Hội chứng Marfan và biến chứng mắt

Điểm Chính Tổng Quan

Hội chứng Marfan (MFS) là bệnh mô liên kết toàn thân di truyền trội nhiễm sắc thể thường do đột biến gen FBN1, với tỷ lệ mắc 1/3000-5000 người.
Khoảng 60% bệnh nhân bị lệch thể thủy tinh. Hướng lệch thường lên trên hoặc lên trên-thái dương, quan trọng để phân biệt với bệnh homocystin niệu (lệch xuống dưới).
Lệch thể thủy tinh dễ bị bỏ sót khi đồng tử co, do đó khám đèn khe với giãn đồng tử là bắt buộc.
Tỷ lệ cao cận thị trục (cận thị nặng), bong võng mạc do rách (8-38%), glôcôm (30-35%), và đục thủy tinh thể (sớm hơn 10-20 năm so với bình thường).
Biến chứng quan trọng nhất ảnh hưởng đến tiên lượng sống là bóc tách động mạch chủ, và phối hợp với bác sĩ tim mạch là không thể thiếu.
Điều trị bao gồm cách tiếp cận đa chiều kết hợp chỉnh khúc xạ, phẫu thuật lấy thể thủy tinh, cắt dịch kính và điều trị chống glôcôm.
Khám định kỳ dưới giãn đồng tử từ sớm và chỉnh khúc xạ ở trẻ em để phòng nhược thị quyết định tiên lượng thị lực.

1. Hội chứng Marfan là gì

Hội chứng Marfan (MFS) là bệnh mô liên kết toàn thân di truyền trội nhiễm sắc thể thường do đột biến gen fibrillin-1 (FBN1). Sự yếu của chất nền ngoại bào dẫn đến rối loạn đa cơ quan: tim mạch (phình/bóc tách động mạch chủ), xương (chiều cao, ngón tay nhện, vẹo cột sống), và mắt (lệch thể thủy tinh, cận thị, bong võng mạc, glôcôm).

Tỷ lệ mắc 1/3000-5000 người, ¹⁾ và ước tính khoảng 20/100.000 người trên toàn cầu. ²⁾ Có sự khác biệt vùng: Bắc Ireland 1,5/100.000 (1958), Scotland 6,8/100.000, Đan Mạch 4,6/100.000 (1997). ²⁾

Mặc dù di truyền trội, khoảng 25% trường hợp do đột biến mới (de novo) và có thể xảy ra không có tiền sử gia đình. ¹⁾ Đặc trưng bởi sự khác biệt về mức độ nặng trong cùng một gia đình (tính biểu hiện thay đổi).

Về mắt, khoảng 60% trường hợp bị lệch thể thủy tinh, và nguy cơ cận thị nặng, bong võng mạc, glôcôm và đục thủy tinh thể cũng cao. Biến chứng quan trọng nhất ảnh hưởng đến tiên lượng sống là bóc tách động mạch chủ, và phối hợp với bác sĩ tim mạch là không thể thiếu.

Q Hội chứng Marfan là bệnh gì?

Bệnh mô liên kết di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường do đột biến gen FBN1, với tần suất 1/3.000–5.000 người. ¹⁾ Ngoài phình động mạch chủ, bóc tách động mạch chủ, chiều cao vượt trội và ngón tay nhện, khoảng 60% bệnh nhân có lệch thể thủy tinh, với nguy cơ cao cận thị, bong võng mạc, glôcôm và đục thủy tinh thể. Khoảng 25% trường hợp do đột biến mới (de novo).

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng cơ năng

Giảm thị lực: Do cận thị nặng hoặc thay đổi khúc xạ và loạn thị không đều do lệch thể thủy tinh.
Ruồi bay: Có thể xuất hiện như dấu hiệu sớm của thoái hóa võng mạc dạng lưới hoặc bong võng mạc.
Chớp sáng (Photopsia): Xảy ra do kéo võng mạc hoặc hình thành vết rách.
Mất thị trường đột ngột: Xuất hiện khi bong võng mạc xảy ra.
Đau mắt và đau đầu: Do tăng nhãn áp do lệch thể thủy tinh vào tiền phòng, hoặc trong cơn glôcôm cấp.

