임상 진단
트라불시 증후군
한눈에 보는 포인트
섹션 제목: “한눈에 보는 포인트”1. Traboulsi 증후군이란?
섹션 제목: “1. Traboulsi 증후군이란?”Traboulsi 증후군(Shawaf-Traboulsi 증후군, FDLAB 증후군)은 ASPH 유전자 돌연변이에 의한 극히 드문 상염색체 열성 유전 질환입니다. 1995년 레바논 드루즈파의 근친혼 가계에서 처음 보고되었습니다. FDLAB(안면 기형, 수정체 아탈구, 전안부 이상, 자연 발생 여과포)의 머리글자로 표시되는 4가지 주요 소견을 특징으로 합니다.
유병률은 100만 명당 1명 미만으로 추정됩니다. 지금까지 28예 이상이 보고되었으며, 레바논, 인도, 사우디아라비아, 페루, 중국, 파키스탄, 영국, 멕시코 등 다양한 민족에서 확인되었습니다1)3). 근친혼 가계에서 발병이 많습니다.
| 항목 | 내용 |
|---|---|
| 유전 양식 | 상염색체 열성 |
| 원인 유전자 | ASPH (8q12.1) |
| 유병률 | 100만 명 중 1명 미만 |
Q
Traboulsi 증후군과 마르팡 증후군의 차이점은 무엇인가요?
A
두 질환 모두 수정체 탈구를 공유하지만, 유전 양식과 원인 유전자가 다릅니다. Traboulsi 증후군은 상염색체 열성으로 ASPH 유전자 돌연변이가 원인이며, 마르팡 증후군은 상염색체 우성으로 FBN1 유전자 돌연변이가 원인입니다. Traboulsi 증후군에서는 자연 발생 여과포와 공막 비박이 특징적이며, 마르팡 증후군의 대동맥근 확장은 나타나지 않습니다. Lei 등의 중국 증례는 마르팡 증후군으로 오진되었으나, 근친혼 가족력과 유전자 검사를 통해 Traboulsi 증후군으로 확진되었습니다3). 감별에는 유전자 검사가 유용합니다.
2. 주요 증상과 임상 소견
섹션 제목: “2. 주요 증상과 임상 소견”자각 증상
섹션 제목: “자각 증상”- 시력 저하: 고도 근시를 동반하며, 소아기부터 시력 장애를 나타냅니다.
- 시야 흐림: 각막 혼탁과 안압 상승이 진행됨에 따라 나타납니다.
임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)
섹션 제목: “임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)”- 수정체 탈구: 양측성 수정체 아탈구 또는 탈구가 나타납니다. Ibarra-Ramírez 등의 증례에서는 우안에 전방 내 수정체 탈구 (동공 차단 병력 동반), 좌안에 후방 하방 아탈구가 관찰되었습니다1).
- 자연 발생 여과포: 안압 상승과 공막 비박으로 인해 전방과 결막하 공간을 연결하는 누공을 통해 방수가 유출되어 여과포가 자연 형성됩니다. 이 소견은 처음에 Traboulsi 증후군의 특징으로 여겨졌으나, 모든 증례에서 나타나는 것은 아닙니다1).
- 홍채 위축: 부채꼴 홍채 위축과 녹내장 반점이 관찰됩니다1).
- 공막 얇아짐: 간질성 포도종으로 나타날 수 있습니다2).
- 안면 기형: 긴 얼굴, 매부리코, 납작한 볼, 아래로 기울어진 눈꺼풀 틈, 부정 교합, 후하악증이 나타납니다1). 그러나 비특이적인 얼굴 특징을 보이는 증례도 보고되었습니다3).
- 작은 시신경 유두: 안저 검사에서 작은 시신경 유두와 망막 변성 소견이 관찰됩니다1).
3. 원인 및 위험 요인
섹션 제목: “3. 원인 및 위험 요인”ASPH 유전자(염색체 8q12.1)는 아스파르틸/아스파라기닐-β-수산화효소(ASPH)를 코딩합니다. ASPH는 다양한 단백질의 EGF 유사 도메인 내 아스파르트산 및 아스파라긴 잔기의 번역 후 수산화를 촉매하는 C-말단 촉매 도메인을 가지고 있습니다.
수정체 탈구에 관여하는 거의 모든 유전자(FBN1, ADAMTSL4, ADAMTS10, ADAMTS17)는 EGF 도메인과 상호작용하는 단백질을 코딩합니다1). ASPH 돌연변이는 이러한 단백질의 수산화를 손상시켜 섬모체 소대의 형성 및 유지에 이상을 초래합니다.
