Sindrom Traboulsi (Sindrom Shawaf-Traboulsi, Sindrom FDLAB) adalah penyakit resesif autosomal yang sangat langka akibat mutasi gen ASPH. Pertama kali dilaporkan pada tahun 1995 pada keluarga Druze Lebanon dengan perkawinan sedarah. Ditandai dengan empat temuan utama yang diwakili oleh akronim FDLAB (Disformisme Wajah, Subluksasi Lensa, Kelainan Segmen Anterior, Bula Filtrasi Spontan).
Prevalensi diperkirakan kurang dari 1 per 1.000.000 orang. Lebih dari 28 kasus telah dilaporkan, dikonfirmasi pada berbagai kelompok etnis termasuk Lebanon, India, Arab Saudi, Peru, China, Pakistan, Inggris, dan Meksiko 1)3). Sering terjadi pada keluarga dengan perkawinan sedarah.
| Item | Konten |
|---|---|
| Pola pewarisan | Autosomal resesif |
| Gen penyebab | ASPH (8q12.1) |
| Prevalensi | Kurang dari 1 per 1 juta orang |
Kedua penyakit berbagi luksasi lensa, tetapi pola pewarisan dan gen penyebabnya berbeda. Sindrom Traboulsi bersifat autosomal resesif akibat mutasi gen ASPH, sedangkan sindrom Marfan bersifat autosomal dominan akibat mutasi gen FBN1. Sindrom Traboulsi ditandai dengan bula filtrasi spontan dan penipisan sklera, tanpa dilatasi akar aorta seperti pada sindrom Marfan. Kasus Lei dari Tiongkok awalnya salah didiagnosis sebagai sindrom Marfan, tetapi dikonfirmasi sebagai sindrom Traboulsi melalui riwayat pernikahan sedarah dan tes genetik 3). Tes genetik berguna untuk diagnosis banding.
Gen ASPH (kromosom 8q12.1) mengkode aspartil/asparaginil-β-hidroksilase (ASPH). ASPH memiliki domain katalitik terminal-C yang mengkatalisis hidroksilasi pasca-translasi residu aspartat dan asparagin dalam domain mirip EGF dari berbagai protein.
Hampir semua gen yang terlibat dalam dislokasi lensa (FBN1, ADAMTSL4, ADAMTS10, ADAMTS17) mengkode protein yang berinteraksi dengan domain EGF 1). Mutasi ASPH mengganggu hidroksilasi protein-protein ini, menyebabkan kelainan dalam pembentukan dan pemeliharaan zonula lensa.
Dalam tinjauan literatur oleh Ibarra-Ramírez dkk., 17 mutasi gen berbeda dilaporkan dari 28 kasus. Terdiri dari 5 mutasi missense, 8 mutasi nonsense, 2 mutasi situs sambungan, 1 delesi besar, dan 1 mutasi sinonim 1). Sebagian besar mutasi terletak di ekson 21-25 dan memengaruhi domain oksigenase ASPH 1).
Bleb filtrasi terbentuk pada 85,7% pasien dengan mutasi missense, dibandingkan hanya 33% pada mutasi nonsense 1). Korelasi ini mungkin berguna untuk memprediksi risiko pembentukan bleb, tetapi diperlukan validasi lebih lanjut karena jumlah kasus yang terbatas 1).
Dalam tinjauan literatur oleh Ibarra-Ramírez dkk., 85,7% pasien dengan mutasi missense membentuk filtering bleb spontan, sedangkan pada mutasi nonsense hanya 33% 1). Selain itu, laporan Senthil dkk. menemukan kelainan jantung pada pasien yang berbagi mutasi tertentu, sementara mutasi lain tidak melibatkan jantung. Hal ini menunjukkan bahwa mutasi ASPH tertentu menyebabkan gangguan hidroksilasi EGF dengan derajat berbeda, yang dapat bermanifestasi sebagai fenotip yang beragam, namun karena jumlah kasus terbatas, kesimpulan pasti belum dapat ditarik 1).
Diagnosis Klinis
Pemeriksaan dengan lampu celah: Memeriksa adanya subluksasi lensa, atrofi iris, bilik mata depan dangkal, kekeruhan kornea, dan filtering bleb spontan.
Pengukuran tekanan intraokular: Evaluasi glaukoma atau penutupan sudut. Pada kasus Ibarra-Ramírez dkk., tekanan intraokular normal (10 mmHg) pada kedua mata 1).
Ultrasonografi biomikroskopi (UBM): Berguna untuk evaluasi rinci struktur segmen anterior.
Pemeriksaan Genetik
Whole exome sequencing: Digunakan untuk mengidentifikasi mutasi gen ASPH. Lei dkk. mengidentifikasi mutasi pergeseran kerangka homozigot baru melalui whole exome dan sekuensing Sanger 3).
Sekuensing Sanger: Digunakan untuk konfirmasi mutasi kandidat dan analisis segregasi dalam keluarga 3).
Pemeriksaan pencitraan: Evaluasi komplikasi sistemik dengan ekokardiografi atau CT toraks 3).
| Penyakit Banding | Perbedaan dengan Sindrom Traboulsi |
|---|---|
| Sindrom Marfan | Autosomal dominan, dilatasi akar aorta |
| Homosistinuria | Peningkatan metionin darah |
| Ektopia lentis terisolasi | Tanpa gejala sistemik |
Kasus Lei dkk. didiagnosis secara klinis sebagai sindrom Marfan karena dislokasi lensa, perawakan tinggi, dan tubuh kurus, tetapi karena riwayat perkawinan sedarah, dicurigai pewarisan resesif autosomal, dan sindrom Traboulsi dikonfirmasi melalui tes genetik3).