Dấu hiệu lâm sàng

Lệch thể thủy tinh

Tần suất: Gặp ở khoảng 60% trường hợp. Dấu hiệu nhãn khoa quan trọng nhất trong hội chứng Marfan.

Hướng lệch: Thường lên trên hoặc trên-thái dương (ngược lại với bệnh homocystin niệu là lệch xuống dưới).

Bán trật: Đứt một phần dây chằng Zinn. Đôi khi kèm theo rung mống mắt (iridodonesis).

Trật hoàn toàn: Thể thủy tinh di chuyển vào buồng dịch kính hoặc tiền phòng. Trật vào tiền phòng gây đục giác mạc và tăng nhãn áp.

Lưu ý quan trọng: Dưới co đồng tử, có thể bỏ sót lệch thủy tinh thể, do đó cần khám đèn khe dưới giãn đồng tử. Bất thường hình dạng thủy tinh thể có thể là thủy tinh thể hình cầu.

Cận thị và Bệnh võng mạc

Cận thị trục: Thường biểu hiện cận thị nặng. Báo cáo cho thấy 92% có cận thị dưới 10 D. ⁴⁾

Thoái hóa lưới võng mạc: Thường xảy ra ở vùng ngoại vi võng mạc, là yếu tố nguy cơ của bong võng mạc do rách (RRD).

Bong võng mạc do rách: Tỷ lệ mắc ở bệnh nhân lệch thủy tinh thể là 8–38%. ¹⁾ Cũng có báo cáo về trường hợp hai mắt. ¹⁾

Tuổi khởi phát: Nhiều trường hợp gần tuổi trưởng thành, cần theo dõi lâu dài.

Glôcôm

Tần suất: Khoảng 30–35% bệnh nhân MFS phát triển glôcôm trong đời. ¹⁾

Thể bệnh: Bao gồm glôcôm góc mở, glôcôm sắc tố, và glôcôm do thủy tinh thể.

Các trường hợp khởi phát ở trẻ sơ sinh cũng được báo cáo, có thể cần điều trị sớm bằng thuốc chẹn beta. ¹⁾

Các biến chứng mắt khác

Đục thủy tinh thể: Có xu hướng xảy ra sớm hơn 10–20 năm so với dân số chung. ¹⁾ Có thể xảy ra trước 40 tuổi.

Giác mạc to: Hiếm gặp.

U nguyên bào mạch (Coloboma): Coloboma thủy tinh thể liên quan đến bất thường dây chằng Zinn đã được báo cáo. ¹⁾

Lác: Gặp ở khoảng 19% bệnh nhân MFS (cao hơn so với 3–5% ở dân số chung). ⁷⁾

Các biểu hiện toàn thân

Dưới đây là các biểu hiện toàn thân chính mà bác sĩ nhãn khoa cần nắm rõ.

Hệ cơ quan	Biểu hiện chính
Xương khớp	Chiều cao vượt trội, ngón tay dài nhện (arachnodactyly), vẹo cột sống, vòm miệng cao
Tim mạch	Phình động mạch chủ, bóc tách động mạch chủ (quyết định tiên lượng sống), sa van hai lá
Hô hấp	Tràn khí màng phổi tự phát
Da	Vết rạn da

Về khác biệt giới tính, có báo cáo rằng nam giới có chiều cao, cân nặng và giãn gốc động mạch chủ rõ rệt hơn (92,1%), trong khi nữ giới có sa van hai lá (65,0%), ngón tay dài nhện (54,2%) và vẹo cột sống (60,4%) rõ rệt hơn. ¹⁾

Q Trong hội chứng Marfan, thủy tinh thể bị lệch theo hướng nào?

