مرض ويلسون هو اضطراب ينتج عن خلل في بروتين نقل النحاس ATP7B في الكبد، مما يؤدي إلى ضعف إفراز النحاس في الصفراء وإفرازه في الدم على شكل سيرولوبلازمين، وتراكم النحاس في الأعضاء المختلفة. ويسمى أيضًا التنكس الكبدي العدسي.
حلقة كايزر-فلايشر (KF) هي ترسبات نحاسية في محيط القرنية على عمق غشاء دسميه. يتراوح عرضها من 1 إلى 3 مم، وعادة ما تكون بنية اللون، ولكن قد تظهر باللون الأصفر أو الأخضر 1). تظهر أولاً في الجزء العلوي والسفلي من القرنية، ثم تمتد لتشمل المحيط بأكمله. لا توجد منطقة شفافة بين الحلقة والحوف.
تظهر حلقة KF في 60-90% من مرضى ويلسون. في الحالات التي لا تظهر فيها أعراض سابقة، تكون النسبة 59%، بينما في المرضى الذين يعانون من أعراض عصبية، تظهر الحلقة في 100% تقريبًا 2). حلقة KF مفيدة في التشخيص ولكنها ليست علامة إلزامية.
عند وجود النحاس أو سبائكه كجسم غريب داخل العين، قد تظهر آفة حلقية صفراء-خضراء مشابهة لحلقة KF بالقرب من حوف القرنية (تسمم القرنية بالنحاس). كما تظهر أيضًا في حالات فرط نحاس الدم. ومع ذلك، فإن حلقة KF الناتجة عن اضطراب استقلاب النحاس الجهازي لا تظهر في أمراض أخرى، مما يجعلها مفيدة في فحص ومرض ويلسون واكتشافه المبكر. حلقة فلايشر في القرنية المخروطية ناتجة عن ترسب الحديد وهي علامة مختلفة.
عادةً ما تكون حلقة KF نفسها بدون أعراض ولا تؤثر بشكل كبير على الرؤية. الأعراض الذاتية لمرض ويلسون تكون في الغالب أعراضًا جهازية.
حلقة كايزر-فلايشر
فحص المصباح الشقي: ترسبات حلقية بنية إلى صفراء-خضراء على مستوى غشاء دسميه حول محيط القرنية بالكامل 1). تُلاحظ كترسبات على مستوى البطانة القرنية باستخدام إضاءة متوازية السطوح 1).
نتائج التصوير المقطعي للقطعة الأمامية: في التصوير المقطعي للقطعة الأمامية، تظهر كمنطقة عالية الانعكاسية بشكل ملحوظ على مستوى غشاء دسميه في القرنية المحيطية 2).
الكشف في الحالات المبكرة: في المراحل المبكرة، قد تكون حلقة كايزر-فلايشر غير مكتملة ويصعب اكتشافها بالمصباح الشقي فقط، مما قد يستدعي فحص بزاوية.
إعتام عدسة العين على شكل زهرة عباد الشمس
ترسب النحاس في المحفظة الأمامية للعدسة: قد يترسب النحاس أيضًا في المحفظة الأمامية للعدسة، ويسمى إعتام عدسة العين على شكل زهرة عباد الشمس.
اضطرابات حركية عينية أخرى: تم الإبلاغ عن تباطؤ الحركات الرمية، وشلل النظر للأعلى، والحول 4).
قد تتراجع أو تختفي حلقة كايزر-فلايشر مع العلاج. يحدث التراجع بالترتيب العكسي للظهور (من محيطية كاملة إلى علوية وسفلية فقط ثم الاختفاء).
في امرأة تبلغ من العمر 19 عامًا بدأت علاج D-بنسيلامين، لوحظ تراجع ملحوظ في حلقة كايزر-فلايشر خلال فترة قصيرة تبلغ 6 أشهر 2). عادةً، يستغرق تراجع حلقة كايزر-فلايشر عدة سنوات، ولكن تم الإبلاغ عن تراجع سريع مثل هذه الحالة 2). كما تم تأكيد التراجع بعد زراعة الكبد، لكن سرعة التراجع تختلف بين الحالات 2).
| العضو | النتائج الرئيسية |
|---|---|
| الكبد | التهاب الكبد المزمن، تليف الكبد، الفشل الكبدي الحاد |
| الدماغ (البطامة) | رعاش، خلل التوتر، عسر الكلام |
| الكلى | بيلة حمضية أمينية، بيلة سكرية، زيادة إفراز النحاس |
| الدم | فقر الدم الانحلالي (اختبار كومبس سلبي) |
تعد أمراض الكبد غير المبررة لدى الشباب (التهاب الكبد المزمن، تليف الكبد)، والأعراض خارج الهرمية غير المبررة (الرعاش، خلل التوتر)، وظهور الأعراض النفسية من الأعراض المشبوهة النموذجية. تشمل المظاهر غير النمطية الأعراض الكلوية (تم الإبلاغ عن حالات ظهرت كاعتلال الكلية بالغلوبيولين المناعي أ 4)) والتشوهات الدموية (تم اكتشاف بعض الحالات ككثرة الصفيحات العملاقة 3))، حيث يجب أيضًا تضمين مرض ويلسون في التشخيص التفريقي. إذا تم تأكيد حلقات كايزر-فلايشر بفحص المصباح الشقي، فإن ذلك يوفر دعمًا قويًا للتشخيص.
