Sindrom Kornea Rapuh (Brittle Cornea Syndrome: BCS; OMIM 229200, 614170) adalah penyakit jaringan ikat resesif autosomal langka yang ditandai dengan penipisan kornea progresif dan sklera biru. Pertama kali dilaporkan oleh Stein dkk. pada tahun 1968 2). Prevalensi diperkirakan kurang dari 1 per 1.000.000 orang 1). Hingga tahun 2021, total 86 kasus telah dilaporkan, dengan banyak kasus memiliki riwayat keluarga perkawinan sedarah 1).
BCS diklasifikasikan menjadi dua tipe berdasarkan gen penyebab 1). Kedua tipe mengkode faktor transkripsi yang terlibat dalam homeostasis matriks ekstraseluler 1)2). Gangguan deposisi kolagen dan perakitan serat menyebabkan kerapuhan struktural stroma kornea 1).
BCS Tipe 1 (Mutasi ZNF469)
Gen penyebab: Gen ZNF469 (16q24) gen ekson tunggal, mengkode 3.953 asam amino 1)
Jumlah pasien yang dilaporkan: 53 kasus (24 mutasi telah diidentifikasi) 1)
Mutasi utama: Banyak mutasi frameshift homozigot atau mutasi nonsense 1)
Catatan khusus: Mutasi heterozigot dilaporkan terkait dengan keratokonus 2)
BCS tipe 2 (mutasi PRDM5)
Gen penyebab: PRDM5 (4q27) adalah gen 16 ekson yang mengkode 630 asam amino 1)
Jumlah pasien yang dilaporkan: 33 kasus (14 mutasi telah diidentifikasi) 1)
Jenis mutasi utama: Semua dilaporkan sebagai mutasi homozigot 1)
Catatan khusus: Juga berperan dalam perkembangan mikrovaskular retina dan membran Bruch 1)
BCS sebelumnya dianggap sebagai bagian dari sindrom Ehlers-Danlos tipe kifoskoliotik (EDS VI). Namun, analisis genetika molekuler mengonfirmasi bahwa ini adalah penyakit yang berbeda 1). EDS VI disebabkan oleh defisiensi lisin hidroksilase akibat mutasi gen PLOD1. Dapat dibedakan dengan peningkatan rasio deoksipiridinolin/piridinolin dalam urin, sedangkan pada BCS rasio ini normal 1). EDS VI memiliki prognosis buruk akibat ruptur arteri, sedangkan harapan hidup pada BCS normal.
Keluhan utama adalah penurunan penglihatan akibat miopia progresif atau astigmatisma tidak teratur 3). Saat terjadi perforasi kornea, timbul nyeri mendadak dan kehilangan penglihatan 5). Pasien mungkin juga menyadari gangguan pendengaran akibat tuli 1).
Ciri paling khas adalah penipisan kornea secara menyeluruh (dari limbus ke limbus). Ketebalan kornea sentral (CCT) sering kurang dari 400 μm 1). Dalam laporan tiga bersaudara, CCT berkisar 243–304 μm 5). Pada kakak beradik Albania, masing-masing 189 μm dan 157 μm 3). Pada dua bersaudara di Selandia Baru, dikonfirmasi penipisan ekstrem masing-masing 167 μm dan 149 μm 4).
Perforasi kornea terjadi pada usia rata-rata 4,3 tahun (rentang 1,5–19 tahun) 1). Perforasi bola mata ditemukan pada lebih dari dua pertiga kasus yang dilaporkan 1). Kehilangan penglihatan permanen terjadi pada lebih dari separuh kasus 1). Sklera biru adalah temuan okular yang paling sering, ditemukan pada 72 dari 78 kasus 1).
| Sistem | Temuan utama | Frekuensi |
|---|---|---|
| Mata | Penipisan/perforasi kornea, sklera biru | >90% 1) |
| Sendi | Hipermobilitas sendi kecil | 64/78 kasus 1) |
| Pendengaran | Gangguan dengar sensorineural, konduktif, dan campuran | 32/78 kasus 1) |
Hipermobilitas sendi adalah temuan ekstraokular yang paling sering 1). Displasia pinggul kongenital, skoliosis, dan kaki datar juga telah dilaporkan 1). Gangguan dengar cenderung lebih parah pada frekuensi tinggi 1). Kepatuhan berlebih membran timpani merupakan ciri khas 1). Kulit lunak dan menunjukkan hiperekstensibilitas dengan kecenderungan mudah berdarah 1).
Laporan kerapuhan tulang juga meningkat dalam beberapa tahun terakhir. Dua saudara dengan mutasi heterozigot majemuk ZNF469 mengalami lebih dari 10 patah tulang dan osteopenia 4). Diperkirakan sekitar 16% pasien BCS mungkin memiliki kerapuhan tulang 4). Biopsi tulang menunjukkan penipisan korteks dan penurunan nyata porositas korteks 4).