Thường lệch lên trên hoặc lên trên và ra phía thái dương. Đây là điểm phân biệt quan trọng với bệnh homocystin niệu (thường lệch xuống dưới) và hội chứng Weill-Marchesani (thường lệch xuống dưới). Khó phát hiện khi đồng tử co, do đó cần khám đèn khe khi đồng tử giãn.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Gen gây hội chứng Marfan là FBN1 (nhánh dài nhiễm sắc thể 15, 15q21.1), mã hóa fibrillin-1. Fibrillin-1 là protein cấu trúc chính của các vi sợi, cần thiết để duy trì cấu trúc của dây chằng Zinn (dây chằng thể mi).

Fibrillin đột biến ức chế sự hình thành đa phân tử của fibrillin bình thường (hiệu ứng trội âm). Ngoài ra, đột biến FBN1 gây tăng tín hiệu TGF-β, dẫn đến tái cấu trúc mô liên kết bất thường. ³⁾

Kiểu di truyền là trội trên nhiễm sắc thể thường, nhưng khoảng 25% trường hợp là do đột biến mới (de novo). ¹⁾ Do tính biểu hiện thay đổi, có sự khác biệt về mức độ nghiêm trọng ngay trong cùng một gia đình. Hội chứng Marfan sơ sinh là dạng nặng nhất, tiến triển nhanh ở nhiều cơ quan.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Tiêu chuẩn Ghent sửa đổi (2010)

Để chẩn đoán lâm sàng hội chứng Marfan, Tiêu chuẩn Ghent sửa đổi (2010) được sử dụng quốc tế. ³⁾

Chẩn đoán xác định (không có tiền sử gia đình): Có giãn gốc động mạch chủ (Z-score ≥2) và lệch thủy tinh thể cùng nhau, hoặc xác nhận đột biến FBN1 kèm giãn gốc động mạch chủ
Chẩn đoán xác định (có tiền sử gia đình): Ngưỡng chẩn đoán được đặt thấp hơn
Điểm hệ thống: Điểm được cho các dấu hiệu như ngón tay nhện (dấu hiệu cổ tay/ngón cái), vẹo cột sống, vòm miệng cao, tràn khí màng phổi, giãn màng cứng, v.v., và điểm ≥7 được coi là có liên quan hệ thống

Nếu đột biến FBN1 đã được xác nhận, có thể chẩn đoán chỉ dựa trên giãn gốc động mạch chủ.

Khám Mắt

Khám đèn khe dưới giãn đồng tử: Để đánh giá vị trí thủy tinh thể, tình trạng dây chằng Zinn và rung mống mắt. Quan trọng nhất. Có thể bỏ sót lệch thủy tinh thể nếu thực hiện dưới co đồng tử, do đó phải luôn thực hiện dưới giãn đồng tử.
Khám đáy mắt: Đánh giá sự hiện diện của thoái hóa lưới võng mạc, rách võng mạc và bong võng mạc.
Đo nhãn áp: Kiểm tra bệnh tăng nhãn áp đi kèm.
Đo chiều dài trục: Đánh giá cận thị trục. Chiều dài trục kéo dài là một trong những phát hiện đặc trưng của MFS. ⁸⁾
Khám khúc xạ: Đánh giá và điều chỉnh cận thị nặng và loạn thị không đều.

Chẩn đoán phân biệt

Dưới đây là các bệnh chẩn đoán phân biệt chính có biểu hiện lệch thể thủy tinh.

