Hội chứng giác mạc giòn (Brittle Cornea Syndrome: BCS; OMIM 229200, 614170) là một bệnh mô liên kết di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường hiếm gặp, đặc trưng bởi tình trạng mỏng giác mạc tiến triển và củng mạc xanh. Lần đầu tiên được báo cáo bởi Stein và cộng sự vào năm 1968 2). Tỷ lệ mắc ước tính dưới 1 trên 1.000.000 người 1). Tính đến năm 2021, tổng cộng 86 trường hợp đã được báo cáo, nhiều trường hợp có tiền sử gia đình kết hôn cận huyết 1).
BCS được phân loại thành hai loại dựa trên gen gây bệnh 1). Cả hai loại đều mã hóa các yếu tố phiên mã tham gia vào cân bằng nội môi của ma trận ngoại bào 1)2). Sự suy giảm lắng đọng collagen và lắp ráp sợi dẫn đến yếu cấu trúc của nhu mô giác mạc 1).
BCS loại 1 (đột biến ZNF469)
Gen gây bệnh: Gen ZNF469 (16q24) gen đơn exon, mã hóa 3.953 axit amin 1)
Số bệnh nhân được báo cáo: 53 trường hợp (24 đột biến đã được xác định) 1)
Các đột biến chính: Phần lớn là đột biến dịch khung đồng hợp tử hoặc đột biến vô nghĩa 1)
Lưu ý đặc biệt: Đột biến dị hợp tử đã được báo cáo có liên quan đến bệnh giác mạc hình chóp 2)
BCS type 2 (đột biến PRDM5)
Gen gây bệnh: PRDM5 (4q27) là gen gồm 16 exon mã hóa 630 axit amin 1)
Số bệnh nhân được báo cáo: 33 trường hợp (14 đột biến đã được xác định) 1)
Các dạng đột biến chính: Tất cả đều được báo cáo là đột biến đồng hợp tử 1)
Lưu ý đặc biệt: Cũng tham gia vào sự phát triển của vi mạch võng mạc và màng Bruch 1)
BCS trước đây được coi là một phần của hội chứng Ehlers-Danlos thể kyphoscoliotic (EDS VI). Tuy nhiên, phân tích di truyền phân tử đã xác nhận đây là một bệnh khác 1). EDS VI gây ra do thiếu hụt lysyl hydroxylase do đột biến gen PLOD1. Có thể phân biệt bằng tỷ lệ deoxypyridinoline/pyridinoline trong nước tiểu tăng, trong khi ở BCS tỷ lệ này bình thường 1). EDS VI có tiên lượng xấu do vỡ động mạch, trong khi tuổi thọ trung bình ở BCS là bình thường.
Phàn nàn chính là giảm thị lực do cận thị tiến triển hoặc loạn thị không đều 3). Khi thủng giác mạc, xuất hiện đau đột ngột và mất thị lực 5). Bệnh nhân cũng có thể nhận thấy suy giảm thính lực do điếc 1).
Đặc điểm nổi bật nhất là giác mạc mỏng toàn bộ (từ rìa đến rìa). Độ dày giác mạc trung tâm (CCT) thường dưới 400 μm 1). Trong một báo cáo về ba anh em, CCT dao động từ 243 đến 304 μm 5). Ở hai anh em người Albania, lần lượt là 189 μm và 157 μm 3). Ở hai anh em người New Zealand, xác nhận độ mỏng cực độ lần lượt là 167 μm và 149 μm 4).
Thủng giác mạc xảy ra ở độ tuổi trung bình 4,3 tuổi (khoảng 1,5–19 tuổi) 1). Thủng nhãn cầu được tìm thấy ở hơn hai phần ba số ca được báo cáo 1). Mất thị lực vĩnh viễn xảy ra ở hơn một nửa số ca 1). Củng mạc xanh là dấu hiệu mắt thường gặp nhất, được tìm thấy ở 72 trong số 78 ca 1).
| Hệ thống | Dấu hiệu chính | Tần suất |
|---|---|---|
| Mắt | Mỏng/thủng giác mạc, củng mạc xanh | >90% 1) |
| Khớp | Tăng động khớp nhỏ | 64/78 ca 1) |
| Thính giác | Mất thính lực thần kinh giác quan, dẫn truyền và hỗn hợp | 32/78 ca 1) |
Tăng động khớp là dấu hiệu ngoài mắt thường gặp nhất 1). Loạn sản khớp háng bẩm sinh, vẹo cột sống và bàn chân bẹt cũng đã được báo cáo 1). Mất thính lực có xu hướng nặng hơn ở tần số cao 1). Màng nhĩ quá tuân thủ là đặc trưng 1). Da mềm và có khả năng giãn quá mức kèm xu hướng dễ chảy máu 1).
Các báo cáo về giòn xương cũng gia tăng trong những năm gần đây. Hai anh em có đột biến dị hợp tử phức hợp ZNF469 có hơn 10 lần gãy xương và giảm mật độ xương 4). Người ta cho rằng khoảng 16% bệnh nhân BCS có thể bị giòn xương 4). Sinh thiết xương cho thấy vỏ xương mỏng và giảm rõ rệt độ xốp của vỏ xương 4).
