臨床診斷
Traboulsi症候群
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是Traboulsi症候群？
Section titled “1. 什麼是Traboulsi症候群？”Traboulsi症候群（Shawaf-Traboulsi症候群、FDLAB症候群）是由ASPH基因突變引起的極為罕見的體染色體隱性遺傳疾病。1995年首次在黎巴嫩德魯茲派的一個近親結婚家系中報告。其特徵為FDLAB（臉部畸形、水晶體半脫位、前眼部異常、自發性濾過泡）四個主要表現。
盛行率估計低於百萬分之一。已報告超過28例，在黎巴嫩、印度、沙烏地阿拉伯、秘魯、中國、巴基斯坦、英國、墨西哥等多個民族中發現1)3)。多見於近親結婚家系。
| 項目 | 內容 |
|---|---|
| 遺傳模式 | 體染色體隱性遺傳 |
| 致病基因 | ASPH（8q12.1） |
| 盛行率 | 低於百萬分之一 |
Q
Traboulsi症候群與馬凡症候群有何不同？
A
兩種疾病皆有水晶體脫位，但遺傳模式與致病基因不同。Traboulsi症候群為體染色體隱性遺傳，由ASPH基因突變引起；馬凡症候群為體染色體顯性遺傳，由FBN1基因突變引起。Traboulsi症候群的特徵為自發性濾過泡與鞏膜變薄，不會出現馬凡症候群的主動脈根部擴張。Lei等人報告的中國病例曾被誤診為馬凡症候群，但根據近親結婚的家族史與基因檢測確診為Traboulsi症候群3)。基因檢測有助於鑑別診斷。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”- 視力下降：伴有高度近視，從兒童期即出現視力障礙。
- 視物模糊：隨著角膜混濁與眼壓升高而出現。
臨床所見（醫師檢查確認的所見）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的所見）”- 水晶體脫位：雙側水晶體半脫位或脫位。Ibarra-Ramírez等人報告的病例中，右眼水晶體脫入前房（伴有瞳孔阻塞病史），左眼水晶體向後下方半脫位1)。
- 自發性濾過泡：由於眼壓升高與鞏膜變薄，房水經由連接前房與結膜下的瘻管流出，自然形成濾過泡。此徵象最初被認為是Traboulsi症候群的特徵，但並非所有病例都會出現1)。
- 虹膜萎縮：可見扇形虹膜萎縮和青光眼斑1)。
- 鞏膜變薄：可能表現為間插性葡萄腫2)。
- 臉部畸形：表現為長臉、鷹鉤鼻、平坦的臉頰、下斜眼裂、咬合不正和後縮下頜1)。但也有報告臉部特徵不典型的病例3)。
- 視神經盤小：眼底檢查可見小視神經盤和視網膜變性表現1)。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”ASPH基因（染色體8q12.1）編碼天冬氨酰/天冬酰胺酰β-羥化酶（ASPH）。ASPH具有C端催化結構域，催化多種蛋白質EGF樣結構域內天冬氨酸和天冬酰胺殘基的轉譯後羥基化。
幾乎所有與水晶體脫位相關的基因（FBN1、ADAMTSL4、ADAMTS10、ADAMTS17）都編碼與EGF結構域相互作用的蛋白質1)。ASPH突變導致這些蛋白質的羥基化受損，從而引起水晶體懸韌帶形成和維持異常。
基因突變的多樣性
Section titled “基因突變的多樣性”Ibarra-Ramírez等人的文獻綜述中，28例患者報告了17種不同的基因突變：5例錯義突變、8例無義突變、2例剪接位點突變、1例大片段缺失和1例同義突變1)。大多數突變位於外顯子21-25，影響AspH加氧酶結構域1)。
基因型與表現型的相關性
Section titled “基因型與表現型的相關性”錯義突變患者中85.7%形成濾過泡，而無義突變患者中僅為33%1)。這種相關性可能有助於預測濾過泡形成風險，但由於病例數有限，需要進一步驗證1)。
Q
基因突變類型與臨床表現之間有何關聯？
A
在Ibarra-Ramírez等人的文獻回顧中，85.7%的錯義突變患者形成自發性濾過泡，而無義突變患者僅為33% 1)。此外，Senthil等人報告，帶有特定突變的患者出現心臟異常，而另一種突變則無心臟受累。這些發現表明，特定的ASPH突變可能導致不同程度的EGF羥基化障礙，從而表現為多樣的表現型，但因病例數有限，無法得出確定性結論 1)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”基因檢測
全外顯子組測序：用於鑑定ASPH基因突變。Lei等人通過全外顯子組和Sanger測序鑑定了一個新的純合移碼突變 3)。
Sanger測序：用於確認候選突變並進行家系內分離分析 3)。
影像學檢查：心臟超音波和胸部CT評估全身併發症 3)。
| 鑑別疾病 | 與Traboulsi症候群的鑑別要點 |
|---|---|
| 馬凡症候群 | 體染色體顯性遺傳，主動脈根部擴張 |
| 高胱胺酸尿症 | 血中甲硫胺酸升高 |
| 孤立性水晶體異位 | 無全身症狀 |