Bệnh	Thể trạng	Hướng lệch thể thủy tinh	Kiểu di truyền	Đặc điểm khác
Hội chứng Marfan	Chiều cao, ngón tay nhện	Lên trên, trên-thái dương	AD (FBN1)	Phình động mạch chủ
Niệu homocystin	Chiều cao lớn	Dưới-mũi dưới	AR	Khuyết tật trí tuệ, huyết khối, tăng homocystin niệu
Hội chứng Weill-Marchesani	Chiều cao thấp, ngón tay ngắn	Dưới	AD/AR	Thể thủy tinh hình cầu, glôcôm góc đóng
Hội chứng Ehlers-Danlos	Tăng động khớp	Không xác định	AD/AR	Da giãn quá mức, mạch máu dễ vỡ

Q Hội chứng Marfan được chẩn đoán như thế nào?

Chẩn đoán lâm sàng dựa trên tiêu chuẩn Ghent sửa đổi (2010). ³⁾ Nếu giãn gốc động mạch chủ (Z-score ≥2) và lệch thể thủy tinh cùng tồn tại, chẩn đoán được xác nhận. Về mặt nhãn khoa, vị trí thể thủy tinh và dây chằng Zinn được đánh giá bằng đèn khe dưới giãn đồng tử. Xét nghiệm gen FBN1 cũng hữu ích để xác nhận.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Nguyên tắc cơ bản của quản lý nhãn khoa

Cần thực hiện khám mắt định kỳ dưới giãn đồng tử từ thời thơ ấu và suốt đời. Chỉnh khúc xạ (kính mắt hoặc kính áp tròng) cho cận thị nặng và loạn thị không đều, và can thiệp sớm rất quan trọng ở trẻ em để ngăn ngừa nhược thị. 92% trường hợp được quản lý bằng kính mắt. ⁴⁾

Điều trị lệch thể thủy tinh

Trong lệch nhẹ, quản lý bảo tồn (chỉnh khúc xạ) được thực hiện. Tuy nhiên, chỉ quản lý bảo tồn có nguy cơ gây nhược thị chức năng vĩnh viễn. ⁴⁾

Trong lệch nặng (ảnh hưởng đến trục thị giác) hoặc lệch ra trước gây đục giác mạc hoặc tăng nhãn áp, chỉ định cắt thể thủy tinh. Ở bệnh nhân trẻ, nguy cơ phẫu thuật cao, do đó cần cân nhắc chỉ định cẩn thận.

Các phương pháp phẫu thuật chính:

Cắt thể thủy tinh qua pars plana (pars plana lensectomy) + cắt dịch kính trước: Quy trình tiêu chuẩn. ¹⁾
IOL cố định củng mạc: Ở bệnh nhân trẻ, mống mắt rất giãn, do đó nguy cơ kẹt đồng tử sau phẫu thuật cao.
Vòng căng bao (CTR): Hữu ích để ổn định bao.
Phẫu thuật đục thủy tinh thể hỗ trợ laser femtosecond: Đã được báo cáo cho các trường hợp dây chằng Zinn yếu. ¹⁾

Kết quả sau phẫu thuật: Một số báo cáo cho thấy BCVA 20/30 đến 20/40 sau PPV + lensectomy. ¹⁾

Điều trị Glôcôm

Điều trị bằng thuốc: Thuốc chẹn beta (betaxolol, timolol), thuốc ức chế men carbonic anhydrase, brimonidine. Ở những trường hợp tăng nhãn áp trong giai đoạn sơ sinh, được quản lý bằng thuốc chẹn beta betaxolol (ví dụ: mắt phải 30 mmHg, mắt trái 40 mmHg). ¹⁾
Lưu ý về pilocarpine (thuốc co đồng tử): Cần thận trọng khi sử dụng vì gây giãn dây chằng Zinn. ¹⁾
Điều trị phẫu thuật: Ở những trường hợp không kiểm soát được, cân nhắc phẫu thuật cắt bè.

