при которой имплантат вводится в интрастромальный карман размером 2–3 мм, созданный с помощью фемтосекундного лазера 3). 24-месячное наблюдение показало увеличение толщины роговицы, уплощение максимальной кератометрии на 18 D и улучшение корригированной остроты зрения 3). Стабильные результаты были получены без отторжения 3).
Также изучается интрастромальное введение мезенхимальных стволовых клеток 3). Стволовые клетки, полученные из жировой ткани и костного мозга, вводятся в ламеллярный разрез, созданный фемтосекундным лазером, что может позволить отсрочить ПКП 3). В настоящее время этот метод применяется только у пациентов с кератоконусом, но ожидается его применение у пациентов с БКС 3).