BCS là bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường do đột biến hai alen ở hai gen 1).
ZNF469 tham gia vào sự phát triển bình thường của tiền phòng và giác mạc 1). Các nghiên cứu liên kết toàn bộ hệ gen cho thấy mối liên quan với độ dày giác mạc trung tâm 4). PRDM5 điều hòa trực tiếp sự phiên mã của các gen collagen dạng sợi 4). Các đột biến mất chức năng (đột biến dịch khung và đột biến vô nghĩa) chiếm tỷ lệ cao ở cả hai gen 1).
Đột biến dị hợp tử ở ZNF469 có liên quan đến giảm độ dày giác mạc trung tâm 2). Tuy nhiên, không nhất thiết gây mỏng giác mạc. Ở một nam bệnh nhân người Trung Quốc 64 tuổi, đột biến ZNF469 dị hợp tử cho thấy độ dày giác mạc bình thường (khoảng 550 μm), nhưng ông có biểu hiện đục giác mạc và khuyết tật biểu mô 2).
Hôn nhân cận huyết là yếu tố nguy cơ quan trọng, làm tăng khả năng đột biến đồng hợp tử 1). Trong ba trường hợp người gốc Thổ Nhĩ Kỳ, đột biến PRDM5 c.17T>G, p.(Val6Gly) phổ biến, cho thấy khả năng đột biến sáng lập 1).
Chẩn đoán lâm sàng dựa trên tình trạng mỏng toàn bộ giác mạc (độ dày giác mạc trung tâm dưới 400 μm) và củng mạc xanh, cùng với các triệu chứng toàn thân như tăng động khớp và mất thính lực 3). Đo độ dày giác mạc và phân tích hình thái giác mạc bằng Pentacam là cần thiết 3). OCT đoạn trước hữu ích để đánh giá chi tiết cấu trúc giác mạc 2)3).
Để chẩn đoán xác định, cần xét nghiệm di truyền gen ZNF469 và PRDM5 3). Giải trình tự toàn bộ exome (WES) hiệu quả trong việc xác định các biến thể gây bệnh 3). Cũng cung cấp thông tin hữu ích cho tư vấn di truyền và kế hoạch hóa gia đình 3). Người mang đột biến có thể phát triển cận thị hoặc mỏng giác mạc nhẹ 2).
| Bệnh cần phân biệt | Khác biệt với BCS |
|---|---|
| EDS thể gù vẹo cột sống | Nguy cơ vỡ động mạch, tăng tỷ lệ lysylpyridinoline niệu1) |
| Bệnh tạo xương bất toàn | Gãy xương tái phát là triệu chứng chính, loạn sản răng4) |
| Hội chứng Marfan | Bóc tách động mạch chủ, chiều cao vượt trội, lệch thủy tinh thể |
Trong BCS, việc phân biệt với EDS thể gù vẹo cột sống (kEDS-PLOD1) đặc biệt quan trọng. Trong kEDS-PLOD1, nếu vỡ nhãn cầu xảy ra, củng mạc dễ vỡ hơn giác mạc1). Trong kEDS-PLOD1, vẹo cột sống, giảm trương lực cơ và biến chứng mạch máu nổi bật hơn1).
Tuổi khởi phát trung bình của thủng giác mạc là 4,3 tuổi, và phẫu thuật sửa chữa sau thủng là cực kỳ khó khăn5). Hơn một nửa số ca báo cáo dẫn đến mất thị lực vĩnh viễn1). Chẩn đoán sớm cho phép đeo kính bảo vệ và giáo dục phòng ngừa chấn thương1). Sàng lọc anh chị em ruột cũng quan trọng để phát hiện sớm5).
Mục tiêu quan trọng nhất trong quản lý BCS là phòng ngừa thủng giác mạc1). Khuyến cáo đeo kính bảo vệ polycarbonate liên tục5). Có thể cân nhắc sử dụng thuốc nhỏ mắt hạ nhãn áp dự phòng. Kính áp tròng bị hạn chế do nguy cơ mỏng giác mạc và chấn thương1).
Ghép giác mạc xuyên thấu (PKP)
Chỉ định: Được thực hiện để phục hồi thị lực trong trường hợp giác mạc mỏng nghiêm trọng hoặc sau thủng3)
Kỹ thuật phẫu thuật: Sử dụng trephine 8,0 mm, 16 mũi khâu nilon 10-0 rời rạc3)
Kết quả: Cải thiện thị lực tốt nhất có điều chỉnh (BCVA) từ 20/200 lên 20/30 và 20/25 ở hai anh em người Albania3)
Diễn tiến: 7 năm không có biến chứng3)
Ghép giác mạc lớp sâu (DALK)
Lợi ích: Bảo tồn nội mô giúp giảm nguy cơ thải ghép3)
Hạn chế: Nhu mô yếu gây nguy cơ thủng trong mổ3)
Ca báo cáo: Một ca bị thủng nội mô trung tâm trong mổ và chuyển sang PKP3)
Tiêu chí lựa chọn: Cần độ dày nhu mô đủ và màng Descemet nguyên vẹn3)
Trong sửa thủng giác mạc, sự yếu ớt cực độ của mô là vấn đề. Trong báo cáo về ba anh em, sử dụng mũi khâu dài, keo cyanoacrylate và kính áp tròng băng hiệu quả5). Tạo đường hầm củng mạc-giác mạc cẩn thận có thể giảm biến chứng5). Ở bệnh nhân BCS 64 tuổi, PKP được thực hiện và thị lực có điều chỉnh khi xuất viện là 0,22).