Lei等人的病例根據水晶體脫位、身材高大、瘦長體型被臨床診斷為馬凡氏症候群，但由於近親結婚的家族史懷疑為體染色體隱性遺傳，基因檢測確診為Traboulsi症候群3)。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”水晶體切除術：這是水晶體半脫位的主要治療方法。建議在檢測到半脫位時盡早手術，以避免慢性隅角閉鎖導致的不可逆性角膜及小樑網損傷。在Ibarra-Ramírez等人的病例中，進行了無併發症的水晶體囊外摘除術1)。
嵌頓性葡萄腫的修復術：Beniwal等人報導了一種使用交叉結合角膜的新型手術方法——生物性環紮術2)。將新月形角膜移植片移植到鞏膜變薄區域，並作為360度環紮縫合2)。
水晶體切除術後，使用透氧性隱形眼鏡或眼鏡進行屈光矯正。對於青光眼，使用眼藥水控制眼壓。
Q
手術時機何時適當？
A
建議在檢測到水晶體半脫位時立即進行水晶體切除術。該病常在青春期至年輕成人期發病。早期介入可避免慢性隅角閉鎖導致的不可逆性角膜及小樑網損傷。然而，在鞏膜變弱並出現低眼壓後，手術介入的效果有限，因此鞏膜狀況評估很重要。術後由於存在濾過泡形成的風險，需定期追蹤1)。
6. 病理生理學與詳細發病機轉
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機轉”ASPH的功能與水晶體穩定性
Section titled “ASPH的功能與水晶體穩定性”ASPH是一種非血基質鐵/2-酮戊二酸加氧酶，位於內質網。它由758個胺基酸組成，具有跨膜結構域、Ca²⁺結合位點、四肽重複序列（TPR）和AspH加氧酶結構域3)。
ASPH羥基化許多含有EGF結構域的蛋白質，如凝血因子（VII、IX、X）、蛋白C、血栓調節蛋白、LDL受體和Notch配體3)。參與水晶體穩定性的原纖維蛋白-1（FBN1）和LTBP2也是ASPH的羥基化受質，其功能障礙導致水晶體懸韌帶脆弱化3)。
基因剔除小鼠模型
Section titled “基因剔除小鼠模型”Dinchuk等人（2002）報導破壞ASPH加氧酶結構域的小鼠出現併指、面部畸形和顎裂。這些異常與Notch配體Serrate-2（JAG2）剔除相似，提示EGF結構域羥基化與Notch訊息傳遞路徑之間的相互作用1)。
自發性濾過泡的形成機轉
Section titled “自發性濾過泡的形成機轉”水晶體前脫位導致虹膜前移和隅角閉塞，引起眼壓升高。眼壓升高與鞏膜變薄相結合，形成連接前房和結膜下腔的瘻管，房水流出形成自發性濾過泡。
與馬凡氏症候群的分子層面關聯
Section titled “與馬凡氏症候群的分子層面關聯”FBN1蛋白含有EGF結構域，是ASPH羥基化的受質。因此，ASPH突變導致的FBN1功能下降被認為是與馬凡氏症候群重疊的臨床表現（水晶體脫位、自發性氣胸）的原因3)。
Q
為什麼自發性濾過泡會形成？
A
在Traboulsi症候群中，水晶體前脫位導致隅角閉塞和眼壓升高。同時，ASPH突變引起的結締組織脆弱導致鞏膜變薄。這兩個因素疊加，房水從鞏膜薄弱處滲漏到結膜下腔，形成自發性濾過泡。據報導，錯義突變比無義突變具有更高的濾過泡形成率1)，提示突變類型導致的殘餘酶活性差異可能影響鞏膜脆弱程度。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”Ibarra-Ramírez等人於2024年報導了首例墨西哥裔Traboulsi症候群患者1)。他們鑑定了一個新的ASPH突變（外顯子20-21缺失），擴展了已知基因突變的多樣性。
Ibarra-Ramírez等人在對28例病例的綜述中報告，錯義突變患者中85.7%形成濾過泡，無義突變患者中33%形成濾過泡，提示可能存在基因型-表現型相關性1)。
Lei等人於2021年報告了首例中國Traboulsi症候群病例，描述了心室中隔缺損、肺囊腫和復發性自發性氣胸等併發症3)。心血管和呼吸系統併發症是否與ASPH突變直接相關有待進一步驗證3)。
Beniwal等人報告了一種使用交叉連接角膜進行生物環紮的新手術方法，為間插性葡萄腫提供了一種微創治療選擇2)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Ibarra-Ramírez M, Campos-Acevedo LD, Valenzuela-Lopez A, et al. A New Case Report of Traboulsi Syndrome: A Literature Review and Insights Into Genotype-Phenotype Correlations. Genes. 2024;15(9):1120.
- Beniwal A, Bafna RK, Roop P, et al. Biological encirclage–Traboulsi syndrome. Indian J Ophthalmol. 2024.
- Lei C, Guo T, Ding S, et al. Whole-exome sequencing identified a novel homozygous ASPH frameshift variant causing Traboulsi syndrome in a Chinese family. Mol Genet Genomic Med. 2021;9:e1553.