Điều trị bong võng mạc

Phẫu thuật dịch kính (PPV): Kết hợp với chèn dầu silicone và quang đông laser nội nhãn. ¹⁾
Phẫu thuật độn củng mạc: Được lựa chọn trong trường hợp thủy tinh thể còn nguyên và có vết rách phía trước.
Tỷ lệ thành công của phẫu thuật được báo cáo là 86%. ¹⁾
Củng mạc mỏng, xu hướng co đồng tử và nhiều vết rách là các yếu tố gây khó khăn cho phẫu thuật. ¹⁾
Quang đông laser dự phòng: Được cân nhắc cho thoái hóa lưới võng mạc.

Quy trình điều trị quản lý mắt

Khám mắt dưới giãn đồng tử (1-2 lần/năm, từ thời thơ ấu)
Chỉnh khúc xạ (kê kính mắt, kính áp tròng nếu cần)
Lệch thủy tinh thể nặng → Phẫu thuật lấy thủy tinh thể ± cố định IOL trong củng mạc
Thoái hóa lưới võng mạc → Cân nhắc quang đông laser dự phòng
Bong võng mạc → PPV hoặc độn củng mạc
Glôcôm → điều trị bằng thuốc nhỏ mắt; nếu không cải thiện thì phẫu thuật
Chuyển đến khoa tim mạch (đánh giá định kỳ gốc động mạch chủ)

Q Khi nào cần phẫu thuật lệch thể thủy tinh?

Phẫu thuật được chỉ định khi lệch thể thủy tinh gây suy giảm thị lực đáng kể do che khuất trục thị giác, hoặc khi trật vào tiền phòng gây đục giác mạc hoặc tăng nhãn áp. Ở bệnh nhân trẻ, nguy cơ phẫu thuật (như kẹt đồng tử) cao, do đó cần cân nhắc thận trọng. Phẫu thuật tiêu chuẩn là cắt thể thủy tinh qua pars plana, và dự kiến thị lực sau mổ BCVA 20/30 đến 20/40. ¹⁾

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

Sinh lý bệnh của hội chứng Marfan được hiểu qua cơ chế nhiều bước bắt đầu từ bất thường protein fibrillin-1 do đột biến FBN1.

Bất thường fibrillin-1 và vi sợi

Fibrillin-1 là protein cấu trúc chính của vi sợi, và fibrillin đột biến ức chế sự hình thành đa phân tử của fibrillin bình thường (hiệu ứng ức chế trội). Vì vi sợi là thành phần chính của dây chằng Zinn (dây chằng thể mi), sự suy yếu của chúng dẫn đến lệch thể thủy tinh.

Tế bào biểu mô thể mi không sắc tố (NPCE) là tế bào sản xuất chính fibrillin-1, và liên quan trực tiếp đến ảnh hưởng lên dây chằng Zinn. ³⁾

Tăng tín hiệu TGF-β

Đột biến FBN1 làm giảm khả năng cô lập TGF-β, gây tăng tín hiệu. Điều này dẫn đến tái cấu trúc bất thường mô liên kết, gây yếu thành động mạch chủ, bất thường xương và bất thường mô mắt. ³⁾

Dây chằng Zinn → Lệch thể thủy tinh

Đường dẫn: Đột biến FBN1 → Bất thường fibrillin-1 → Yếu vi sợi → Đứt dây chằng Zinn → Bán trật thể thủy tinh (thường lên trên hoặc trên thái dương) → Trật hoàn toàn khi tiến triển.

Ý nghĩa lâm sàng: Trong trường hợp đứt một phần, chỉ xảy ra bán trật, nhưng đứt hoàn toàn khiến thủy tinh thể di chuyển vào khoang dịch kính hoặc tiền phòng.

Củng mạc và trục nhãn cầu → Cận thị và bong võng mạc

Đường dẫn: Fibrillin-1 cũng phân bố ở củng mạc → mỏng và giãn củng mạc → kéo dài trục nhãn cầu → cận thị trục → mỏng võng mạc → thoái hóa dạng lưới → bong võng mạc do rách

Ý nghĩa lâm sàng: Sự xuất hiện của cận thị nặng và tăng nguy cơ bong võng mạc xảy ra đồng thời.

