กลุ่มอาการ Traboulsi (กลุ่มอาการ Shawaf-Traboulsi, กลุ่มอาการ FDLAB) เป็นโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อยบนออโตโซมที่หายากมาก เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน ASPH. รายงานครั้งแรกในปี 1995 ในครอบครัวชาว Druze ในเลบานอนที่มีการแต่งงานในเครือญาติ. มีลักษณะสำคัญสี่ประการที่แสดงด้วยตัวย่อ FDLAB (ความผิดปกติของใบหน้า, เลนส์เคลื่อน, ความผิดปกติของส่วนหน้าของลูกตา, ตุ่มน้ำกรองที่เกิดขึ้นเอง).
ความชุกประมาณน้อยกว่า 1 ต่อ 1,000,000 คน. มีรายงานผู้ป่วยมากกว่า 28 ราย ได้รับการยืนยันในกลุ่มชาติพันธุ์ต่างๆ รวมถึงเลบานอน อินเดีย ซาอุดีอาระเบีย เปรู จีน ปากีสถาน สหราชอาณาจักร และเม็กซิโก 1)3). มักพบในครอบครัวที่มีการแต่งงานในเครือญาติ.
| รายการ | เนื้อหา |
|---|---|
| รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรม | ถ่ายทอดแบบด้อยบนออโตโซม |
| ยีนก่อโรค | ASPH (8q12.1) |
| ความชุก | น้อยกว่า 1 ต่อ 1 ล้านคน |
โรคทั้งสองมีเลนส์เคลื่อนร่วมกัน แต่รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมและยีนก่อโรคต่างกัน กลุ่มอาการ Traboulsi ถ่ายทอดแบบด้อยบนออโตโซมจากการกลายพันธุ์ของยีน ASPH ส่วนกลุ่มอาการ Marfan ถ่ายทอดแบบเด่นบนออโตโซมจากการกลายพันธุ์ของยีน FBN1 กลุ่มอาการ Traboulsi มีลักษณะเด่นคือตุ่มกรองที่เกิดขึ้นเองและตาขาวบางลง โดยไม่มีการขยายของรากเอออร์ตาเหมือนในกลุ่มอาการ Marfan กรณีของ Lei ในจีนได้รับการวินิจฉัยผิดว่าเป็นกลุ่มอาการ Marfan แต่ได้รับการยืนยันว่าเป็นกลุ่มอาการ Traboulsi จากประวัติการแต่งงานในเครือญาติและการตรวจทางพันธุกรรม 3) การตรวจทางพันธุกรรมมีประโยชน์ในการวินิจฉัยแยกโรค
ยีน ASPH (โครโมโซม 8q12.1) เข้ารหัสเอนไซม์ aspartyl/asparaginyl-β-hydroxylase (ASPH) ASPH มีโดเมนเร่งปฏิกิริยาปลาย C ซึ่งเร่งปฏิกิริยาไฮดรอกซิเลชันหลังการแปลรหัสของกรดอะมิโน aspartate และ asparagine ภายในโดเมนคล้าย EGF ของโปรตีนต่างๆ
ยีนเกือบทั้งหมดที่เกี่ยวข้องกับเลนส์เคลื่อน (FBN1, ADAMTSL4, ADAMTS10, ADAMTS17) เข้ารหัสโปรตีนที่มีปฏิสัมพันธ์กับโดเมน EGF 1) การกลายพันธุ์ของ ASPH ทำให้ไฮดรอกซิเลชันของโปรตีนเหล่านี้บกพร่อง ส่งผลให้เกิดความผิดปกติในการสร้างและรักษาเอ็นยึดเลนส์
ในการทบทวนวรรณกรรมโดย Ibarra-Ramírez และคณะ มีรายงานการกลายพันธุ์ของยีนที่แตกต่างกัน 17 ชนิดจาก 28 ราย ประกอบด้วยการกลายพันธุ์แบบ missense 5 ราย, nonsense 8 ราย, splicing site 2 ราย, การขาดหายขนาดใหญ่ 1 ราย และ silent mutation 1 ราย 1) การกลายพันธุ์ส่วนใหญ่อยู่ในเอ็กซอน 21-25 และส่งผลต่อโดเมนออกซิจีเนสของ ASPH 1)