Lensektomi: Merupakan terapi utama untuk subluksasi lensa. Operasi dini dianjurkan saat subluksasi terdeteksi untuk menghindari kerusakan kornea dan trabekula ireversibel akibat oklusi sudut kronis. Pada kasus Ibarra-Ramírez dkk., ekstraksi lensa ekstrakapsular dilakukan tanpa komplikasi1).
Perbaikan stafiloma interkalar: Beniwal dkk. melaporkan teknik bedah baru yang disebut sirkulasi biologis menggunakan kornea cross-linked2). Ini melibatkan transplantasi cangkok kornea berbentuk bulan sabit ke area sklera yang tipis dan menjahitnya sebagai sirkulasi 360 derajat2).
Setelah lensektomi, koreksi refraksi dilakukan dengan lensa kontak permeabel oksigen atau kacamata. Untuk glaukoma, tekanan intraokular dikelola dengan obat tetes mata.
Lensektomi dianjurkan saat subluksasi lensa terdeteksi. Sering terjadi pada masa remaja hingga dewasa muda. Intervensi dini dapat mencegah kerusakan kornea dan trabekula ireversibel akibat oklusi sudut kronis. Namun, setelah sklera melemah dan terjadi hipotoni, efektivitas bedah menjadi terbatas, sehingga evaluasi kondisi sklera penting. Pasca operasi, ada risiko pembentukan bleb filtrasi, sehingga diperlukan pemantauan rutin1).
ASPH adalah oksigenase non-heme yang bergantung pada 2-oksoglutarat, terlokalisasi di retikulum endoplasma. Ini adalah protein besar yang terdiri dari 758 asam amino, memiliki domain transmembran, situs pengikatan Ca²⁺, pengulangan tetratrikopeptida (TPR), dan domain oksigenase AspH 3).
ASPH menghidroksilasi banyak protein yang mengandung domain EGF, termasuk faktor koagulasi (VII, IX, X), protein C, trombomodulin, reseptor LDL, dan ligan Notch 3). Fibrillin-1 (FBN1) dan LTBP2, yang terkait dengan stabilitas lensa, juga merupakan substrat hidroksilasi ASPH, dan disfungsi ASPH menyebabkan kelemahan zonula lensa 3).
Dinchuk dkk. (2002) melaporkan sindaktili, malformasi wajah, dan celah langit-langit pada tikus dengan domain oksigenase ASPH yang dihancurkan. Kelainan ini mirip dengan knockout ligan Notch Serrate-2 (JAG2), menunjukkan interaksi antara hidroksilasi domain EGF dan jalur sinyal Notch 1).
Subluksasi lensa anterior menyebabkan pergerakan iris ke depan dan penutupan sudut bilik mata depan, yang mengakibatkan peningkatan tekanan intraokular. Kombinasi peningkatan tekanan intraokular dan penipisan sklera diperkirakan menyebabkan pembentukan fistula yang menghubungkan bilik mata depan dengan ruang subkonjungtiva, memungkinkan aqueous humor mengalir keluar dan membentuk bleb filtrasi spontan.
Protein FBN1 mengandung domain EGF dan merupakan substrat hidroksilasi oleh ASPH. Oleh karena itu, penurunan fungsi FBN1 akibat mutasi ASPH dianggap sebagai penyebab gambaran klinis yang tumpang tindih dengan sindrom Marfan (luksasi lensa, pneumotoraks spontan) 3).
Pada sindrom Traboulsi, subluksasi lensa anterior menyebabkan penutupan sudut dan peningkatan tekanan intraokular. Pada saat yang sama, kelemahan jaringan ikat akibat mutasi ASPH menyebabkan penipisan sklera. Kombinasi kedua faktor ini menyebabkan kebocoran aqueous humor melalui area sklera yang tipis ke ruang subkonjungtiva, membentuk bleb filtrasi spontan. Telah dilaporkan bahwa mutasi missense memiliki tingkat pembentukan bleb yang lebih tinggi daripada mutasi nonsense 1), menunjukkan bahwa perbedaan sisa aktivitas enzim berdasarkan jenis mutasi dapat mempengaruhi derajat kelemahan sklera.
Ibarra-Ramírez dkk. pada tahun 2024 melaporkan kasus sindrom Traboulsi pertama pada orang Meksiko 1). Mereka mengidentifikasi varian ASPH baru (delesi ekson 20-21), memperluas keragaman mutasi genetik yang diketahui.
Ibarra-Ramírez dkk. dalam tinjauan terhadap 28 kasus melaporkan bahwa kista filtrasi terbentuk pada 85,7% pasien dengan mutasi missense dan 33% pasien dengan mutasi nonsense, menunjukkan kemungkinan korelasi genotip-fenotip 1).
Lei dkk. pada tahun 2021 melaporkan kasus pertama sindrom Traboulsi pada orang Tiongkok, dan mendeskripsikan adanya defek septum ventrikel, kista paru, dan pneumotoraks spontan berulang 3). Apakah komplikasi kardiovaskular dan pernapasan terkait langsung dengan mutasi ASPH memerlukan verifikasi lebih lanjut 3).
Beniwal dkk. melaporkan teknik bedah baru yang disebut encirclage biologis menggunakan kornea cross-linked, menawarkan pilihan pengobatan invasif minimal untuk stafiloma interkalar 2).