CXL qua biểu mô (với điều chỉnh liều UV theo độ dày giác mạc) được thực hiện ở 2 bệnh nhi BCS có độ dày giác mạc trung tâm <280 μm3). Cải thiện thị lực và duy trì mật độ tế bào nội mô đã được báo cáo3). Tuy nhiên, phác đồ Dresden tiêu chuẩn yêu cầu độ dày giác mạc trung tâm ≥400 μm, không phù hợp cho giác mạc rất mỏng <200 μm3). Việc sửa đổi phác đồ được kỳ vọng sẽ mở rộng chỉ định, nhưng hiện tại còn hạn chế.
ZNF469 và PRDM5 đều mã hóa các yếu tố phiên mã1). ZNF469 có ba vùng ngón tay kẽm loại C2H2 ở đầu C1). Điều hòa biểu hiện các gen chất nền ngoại bào (CLU, GPC6, PCOLCE2, THBS1)1). PRDM5 có vùng PR SET và trực tiếp điều hòa phiên mã gen collagen thông qua liên kết với RNA polymerase II4). Cũng tham gia điều hòa con đường tín hiệu Wnt.
Các đột biến gen này gây ra sự lắng đọng collagen và lắp ráp sợi bị suy giảm ở nhu mô giác mạc 1). Đột biến ZNF469 gây giảm biểu hiện collagen loại I (COL-I) và thay đổi cấu trúc 2). Nhuộm miễn dịch huỳnh quang mô giác mạc sau PKP cho thấy giảm COL-I và tăng collagen loại III 2). Nhuộm Masson cũng cho thấy giảm rõ rệt lượng sợi collagen 2).
Kính hiển vi đồng tiêu cho thấy mô dạng vân phản xạ cao dạng lưới ở nhu mô giác mạc trước 2). Không có sự xâm nhập tế bào viêm 2). Điều này cho thấy tổn thương giác mạc trong BCS là do bất thường nguyên phát của cấu trúc collagen.
Trong mô xương, PRDM5 cũng liên kết với DNA exon của gen collagen loại I 4). Sinh thiết xương cho thấy mỏng xương vỏ và giảm đáng kể độ xốp của xương vỏ (1,3%; bình thường 6,3±0,6%) 4). Bảng xương giòn gồm 28 gen không phát hiện đột biến gây bệnh khác, cho thấy bản thân đột biến ZNF469 có thể là nguyên nhân gây xương giòn 4).
ZNF469 và PRDM5 tham gia vào điều hòa phiên mã chất nền ngoại bào trong mô liên kết toàn thân 1). Bất thường cấu trúc sợi collagen không giới hạn ở giác mạc, mà ảnh hưởng đến mô liên kết toàn thân như củng mạc (màu xanh), khớp (tăng động), da (giãn quá mức), xương (loãng xương), và màng nhĩ (tăng tuân thủ) 4). Có báo cáo về loãng xương và gãy xương, cho thấy BCS có thể có kiểu hình xương giòn 4).
Những tiến bộ trong liệu pháp gen đang mở ra khả năng mới cho BCS. Chỉnh sửa gen CRISPR và can thiệp RNA (RNAi) được kỳ vọng là các liệu pháp nhằm ổn định hoặc cải thiện tình trạng mỏng giác mạc 3).
Mô cấy giác mạc sinh học (BPCDX) là hydrogel trong suốt không tế bào được làm từ collagen lợn y tế 3). Đây là kỹ thuật xâm lấn tối thiểu được đưa vào túi trong nhu mô 2-3 mm được tạo bằng laser femtosecond 3). Theo dõi 24 tháng cho thấy tăng độ dày giác mạc, làm phẳng 18D ở keratometry tối đa và cải thiện thị lực điều chỉnh 3). Kết quả ổn định mà không có thải ghép đã đạt được 3).
Tiêm tế bào gốc trung mô vào nhu mô giác mạc cũng đang được nghiên cứu 3). Kỹ thuật này bao gồm tiêm tế bào gốc từ mỡ hoặc tủy xương vào một vết rạch lớp bằng laser femtosecond, có thể trì hoãn nhu cầu PKP 3). Hiện tại, việc sử dụng chỉ giới hạn ở bệnh nhân keratoconus, nhưng ứng dụng cho bệnh nhân BCS được kỳ vọng 3).