การเกิด bleb กรองเกิดขึ้นใน 85.7% ของผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์แบบ missense เทียบกับเพียง 33% ใน nonsense mutation 1) ความสัมพันธ์นี้อาจมีประโยชน์ในการทำนายความเสี่ยงของการเกิด bleb แต่จำเป็นต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติมเนื่องจากจำนวนผู้ป่วยมีจำกัด 1)
ในการทบทวนวรรณกรรมโดย Ibarra-Ramírez และคณะ ผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์แบบ missense ร้อยละ 85.7 เกิด filtering bleb ขึ้นเอง ในขณะที่การกลายพันธุ์แบบ nonsense มีเพียงร้อยละ 33 1) นอกจากนี้ รายงานของ Senthil และคณะพบความผิดปกติของหัวใจในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์เฉพาะ ในขณะที่การกลายพันธุ์อื่นไม่มีการเกี่ยวข้องกับหัวใจ สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ ASPH เฉพาะทำให้เกิดความบกพร่องในการเติมหมู่ไฮดรอกซิลของ EGF ในระดับที่แตกต่างกัน ซึ่งอาจแสดงออกเป็นฟีโนไทป์ที่หลากหลาย แต่เนื่องจากจำนวนผู้ป่วยมีจำกัด จึงไม่สามารถสรุปผลที่แน่ชัดได้ 1)
การวินิจฉัยทางคลินิก
การตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด (Slit-lamp): ตรวจสอบการมีอยู่ของเลนส์ตาย่อย (subluxation), การฝ่อของม่านตา, ช่องหน้าม่านตาตื้น, กระจกตาขุ่น และ filtering bleb ที่เกิดขึ้นเอง
การวัดความดันลูกตา: ประเมินภาวะต้อหินหรือมุมปิด ในกรณีของ Ibarra-Ramírez และคณะ ความดันลูกตาปกติ (10 mmHg) ในตาทั้งสองข้าง 1)
อัลตราซาวนด์ชีวกล้องจุลทรรศน์ (UBM): มีประโยชน์ในการประเมินโครงสร้างส่วนหน้าอย่างละเอียด
การตรวจทางพันธุกรรม
การหาลำดับเบสของเอ็กโซมทั้งหมด (Whole exome sequencing): ใช้เพื่อระบุการกลายพันธุ์ของยีน ASPH Lei และคณะระบุการกลายพันธุ์แบบ frameshift แบบโฮโมไซกัสชนิดใหม่โดยใช้การหาลำดับเบสของเอ็กโซมทั้งหมดและซางเกอร์ 3)
การหาลำดับเบสแบบซางเกอร์ (Sanger sequencing): ใช้เพื่อยืนยันการกลายพันธุ์ที่สงสัยและการวิเคราะห์การแยกตัวในครอบครัว 3)
การตรวจภาพ: ประเมินภาวะแทรกซ้อนทั่วร่างกายด้วยการตรวจคลื่นเสียงสะท้อนหัวใจหรือ CT ทรวงอก 3)
| โรคที่ต้องแยก | จุดแตกต่างจากกลุ่มอาการ Traboulsi |
|---|---|
| กลุ่มอาการมาร์แฟน (Marfan syndrome) | ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์, การขยายของรากเอออร์ตา |
| โรคโฮโมซิสตินูเรีย | ระดับเมไทโอนีนในเลือดสูง |
| ภาวะเลนส์เคลื่อนตำแหน่งเดี่ยว | ไม่มีอาการทางระบบ |
กรณีของ Lei และคณะได้รับการวินิจฉัยทางคลินิกว่าเป็นกลุ่มอาการมาร์แฟนเนื่องจากเลนส์เคลื่อน รูปร่างสูง และผอม แต่เนื่องจากประวัติการแต่งงานในเครือญาติ จึงสงสัยว่ามีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อยในออโตโซม และได้รับการยืนยันว่าเป็นกลุ่มอาการทราบูลซีโดยการตรวจทางพันธุกรรม3).
