متلازمة ترابولسي (متلازمة شواف-ترابولسي، متلازمة FDLAB) هي مرض وراثي نادر جدًا متنحي صبغي جسدي ناتج عن طفرة في جين ASPH. تم الإبلاغ عنها لأول مرة في عام 1995 في عائلة درزية لبنانية ذات زواج أقارب. تتميز بأربع سمات رئيسية يُرمز لها بالاختصار FDLAB (تشوهات الوجه، خلع العدسة، تشوهات الجزء الأمامي، الفقاعات الترشيحية التلقائية).
يقدر معدل الانتشار بأقل من 1 لكل مليون شخص. تم الإبلاغ عن أكثر من 28 حالة حتى الآن، وتم تأكيدها في مجموعات عرقية متنوعة بما في ذلك لبنان والهند والمملكة العربية السعودية وبيرو والصين وباكستان والمملكة المتحدة والمكسيك 1)3). تحدث الحالات غالبًا في عائلات ذات زواج أقارب.
| العنصر | المحتوى |
|---|---|
| نمط الوراثة | جسدي متنحي |
| الجين المسبب | ASPH (8q12.1) |
| الانتشار | أقل من 1 لكل مليون شخص |
تشترك كلتا المتلازمتين في خلع العدسة، لكن نمط الوراثة والجين المسبب مختلفان. متلازمة ترابولسي هي صفة جسدية متنحية ناتجة عن طفرة في جين ASPH، بينما متلازمة مارفان هي صفة جسدية سائدة ناتجة عن طفرة في جين FBN1. تتميز متلازمة ترابولسي بوجود فقاعات ترشيح تلقائية وترقق الصلبة، ولا يوجد توسع في جذر الأبهر كما في متلازمة مارفان. تم تشخيص حالة Lei الصينية خطأً على أنها متلازمة مارفان، ولكن تم تأكيد متلازمة ترابولسي من خلال تاريخ زواج الأقارب والاختبار الجيني 3). الاختبار الجيني مفيد في التشخيص التفريقي.
يقوم جين ASPH (الموجود على الكروموسوم 8q12.1) بتشفير إنزيم الأسبارتيل/الأسباراجينيل-بيتا-هيدروكسيلاز (ASPH). يحتوي ASPH على مجال محفز طرفي كربوكسيلي يحفز الهيدروكسيل بعد الترجمة لبقايا الأسبارتات والأسباراجين داخل مجالات شبيهة بعامل النمو البشروي (EGF) في البروتينات المختلفة.
تقريبًا جميع الجينات المشاركة في خلع العدسة (FBN1، ADAMTSL4، ADAMTS10، ADAMTS17) تشفر بروتينات تتفاعل مع مجالات EGF 1). تؤدي طفرات ASPH إلى ضعف هيدروكسيل هذه البروتينات، مما يسبب تشوهات في تكوين وصيانة الأربطة المعلقة للعدسة.
في مراجعة أدبية أجراها Ibarra-Ramírez وآخرون، تم الإبلاغ عن 17 طفرة جينية مختلفة من 28 حالة. تشمل 5 طفرات مغلوطة، و8 طفرات هرائية، وطفرتان في موقع الوصل، وحذف كبير واحد، وطفرة صامتة واحدة 1). تقع معظم الطفرات في الإكسونات 21-25 وتؤثر على مجال أكسجيناز ASPH 1).
يتكون مرشح الترشيح (bleb) في 85.7% من المرضى الذين لديهم طفرات مغلوطة، مقارنة بـ 33% فقط في الطفرات الهرائية 1). قد يكون هذا الارتباط مفيدًا للتنبؤ بخطر تكوين المرشح، ولكن هناك حاجة لمزيد من التحقق نظرًا لمحدودية عدد الحالات 1).
في مراجعة الأدبيات التي أجراها Ibarra-Ramírez وآخرون، شكل 85.7% من المرضى الذين لديهم طفرات مغلوطة جريبات ترشيح تلقائية، بينما كان ذلك 33% فقط في الطفرات الهرائية 1). كما أبلغ Senthil وآخرون عن وجود تشوهات قلبية لدى المرضى الذين يتشاركون طفرة معينة، بينما لم تكن هناك إصابة قلبية في طفرة أخرى. تشير هذه النتائج إلى أن طفرات ASPH المختلفة قد تسبب درجات متفاوتة من ضعف هيدروكسيل EGF، مما يؤدي إلى أنماط ظاهرية متنوعة، ولكن نظرًا لمحدودية عدد الحالات، لا يمكن استخلاص استنتاجات قاطعة 1).