BCS adalah penyakit resesif autosomal yang disebabkan oleh mutasi bialelik pada dua gen 1).
ZNF469 berperan dalam perkembangan normal bilik anterior dan kornea 1). Studi asosiasi genom-lebar menunjukkan hubungan dengan ketebalan kornea sentral 4). PRDM5 secara langsung mengatur transkripsi gen kolagen fibrosa 4). Mutasi kehilangan fungsi (mutasi pergeseran kerangka dan mutasi nonsense) mendominasi pada kedua gen 1).
Mutasi heterozigot pada ZNF469 dikaitkan dengan penurunan ketebalan kornea sentral 2). Namun, tidak selalu menyebabkan penipisan kornea. Pada seorang pria Tionghoa berusia 64 tahun, mutasi ZNF469 heterozigot menghasilkan ketebalan kornea normal (sekitar 550 μm), tetapi ia menunjukkan kekeruhan kornea dan defek epitel 2).
Perkawinan sedarah merupakan faktor risiko penting, meningkatkan kemungkinan mutasi homozigot 1). Pada tiga kasus keturunan Turki, mutasi PRDM5 c.17T>G, p.(Val6Gly) ditemukan umum, menunjukkan kemungkinan mutasi pendiri 1).
Diagnosis klinis ditegakkan berdasarkan penipisan kornea menyeluruh (ketebalan kornea sentral <400 μm) dan sklera biru, serta gejala sistemik seperti hipermobilitas sendi dan gangguan pendengaran 3). Pachymetry kornea dan analisis morfologi kornea menggunakan Pentacam sangat penting 3). OCT segmen anterior berguna untuk evaluasi rinci struktur kornea 2)3).
Untuk diagnosis pasti, diperlukan pemeriksaan genetik pada gen ZNF469 dan PRDM5 3). Whole exome sequencing (WES) efektif dalam mengidentifikasi varian patogenik 3). Juga memberikan informasi berguna untuk konseling genetik dan perencanaan keluarga 3). Pembawa mutasi dapat mengalami miopia atau penipisan kornea ringan 2).
| Penyakit Banding | Perbedaan dengan BCS |
|---|---|
| EDS tipe kyphoscoliotic | Risiko ruptur arteri, peningkatan rasio lisilpiridinolin urin1) |
| Osteogenesis imperfecta | Fraktur berulang sebagai gejala utama, disgenesis gigi4) |
| Sindrom Marfan | Diseksi aorta, tinggi badan berlebih, ektopia lentis |
Pada BCS, diferensiasi dari EDS tipe kyphoscoliotic (kEDS-PLOD1) sangat penting. Pada kEDS-PLOD1, jika terjadi ruptur bola mata, sklera lebih mudah ruptur daripada kornea1). Pada kEDS-PLOD1, skoliosis, hipotonia, dan komplikasi vaskular lebih menonjol1).
Rata-rata usia onset perforasi kornea adalah 4,3 tahun, dan perbaikan bedah setelah perforasi sangat sulit5). Lebih dari separuh kasus yang dilaporkan mengalami kehilangan penglihatan permanen1). Diagnosis dini memungkinkan penggunaan kacamata pelindung dan edukasi pencegahan trauma1). Skrining saudara kandung juga penting untuk deteksi dini5).
Prioritas utama dalam manajemen BCS adalah pencegahan perforasi kornea1). Penggunaan kacamata pelindung polikarbonat secara terus-menerus dianjurkan5). Pemberian obat penurun tekanan intraokular profilaksis juga dapat dipertimbangkan. Lensa kontak dibatasi karena penipisan kornea dan risiko trauma1).
Transplantasi kornea penetrant (PKP)
Indikasi: Dilakukan untuk pemulihan penglihatan pada kasus penipisan kornea berat atau setelah perforasi3)
Teknik operasi: Menggunakan trefin 8,0 mm, 16 jahitan nilon 10-0 terputus3)
Hasil: Perbaikan ketajaman visual terkoreksi terbaik (BCVA) dari 20/200 menjadi 20/30 dan 20/25 pada dua saudara Albania3)
Perjalanan: 7 tahun tanpa komplikasi3)
Transplantasi Kornea Lamelar Dalam (DALK)
Keuntungan: Mempertahankan endotel mengurangi risiko penolakan3)
Keterbatasan: Kerapuhan stroma menyebabkan risiko perforasi intraoperatif3)
Kasus yang dilaporkan: Pada satu kasus, terjadi perforasi endotel sentral intraoperatif dan dikonversi ke PKP3)
Kriteria seleksi: Diperlukan ketebalan stroma yang cukup dan integritas membran Descemet3)
Pada perbaikan perforasi kornea, kerapuhan jaringan yang ekstrem menjadi masalah. Dalam laporan tiga bersaudara, penggunaan jahitan dengan gigitan panjang, lem sianoakrilat, dan lensa kontak perban efektif5). Pembuatan terowongan korneosklera yang hati-hati dapat mengurangi komplikasi5). Pada pasien BCS berusia 64 tahun, dilakukan PKP dan ketajaman visual terkoreksi saat keluar adalah 0,22).