การตัดเลนส์: เป็นการรักษาหลักสำหรับเลนส์เคลื่อนบางส่วน แนะนำให้ผ่าตัดตั้งแต่เนิ่นๆ เมื่อตรวจพบการเคลื่อนบางส่วนเพื่อหลีกเลี่ยงความเสียหายที่ไม่สามารถกลับคืนได้ของกระจกตาและ trabecular meshwork จากการอุดตันของมุมเรื้อรัง ในกรณีของ Ibarra-Ramírez และคณะ มีการผ่าตัดเลนส์นอกแคปซูลโดยไม่มีภาวะแทรกซ้อน1).
การซ่อมแซม intercalary staphyloma: Beniwal และคณะรายงานเทคนิคการผ่าตัดใหม่ที่เรียกว่า biological encirclage โดยใช้กระจกตาที่ผ่านการ cross-link2) ประกอบด้วยการปลูกถ่ายกระจกตารูปพระจันทร์เสี้ยวไปยังบริเวณตาขาวที่บางและเย็บเป็น encirclage 360 องศา2).
หลังการตัดเลนส์ จะแก้ไขสายตาด้วยคอนแทคเลนส์ที่ซึมผ่านออกซิเจนหรือแว่นตา สำหรับโรคต้อหิน จะควบคุมความดันลูกตาด้วยยาหยอดตา
แนะนำให้ตัดเลนส์เมื่อตรวจพบการเคลื่อนบางส่วน มักเกิดในช่วงวัยรุ่นถึงวัยผู้ใหญ่ตอนต้น การแทรกแซงตั้งแต่เนิ่นๆ สามารถป้องกันความเสียหายที่ไม่สามารถกลับคืนได้ของกระจกตาและ trabecular meshwork จากการอุดตันของมุมเรื้อรัง อย่างไรก็ตาม หลังจากตาขาวอ่อนแอและความดันลูกตาต่ำ ประสิทธิภาพของการผ่าตัดจะจำกัด ดังนั้นการประเมินสภาพตาขาวจึงสำคัญ หลังผ่าตัด มีความเสี่ยงในการเกิด bleb กรอง ดังนั้นควรติดตามผลอย่างสม่ำเสมอ1).
ASPH เป็นเอนไซม์ออกซิจีเนสที่ไม่ใช่ฮีมซึ่งขึ้นกับ 2-ออกโซกลูตาเรต อยู่ในเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม เป็นโปรตีนขนาดใหญ่ประกอบด้วยกรดอะมิโน 758 ตัว มีโดเมนทรานส์เมมเบรน ตำแหน่งจับ Ca²⁺ ลำดับซ้ำเตตระไตรโคเปปไทด์ (TPR) และโดเมนออกซิจีเนส AspH 3).
ASPH ไฮดรอกซิเลตโปรตีนหลายชนิดที่มีโดเมน EGF รวมถึงปัจจัยการแข็งตัวของเลือด (VII, IX, X), โปรตีน C, ทรอมโบโมดูลิน, ตัวรับ LDL และลิแกนด์ Notch 3) ไฟบริลลิน-1 (FBN1) และ LTBP2 ซึ่งเกี่ยวข้องกับความคงตัวของเลนส์ตา ก็เป็นซับสเตรตของ ASPH เช่นกัน และความผิดปกติของ ASPH ทำให้เส้นใยยึดเลนส์ตาอ่อนแอลง 3).
Dinchuk และคณะ (2002) รายงานภาวะนิ้วติดกัน ใบหน้าผิดรูป และเพดานโหว่ในหนูที่ถูกทำลายโดเมนออกซิจีเนสของ ASPH ความผิดปกติเหล่านี้คล้ายคลึงกับการน็อคเอาท์ลิแกนด์ Notch Serrate-2 (JAG2) ซึ่งบ่งชี้ถึงปฏิสัมพันธ์ระหว่างไฮดรอกซิเลชันของโดเมน EGF และวิถีสัญญาณ Notch 1).