التشخيص السريري
فحص المصباح الشقي: التحقق من وجود خلع جزئي للعدسة، ضمور القزحية، ضيق الحجرة الأمامية، عتامة القرنية، وجريبات الترشيح التلقائية.
قياس ضغط العين: تقييم انسداد الزاوية أو الجلوكوما. في حالات Ibarra-Ramírez وآخرين، كان ضغط العين طبيعيًا (10 مم زئبق) في كلتا العينين 1).
الفحص بالموجات فوق الصوتية الحيوية (UBM): مفيد للتقييم التفصيلي لبنية الجزء الأمامي من العين.
الفحص الجيني
تسلسل الإكسوم الكامل: يستخدم لتحديد طفرات جين ASPH. حدد Lei وآخرون طفرة إزاحة إطار متماثلة جديدة باستخدام تسلسل الإكسوم الكامل وتسلسل سانجر 3).
تسلسل سانجر: يستخدم لتأكيد الطفرات المرشحة وتحليل الفصل داخل العائلة 3).
الفحوصات التصويرية: تقييم المضاعفات الجهازية باستخدام تخطيط صدى القلب أو التصوير المقطعي المحوسب للصدر 3).
| المرض التفريقي | نقاط التمييز عن متلازمة ترابولسي |
|---|---|
| متلازمة مارفان | وراثة جسمية سائدة، توسع جذر الأبهر |
| بيلة هوموسيستينية | ارتفاع الميثيونين في الدم |
| انتباذ العدسة المعزول | لا أعراض جهازية |
تم تشخيص حالة Lei وآخرين سريريًا على أنها متلازمة مارفان بسبب خلع العدسة، الطول الزائد، والنحافة، ولكن بسبب تاريخ زواج الأقارب، اشتبه في وراثة جسمية متنحية، وتم تأكيد متلازمة ترابولسي عن طريق الفحص الجيني3).
استئصال العدسة: هو العلاج الرئيسي لخلع العدسة الجزئي. يُوصى بالجراحة المبكرة عند اكتشاف الخلع الجزئي لتجنب الضرر غير القابل للرجوع للقرنية والشبكة التربيقية الناتج عن انسداد الزاوية المزمن. في حالة Ibarra-Ramírez وآخرين، تم إجراء استخراج العدسة خارج المحفظة دون مضاعفات1).
إصلاح الورم العنبي بين الصلبة: أبلغ Beniwal وآخرون عن تقنية جراحية جديدة تسمى التطويق البيولوجي باستخدام القرنية المتصالبة2). تتضمن زرع طعم قرني على شكل هلال في منطقة الصلبة الرقيقة وخياطته كتطويق بزاوية 360 درجة2).
بعد استئصال العدسة، يتم تصحيح الانكسار باستخدام العدسات اللاصقة النفاذة للأكسجين أو النظارات. بالنسبة للجلوكوما، يتم التحكم في ضغط العين باستخدام قطرات العين.
يُوصى باستئصال العدسة عند اكتشاف الخلع الجزئي. غالبًا ما يحدث في سن المراهقة إلى البلوغ المبكر. التدخل المبكر يمكن أن يمنع الضرر غير القابل للرجوع للقرنية والشبكة التربيقية الناتج عن انسداد الزاوية المزمن. ومع ذلك، بعد ضعف الصلبة وانخفاض ضغط العين، تصبح الجراحة محدودة الفعالية، لذا فإن تقييم حالة الصلبة مهم. بعد الجراحة، هناك خطر تشكل فقاعات الترشيح، لذا يجب إجراء متابعة منتظمة1).
ASPH هو إنزيم أوكسيجيناز غير هيمي يعتمد على 2-أوكسوجلوتارات، ويتمركز في الشبكة الإندوبلازمية. وهو بروتين كبير مكون من 758 حمضًا أمينيًا، ويمتلك مجالًا عبر الغشائي، وموقع ربط الكالسيوم، وتكرارات تتراتريكوبيبتيد (TPR)، ومجال أوكسيجيناز AspH 3).