유전자 돌연변이의 다양성
섹션 제목: “유전자 돌연변이의 다양성”Ibarra-Ramírez 등의 문헌 검토에서는 28예에서 17개의 서로 다른 유전자 돌연변이가 보고되었습니다: 미스센스 돌연변이 5예, 넌센스 돌연변이 8예, 스플라이싱 부위 돌연변이 2예, 대규모 결실 1예, 동의 돌연변이 1예입니다1). 대부분의 돌연변이는 엑손 21~25에 위치하며 AspH 산소화효소 도메인에 영향을 미칩니다1).
유전자형과 표현형의 상관관계
섹션 제목: “유전자형과 표현형의 상관관계”미스센스 돌연변이를 가진 환자의 85.7%에서 여과포가 형성되는 반면, 넌센스 돌연변이에서는 33%에 불과합니다1). 이 상관관계는 여과포 형성 위험 예측에 유용할 수 있지만, 증례 수가 제한적이므로 추가 검증이 필요합니다1).
Q
유전자 돌연변이 유형과 임상 양상의 관련성은?
A
Ibarra-Ramírez 등의 문헌 검토에서 미스센스 돌연변이를 가진 환자의 85.7%가 자연 발생 여과포를 형성한 반면, 넌센스 돌연변이에서는 33%에 그쳤습니다 1). 또한 Senthil 등의 보고에서는 특정 돌연변이를 공유하는 환자에서 심장 이상이 관찰된 반면, 다른 돌연변이에서는 심장 침범이 없었습니다. 이는 특정 ASPH 돌연변이가 다양한 정도의 EGF 수산화 장애를 초래하여 다양한 표현형으로 나타날 가능성을 시사하지만, 증례 수가 제한적이어서 확정적인 결론은 얻을 수 없습니다 1).
4. 진단 및 검사 방법
섹션 제목: “4. 진단 및 검사 방법”유전자 검사
전체 엑솜 시퀀싱: ASPH 유전자 돌연변이 동정에 사용됩니다. Lei 등은 전체 엑솜 및 생어 시퀀싱을 통해 새로운 동형접합 프레임시프트 돌연변이를 동정했습니다 3).
생어 시퀀싱: 후보 돌연변이 확인 및 가계 내 분리 분석에 사용됩니다 3).
영상 검사: 심장 초음파 및 흉부 CT를 통해 전신 합병증을 평가합니다 3).
감별 진단
섹션 제목: “감별 진단”| 감별 질환 | Traboulsi 증후군과의 감별점 |
|---|---|
| 마르팡 증후군 | 상염색체 우성, 대동맥근 확장 |
| 호모시스틴뇨증 | 혈중 메티오닌 상승 |
| 단독 수정체 이탈 | 전신 증상 없음 |
Lei 등의 증례는 수정체 탈구, 장신, 마른 체형으로 인해 마르팡 증후군으로 임상 진단되었으나, 근친혼 가족력으로 인해 상염색체 열성 유전이 의심되었고 유전자 검사를 통해 Traboulsi 증후군으로 확진되었습니다3).
5. 표준 치료법
섹션 제목: “5. 표준 치료법”외과적 치료
섹션 제목: “외과적 치료”수정체 절제술: 수정체 아탈구의 주요 치료법입니다. 만성적인 전방각 폐쇄로 인한 비가역적 각막 및 섬유주 손상을 피하기 위해 아탈구가 발견된 시점에 조기 수술이 권장됩니다. Ibarra-Ramírez 등의 증례에서는 합병증 없이 수정체 낭외 적출술이 시행되었습니다1).
삽입성 포도종의 복원술: Beniwal 등은 교차 결합 각막을 이용한 생물학적 환륜술이라는 새로운 수술법을 보고했습니다2). 초승달 모양으로 성형한 각막 이식편을 공막이 얇아진 부위에 이식하고 360도 환륜으로 봉합하는 방법입니다2).
보존적 치료
섹션 제목: “보존적 치료”수정체 절제술 후에는 산소 투과성 콘택트렌즈나 안경으로 굴절 교정을 시행합니다. 녹내장에 대해서는 점안약으로 안압을 관리합니다.
Q
수술 시기는 언제가 적절한가요?
A
수정체 아탈구가 발견된 시점에 수정체 절제술을 시행하는 것이 권장됩니다. 사춘기에서 젊은 성인기에 발병하는 경우가 많습니다. 조기 중재로 만성적인 전방각 폐쇄로 인한 비가역적 각막 및 섬유주 손상을 피할 수 있습니다. 단, 공막이 약화되어 저안압이 발생한 후에는 외과적 중재의 효과가 제한적이므로 공막 상태 평가가 중요합니다. 수술 후에는 여과포 형성 위험이 있으므로 정기적인 경과 관찰을 시행합니다1).