CXL transepitel (dengan penyesuaian dosis UV sesuai ketebalan kornea) dilakukan pada 2 pasien anak BCS dengan ketebalan kornea sentral <280 μm3). Dilaporkan perbaikan penglihatan dan pemeliharaan kepadatan sel endotel3). Namun, protokol Dresden standar memerlukan ketebalan kornea sentral ≥400 μm, dan tidak sesuai untuk kornea sangat tipis <200 μm3). Modifikasi protokol diharapkan dapat memperluas indikasi, namun saat ini masih terbatas.
ZNF469 dan PRDM5 sama-sama mengkode faktor transkripsi1). ZNF469 memiliki tiga domain jari seng tipe C2H2 di ujung C1). Mengatur ekspresi gen matriks ekstraseluler (CLU, GPC6, PCOLCE2, THBS1)1). PRDM5 memiliki domain PR SET dan secara langsung mengatur transkripsi gen kolagen melalui pengikatan dengan RNA polimerase II4). Juga terlibat dalam regulasi jalur sinyal Wnt.
Mutasi genetik ini menyebabkan gangguan deposisi kolagen dan perakitan serat di stroma kornea 1). Mutasi ZNF469 menyebabkan penurunan ekspresi kolagen tipe I (COL-I) dan perubahan strukturnya 2). Pewarnaan imunofluoresensi jaringan kornea pasca PKP menunjukkan penurunan COL-I dan peningkatan kolagen tipe III 2). Pewarnaan Masson juga menunjukkan penurunan jumlah serat kolagen yang jelas 2).
Mikroskop konfokal menunjukkan jaringan bergaris-garis reflektif tinggi seperti jaring di stroma kornea anterior 2). Tidak disertai infiltrasi sel inflamasi 2). Hal ini menunjukkan bahwa lesi kornea pada BCS disebabkan oleh kelainan primer pada struktur kolagen.
Pada jaringan tulang, PRDM5 juga berikatan dengan DNA ekson gen kolagen tipe I 4). Biopsi tulang menunjukkan penipisan tulang kortikal dan penurunan porositas tulang kortikal yang signifikan (1,3%; normal 6,3±0,6%) 4). Panel kerapuhan tulang 28 gen tidak mendeteksi mutasi patogenik lain, menunjukkan bahwa mutasi ZNF469 sendiri mungkin menjadi penyebab kerapuhan tulang 4).
ZNF469 dan PRDM5 terlibat dalam regulasi transkripsi matriks ekstraseluler di jaringan ikat seluruh tubuh 1). Abnormalitas struktur serat kolagen tidak terbatas pada kornea, tetapi mempengaruhi jaringan ikat di seluruh tubuh seperti sklera (warna biru), sendi (hipermobilitas), kulit (hiperekstensibilitas), tulang (osteopenia), dan membran timpani (hipercompliance) 4). Laporan osteopenia dan fraktur juga ada, menunjukkan bahwa BCS mungkin memiliki fenotip kerapuhan tulang 4).
Kemajuan terapi gen membuka kemungkinan baru untuk BCS. Penyuntingan genom CRISPR dan interferensi RNA (RNAi) diharapkan sebagai terapi yang bertujuan menstabilkan atau memperbaiki penipisan kornea 3).
Implan kornea hasil rekayasa biologi (BPCDX) adalah hidrogel transparan aseluler yang terbuat dari kolagen babi medis 3). Ini adalah teknik invasif minimal yang dimasukkan ke dalam kantong intrastromal 2-3 mm yang dibuat dengan laser femtosecond 3). Pemantauan 24 bulan menunjukkan peningkatan ketebalan kornea, perataan keratometri maksimal 18D, dan perbaikan ketajaman penglihatan terkoreksi 3). Hasil stabil tanpa penolakan telah dicapai 3).
Injeksi sel punca mesenkimal ke dalam stroma kornea juga sedang diteliti 3). Teknik ini melibatkan injeksi sel punca yang berasal dari lemak atau sumsum tulang ke dalam sayatan lamela dengan laser femtosecond, yang berpotensi menunda kebutuhan PKP 3). Saat ini, penggunaannya terbatas pada pasien keratokonus, namun aplikasi pada pasien BCS diharapkan 3).