يقوم ASPH بهيدروكسلة العديد من البروتينات المحتوية على مجال EGF، مثل عوامل التخثر (VII، IX، X)، والبروتين C، والثرومبومودولين، ومستقبل LDL، وربيغات Notch 3). كما أن الفيبريلين-1 (FBN1) وLTBP2، المرتبطان باستقرار العدسة، هما ركيزتان لعملية الهيدروكسلة بواسطة ASPH، ويؤدي خلل وظيفته إلى ضعف الأربطة المعلقة للعدسة 3).
أبلغ Dinchuk وآخرون (2002) عن وجود ارتفاق الأصابع، وتشوهات الوجه، وشق الحنك في الفئران التي تم تدمير مجال الأوكسجيناز لديها. تتشابه هذه التشوهات مع تلك الناتجة عن إسكات جين ربيغة Notch Serrate-2 (JAG2)، مما يشير إلى تفاعل بين هيدروكسلة مجال EGF ومسار إشارات Notch 1).
يؤدي خلع العدسة الأمامي إلى تحرك القزحية للأمام وإغلاق زاوية الغرفة الأمامية، مما يسبب ارتفاع ضغط العين. يُعتقد أن الجمع بين ارتفاع ضغط العين وترقق الصلبة يؤدي إلى تكوين ناسور يربط الغرفة الأمامية بالفضاء تحت الملتحمة، مما يسمح بتدفق الخلط المائي وتشكل فقاعة ترشيح عفوية.
يحتوي بروتين FBN1 على مجال EGF، وهو ركيزة لعملية الهيدروكسلة بواسطة ASPH. لذلك، يُعتقد أن انخفاض وظيفة FBN1 الناتج عن طفرات ASPH هو سبب التداخل السريري مع متلازمة مارفان (خلع العدسة، استرواح الصدر العفوي) 3).
في متلازمة ترابولسي، يؤدي خلع العدسة الأمامي إلى إغلاق الزاوية وارتفاع ضغط العين. وفي الوقت نفسه، يؤدي ضعف النسيج الضام الناتج عن طفرات ASPH إلى ترقق الصلبة. يؤدي اجتماع هذين العاملين إلى تسرب الخلط المائي من خلال منطقة الصلبة الرقيقة إلى الفضاء تحت الملتحمة، مكونًا فقاعة ترشيح عفوية. وقد تم الإبلاغ عن أن الطفرات المغيرة للمعنى (missense) تؤدي إلى معدل أعلى لتشكل الفقاعات مقارنة بالطفرات غير المغيرة للمعنى (nonsense) 1)، مما يشير إلى أن الاختلاف في النشاط الإنزيمي المتبقي حسب نوع الطفرة قد يؤثر على درجة ضعف الصلبة.
أبلغ Ibarra-Ramírez وآخرون في عام 2024 عن أول حالة لمتلازمة ترابولسي في مكسيكي 1). تم تحديد طفرة جديدة في ASPH (حذف الإكسونات 20-21)، مما يوسع نطاق التنوع الجيني المعروف.
أفاد Ibarra-Ramírez وزملاؤه في مراجعة شملت 28 حالة أن الحويصلات المرشحة تشكلت في 85.7% من المرضى الذين يعانون من طفرات مغلوطة و33% من المرضى الذين يعانون من طفرات هرائية، مما يشير إلى وجود علاقة محتملة بين النمط الجيني والنمط الظاهري 1).
أبلغ Lei وزملاؤه في عام 2021 عن أول حالة لمتلازمة ترابولسي في صيني، ووصفوا وجود عيب في الحاجز البطيني، وكيس رئوي، واسترواح الصدر التلقائي المتكرر 3). ما إذا كانت المضاعفات القلبية الوعائية والتنفسية مرتبطة بشكل مباشر بطفرات ASPH يحتاج إلى مزيد من التحقق 3).
أبلغ Beniwal وزملاؤه عن تقنية جراحية جديدة تسمى التطويق البيولوجي باستخدام القرنية المتصالبة، مما يوفر خيارًا علاجيًا طفيف التوغل للستافيلوما المقحمة 2).