6. 병태생리학 및 상세 발병 기전
섹션 제목: “6. 병태생리학 및 상세 발병 기전”ASPH의 기능과 수정체 안정성
섹션 제목: “ASPH의 기능과 수정체 안정성”ASPH는 비헴철/2-옥소글루타르산 산소화효소로, 소포체에 국한됩니다. 758개의 아미노산으로 구성된 큰 단백질로, 막관통 도메인, Ca²⁺ 결합 부위, 테트라트리코펩타이드 반복(TPR), AspH 산소화효소 도메인을 가지고 있습니다3).
ASPH는 응고 인자(VII, IX, X), 단백질 C, 트롬보모듈린, LDL 수용체, Notch 리간드 등 EGF 도메인을 포함하는 많은 단백질을 수산화합니다3). 수정체 안정성에 관여하는 피브릴린-1(FBN1)과 LTBP2도 ASPH의 수산화 기질이며, 이들의 기능 장애는 수정체 소대의 취약화를 유발합니다3).
녹아웃 마우스 모델
섹션 제목: “녹아웃 마우스 모델”Dinchuk 등(2002)은 ASPH의 산소화효소 도메인을 파괴한 마우스에서 합지증, 안면 기형, 구개 형성 부전을 보고했습니다. 이러한 이상은 Notch 리간드 Serrate-2(JAG2) 녹아웃과 유사하여, EGF 도메인의 수산화와 Notch 신호 전달 경로 간의 상호작용이 시사됩니다1).
자연 발생 여과포의 형성 기전
섹션 제목: “자연 발생 여과포의 형성 기전”수정체의 전방 아탈구는 홍채의 전방 이동과 전방각 폐쇄를 유발하여 안압 상승을 초래합니다. 안압 상승과 공막 얇아짐의 조합으로 전방과 결막하 공간을 연결하는 누공이 형성되어 방수가 유출되면서 자연 발생 여과포가 생기는 것으로 생각됩니다.
마르팡 증후군과의 분자 수준 연관성
섹션 제목: “마르팡 증후군과의 분자 수준 연관성”FBN1 단백질은 EGF 도메인을 포함하며 ASPH에 의한 수산화의 기질이 됩니다. 따라서 ASPH 돌연변이로 인한 FBN1 기능 저하가 마르팡 증후군과 중복되는 임상 양상(수정체 탈구, 자연 발생 기흉)의 원인으로 생각됩니다3).
Q
왜 자연 발생 여과포가 형성되는가?
A
Traboulsi 증후군에서는 수정체의 전방 아탈구로 인해 전방각 폐쇄와 안압 상승이 발생합니다. 동시에 ASPH 돌연변이로 인한 결합 조직 취약성으로 공막이 얇아집니다. 이 두 요인이 겹쳐 공막의 얇은 부분에서 방수가 결막하 공간으로 누출되어 자연 발생 여과포가 형성됩니다. 미스센스 돌연변이가 넌센스 돌연변이보다 여과포 형성률이 높은 것으로 보고되었으며1), 돌연변이 유형에 따른 효소 활성 잔존량의 차이가 공막의 취약도에 영향을 미칠 가능성이 있습니다.
7. 최신 연구와 향후 전망
섹션 제목: “7. 최신 연구와 향후 전망”Ibarra-Ramírez 등은 2024년에 멕시코인 최초의 Traboulsi 증후군을 보고했습니다1). 새로운 ASPH 돌연변이체(엑손 20-21 결실)를 동정하여 알려진 유전자 돌연변이의 다양성을 확장했습니다.
Ibarra-Ramírez 등은 28예의 리뷰에서 미스센스 돌연변이 환자의 85.7%, 넌센스 돌연변이 환자의 33%에서 여과포가 형성되었다고 보고하며 유전자형-표현형 상관관계의 가능성을 제시했습니다1).
Lei 등은 2021년 중국인 최초의 Traboulsi 증후군을 보고하고 심실중격결손, 폐낭종, 재발성 자연기흉의 합병증을 기술했습니다3). 심혈관 및 호흡기 합병증이 ASPH 돌연변이와 직접 관련이 있는지는 향후 검증이 필요합니다3).
Beniwal 등은 교차결합 각막을 이용한 생물학적 환륜술이라는 새로운 수술법을 보고하여 간부 포도종에 대한 최소침습적 치료 옵션을 제시했습니다2).
8. 참고문헌
섹션 제목: “8. 참고문헌”- Ibarra-Ramírez M, Campos-Acevedo LD, Valenzuela-Lopez A, et al. A New Case Report of Traboulsi Syndrome: A Literature Review and Insights Into Genotype-Phenotype Correlations. Genes. 2024;15(9):1120.
- Beniwal A, Bafna RK, Roop P, et al. Biological encirclage–Traboulsi syndrome. Indian J Ophthalmol. 2024.
- Lei C, Guo T, Ding S, et al. Whole-exome sequencing identified a novel homozygous ASPH frameshift variant causing Traboulsi syndrome in a Chinese family. Mol Genet Genomic Med. 2021;9:e1553.