การเคลื่อนของเลนส์ตาออกไปด้านหน้าทำให้ม่านตาเคลื่อนไปข้างหน้าและมุมของช่องหน้าม่านตาปิด ส่งผลให้ความดันลูกตาสูงขึ้น การรวมกันของความดันลูกตาที่สูงขึ้นและตาขาวที่บางลงเชื่อว่าทำให้เกิดช่องทะลุเชื่อมระหว่างช่องหน้าม่านตากับช่องใต้เยื่อบุตา ทำให้น้ำเลี้ยงไหลออกและเกิดตุ่มกรองน้ำเลี้ยงที่เกิดขึ้นเอง
โปรตีน FBN1 มีโดเมน EGF และเป็นซับสเตรตของ ASPH ดังนั้น การทำงานของ FBN1 ที่ลดลงเนื่องจากการกลายพันธุ์ของ ASPH จึงถือเป็นสาเหตุของลักษณะทางคลินิกที่ซ้อนทับกับกลุ่มอาการมาร์แฟน (เลนส์ตาเคลื่อน, ปอดรั่วเอง) 3).
ในกลุ่มอาการทราบูลซี การเคลื่อนของเลนส์ตาออกไปด้านหน้าทำให้มุมปิดและความดันลูกตาสูงขึ้น ในขณะเดียวกัน ความอ่อนแอของเนื้อเยื่อเกี่ยวพันเนื่องจากการกลายพันธุ์ของ ASPH ทำให้ตาขาวบางลง การรวมกันของสองปัจจัยนี้ทำให้น้ำเลี้ยงรั่วผ่านบริเวณตาขาวที่บางไปยังช่องใต้เยื่อบุตา เกิดเป็นตุ่มกรองน้ำเลี้ยงที่เกิดขึ้นเอง มีรายงานว่าการกลายพันธุ์แบบมิสเซนส์มีอัตราการเกิดตุ่มกรองสูงกว่าการกลายพันธุ์แบบนอนเซนส์ 1) ซึ่งบ่งชี้ว่าความแตกต่างของกิจกรรมเอนไซม์ที่เหลืออยู่ตามชนิดของการกลายพันธุ์อาจส่งผลต่อระดับความอ่อนแอของตาขาว
Ibarra-Ramírez และคณะในปี 2024 รายงานผู้ป่วยกลุ่มอาการทราบูลซีรายแรกในชาวเม็กซิกัน 1) พวกเขาระบุตัวแปร ASPH ใหม่ (การขาดหายของเอ็กซอน 20-21) ซึ่งขยายความหลากหลายของการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่ทราบ
Ibarra-Ramírez และคณะในการทบทวน 28 รายงานว่าถุงกรองเกิดขึ้นในผู้ป่วย 85.7% ที่มีการกลายพันธุ์แบบ missense และ 33% ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์แบบ nonsense ซึ่งบ่งชี้ถึงความสัมพันธ์ที่เป็นไปได้ระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์ 1)
Lei และคณะในปี 2021 รายงานผู้ป่วย Traboulsi syndrome รายแรกในคนจีน และอธิบายถึงความบกพร่องของผนังกั้นหัวใจห้องล่าง ถุงน้ำในปอด และภาวะปอดรั่วเองซ้ำ 3) ว่าภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจและหลอดเลือดและระบบหายใจเกี่ยวข้องโดยตรงกับการกลายพันธุ์ของ ASPH หรือไม่นั้นจำเป็นต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติม 3)
Beniwal และคณะรายงานเทคนิคการผ่าตัดใหม่ที่เรียกว่า biological encirclage โดยใช้กระจกตาที่ผ่านการเชื่อมขวาง ซึ่งเป็นทางเลือกการรักษาที่มีการรุกรานน้อยสำหรับ intercalary staphyloma 2)