Cơ chế phát sinh glôcôm

Nhiều cơ chế góp phần làm tăng nguy cơ glôcôm, bao gồm bất thường dây chằng Zinn, thay đổi cấu trúc góc tiền phòng và cơ chế liên quan đến thủy tinh thể. Fibrillin-1 cũng hiện diện ở vùng bè của góc, và sự bất thường của nó được cho là gây cản trở dẫn lưu thủy dịch.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Nghiên cứu theo dõi dài hạn các biến chứng mắt

Trong nghiên cứu theo dõi 10 năm trên bệnh nhân hội chứng Marfan của Sandvik và cộng sự (2019), các mô hình tiến triển dài hạn của lệch thủy tinh thể và bong võng mạc đã được báo cáo chi tiết. ⁵⁾ Tầm quan trọng của việc theo dõi lâu dài đã được chứng minh.

Yếu tố nguy cơ biến chứng trong phẫu thuật thủy tinh thể

Fan và cộng sự (2014) đã báo cáo các yếu tố nguy cơ biến chứng sau phẫu thuật cắt thủy tinh thể-dịch kính (như tuổi và sự hiện diện hay không của IOL). ⁶⁾ Sự hiện diện hay không của IOL cho thấy ảnh hưởng đến diễn biến hậu phẫu.

Báo cáo về kỹ thuật phẫu thuật mới

Việc đặt đồng thời IOL móc mống mắt sau đồng tử (retropupillary iris-claw IOL) cùng với PPV và chèn dầu silicone đã được báo cáo như một phương pháp quản lý đồng thời bong võng mạc và mất thể thủy tinh. ¹⁾ Ngoài ra, ứng dụng phẫu thuật đục thủy tinh thể hỗ trợ laser femtosecond trong các trường hợp dây chằng Zinn yếu đã được báo cáo, với một số trường hợp đạt được BCVA 20/20 đến 20/25 sau phẫu thuật. ¹⁾

Kiểm soát tín hiệu TGF-β và Triển vọng Liệu pháp Gen

Vì tăng cường tín hiệu TGF-β là trung tâm của bệnh lý, các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành về tác dụng của losartan (thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II) trong ức chế giãn động mạch chủ. ³⁾ Ứng dụng trong lĩnh vực nhãn khoa và phát triển liệu pháp gen là những thách thức trong tương lai.

8. Tài liệu tham khảo

Adji AS, Billah A, Fadila F, et al. A systematic review of case series of Marfan syndrome: ocular findings and complications. 2025.
Groth KA, Hove H, Kyhl K, et al. Prevalence, incidence, and age at diagnosis in Marfan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:36.
Milewicz DM, Braverman AC, De Backer J, et al. Marfan syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2021;7:24.
Esfandiari H, Ansari S, Mohammad-Rabei H, Mets M. Management strategies of ocular abnormalities in patients with Marfan syndrome: current perspective. J Ophthalmic Vis Res. 2019;14(1):36-42.
Sandvik GF, Vanem TT, Rand-Hendriksen S, et al. Ten-year reinvestigation of ocular manifestations in Marfan syndrome. Clin Exp Ophthalmol. 2019;47(2):212-218.
Fan F, Luo Y, Liu X, et al. Risk factors for postoperative complications in lensectomy-vitrectomy with or without intraocular lens placement in ectopia lentis associated with Marfan syndrome. Br J Ophthalmol. 2014;98(10):1338-1342.
Akram H, Aragon-Martin JA, Chandra A. Marfan syndrome and the eye clinic: from diagnosis to management. Ther Adv Rare Dis. 2021;2:26330040211055738.
Gehle P, Goergen B, Pilger D, et al. Biometric and structural ocular manifestations of Marfan syndrome. PLoS One. 2017;12(9):e0183370.