مرض ويلسون هو مرض وراثي جسمي متنحي ناتج عن طفرات في جين ATP7B (الكروموسوم 13). يشارك ATP7B في نقل النحاس في خلايا الكبد، وهو مسؤول عن إفراز النحاس في الصفراء وربط النحاس بالسيرولوبلازمين. يؤدي فقدان وظيفة ATP7B إلى ضعف إفراز النحاس وتراكمه في الكبد والأعضاء الأخرى في جميع أنحاء الجسم.
تم الإبلاغ عن اختلاف ملحوظ في النمط الظاهري بين توأمين متماثلين يحملان نفس طفرة ATP7B، حيث أظهر أحدهما أعراضًا عصبية شديدة (كرسي متحرك، فقدان النطق) مع حلقات كايزر-فلايشر إيجابية، بينما كان الآخر بدون أعراض مع ارتفاع طفيف فقط في إنزيمات الكبد 5). يمكن أن تختلف درجة ظهور حلقات كايزر-فلايشر أيضًا بين التوائم 5). يُفترض أن الآليات اللاجينية (نمط الحياة، الحمل، استقلاب الميثيونين، مثيلة الحمض النووي) تشارك في التباين الظاهري 5).
مرض ويلسون هو مرض وراثي، ولم يتم تحديد عوامل خطر بيئية. نظرًا لأنه وراثي جسمي متنحي، فإن احتمال الإصابة بالمرض هو 25% إذا كان كلا الوالدين حاملين للمرض.
يُستخدم نظام لايبزيغ لتشخيص مرض ويلسون. وجود حلقة كايزر-فلايشر يعادل نقطتين، وهو عنصر مهم في التشخيص 3).
| المرض التفريقي | نقاط التمييز |
|---|---|
| ترسب النحاس في القرنية (جسم نحاسي داخل العين) | تاريخ إصابة، إصابة في عين واحدة |
| حلقة فلايشر (القرنية المخروطية) | ترسب الحديد، قاعدة المخروط |
| القوس الشيخوخي | ترسب الدهون، منطقة شفافة بين الحلقة والحوف |
| اعتلال القرنية الناتج عن الأميودارون | شكل حلزوني، عمق الظهارة |
العلاج الأساسي هو إزالة النحاس عن طريق تناول أدوية خالبة للنحاس أو أدوية الزنك عن طريق الفم. يجب الاستمرار في العلاج مدى الحياة.
أدوية خلب النحاس
د-بنسيلامين (ميتالكابتاز®): العلاج الأول. يرتبط بالنحاس ويعزز إفرازه في البول. قد يختفي حلقة كايزر-فلايشر مع الاستخدام طويل الأمد. تشمل الآثار الجانبية اعتلال الكلية (المتلازمة الكلوية)، تثبيط نخاع العظم، والطفح الجلدي.
تريينتين (ميتالايت®): دواء بديل يستخدم عند ظهور آثار جانبية للد-بنسيلامين. أصبح رباعي هيدروكلوريد التريينتين (كوبريور®) متاحًا للاستخدام في السنوات الأخيرة1).
أدوية الزنك
مستحضرات الزنك: تمنع امتصاص النحاس في الجهاز الهضمي. تُستخدم مع أدوية الخلب أو بمفردها.
ملاحظات: العلاج طويل الأمد بالزنك وحده قد يؤدي إلى نقص النحاس7). يمكن أن يسبب نقص النحاس قلة الكريات الشاملة أو اعتلال النخاع الخلفي (اعتلال النخاع)7). أثناء العلاج طويل الأمد، من الضروري إجراء تعداد دم كامل ومراقبة النحاس في الدم بانتظام7).
زرع الكبد هو العلاج المناسب لفشل الكبد الخاطف. وقد لوحظ اختفاء حلقة كايزر-فلايشر بعد زرع الكبد2).
بالنسبة للأعراض العصبية (خلل التوتر، الرعاش)، يُعتبر حقن توكسين البوتولينوم علاجًا عرضيًا فعالاً.
أثناء العلاج، يُوصى بالمراقبة الدورية لإنزيمات الكبد، INR، تعداد الدم الكامل، تحليل البول، النحاس في الدم، والسيرولوبلازمين. يتم قياس إفراز النحاس في البول على مدار 24 ساعة مرة واحدة سنويًا.
يمكن أن يؤدي العلاج بعوامل خلب النحاس (D-بنسيلامين، ترينتين) إلى تقليل أو اختفاء حلقة كايزر-فلايشر. يحدث الاختفاء بترتيب عكسي للظهور، وعادة ما يستغرق عدة سنوات. ومع ذلك، تم الإبلاغ عن حالة اختفاء سريع خلال 6 أشهر لدى امرأة تبلغ من العمر 19 عامًا عولجت بـ D-بنسيلامين 2). كما تم تأكيد الاختفاء بعد زراعة الكبد. يجب ملاحظة أن اختفاء حلقة كايزر-فلايشر لا يرتبط بالضرورة بتحسن الأعراض الجهازية 2).
في الحالة الطبيعية، يقوم ATP7B بربط النحاس بالسيرولوبلازمين داخل خلايا الكبد وإفرازه في الدم، بالإضافة إلى إفراز النحاس الزائد في الصفراء. يؤدي فقدان وظيفة ATP7B إلى انخفاض إفراز النحاس الصفراوي وضعف ارتباط النحاس بالسيرولوبلازمين. ونتيجة لذلك، يزداد النحاس غير المرتبط بالسيرولوبلازمين (النحاس الحر) ويتراكم في الكبد والدماغ (البطامة) والقرنية والكلى وغيرها.
يترسب النحاس الحر في الخلط المائي المرتبط بشكل ضعيف بالألبومين في غشاء ديسيميه 2). يقتصر ترسب النحاس على عمق مستوى غشاء ديسيميه، مكونًا آفة حلقية بعرض 1-3 مم. عدم وجود منطقة شفافة بين الحلقة والحوف هو نقطة تمييز مهمة عن القوس الشيخوخي. يظهر الترسيب أولاً في الجزء العلوي والسفلي من القرنية، ثم يمتد إلى المحيط بأكمله.
يمارس النحاس سمية نسيجية من خلال إنتاج الجذور الحرة. في الكبد، يؤدي إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) عبر تفاعل فنتون إلى تلف خلايا الكبد. في الدماغ، يسبب تراكم النحاس في العقد القاعدية (خاصة البطامة) أعراضًا خارج هرمية.
يمكن أن يؤدي تراكم النحاس في خلايا الدم البيضاء إلى تورم الميتوكوندريا داخل الخلايا وتشكيل هياكل شبيهة بالشوائب 3). هناك تقارير تشير إلى أن تركيز النحاس في خلايا الدم البيضاء كان حوالي 20 ضعفًا مقارنة بالضوابط وفقًا لتحليل الطيف الكتلي، مما يجعله مؤشرًا جديدًا لسمية النحاس 3).
يمكن أن يظهر مرض ويلسون بأعراض متعددة للأعضاء بخلاف الأعراض الكبدية والعصبية النمطية. في حالة رجل يبلغ من العمر 26 عامًا كان التهاب الكلية IgA هو العرض الأولي، تم الاشتباه في المرض بسبب تلف الكبد غير المبرر ورعشة خفيفة في الأصابع، وتم تأكيد التشخيص عن طريق فحص المصباح الشقي الذي أظهر حلقة كايزر-فلايشر 4).
في امرأة تبلغ من العمر 48 عامًا، كانت كثرة الصفيحات العملاقة وشوائب خلايا الدم البيضاء هي النتائج الأولية، وبعد عامين عند ظهور الأعراض العصبية، تم اكتشاف حلقة كايزر-فلايشر بواسطة فحص المصباح الشقي، وتم تشخيص مرض ويلسون بناءً على درجة لايبزيغ 4 (حلقة كايزر-فلايشر نقطتان، أعراض عصبية نقطة واحدة، طفرة جينية نقطة واحدة) 3).
في توأمين متماثلين يحملان نفس الطفرة في جين ATP7B (c.2304dupC + c.3207C>A/His1069Gln)، تم الإبلاغ عن اختلاف ملحوظ في النمط الظاهري: أحدهما يعاني من شكل عصبي شديد (كرسي متحرك، فقدان النطق، حلقة كايزر-فليشر إيجابية)، والآخر يكاد يكون بدون أعراض (ارتفاع طفيف في إنزيمات الكبد فقط)5). تحسنت الحالة الشديدة بشكل كبير مع جرعة عالية من د-بنسيلامين (حتى 1800 ملغ/يوم) ثم التحول إلى كوبريور®5).
في مرحلة الطفولة، تكون الأعراض السريرية لمرض ويلسون غير محددة، مما يؤدي غالبًا إلى تأخر التشخيص6). انخفاض السيرولوبلازمين له حساسية عالية، لكنه ينخفض أيضًا في التهاب الكبد الحاد والمتلازمة الكلوية، مما يحد من خصوصيته6). يصبح دور الاختبارات الجينية أكثر أهمية6).
من بين 338 مريضًا تلقوا علاجًا طويل الأمد بالزنك، حدث نقص نحاس علاجي المنشأ في 3 حالات (متوسط أكثر من 16 عامًا)7). يسبب نقص النحاس قلة الكريات الشاملة (خاصة قلة العدلات) واعتلال النخاع الخلفي، ويتعافى نقص خلايا الدم مع تعديل العلاج، لكن الأعراض العصبية تتحسن جزئيًا فقط7). يتطور الاعتلال العصبي البصري الناتج عن نقص النحاس ببطء، وقد يؤدي إلى فقدان البصر غير القابل للعكس إذا لم يعالج7).
