El síndrome de Marfan (MFS) es un trastorno sistémico del tejido conectivo autosómico dominante causado por mutaciones en el gen de la fibrilina-1 (FBN1). Debido a la fragilidad de la matriz extracelular, causa trastornos multiorgánicos en el sistema cardiovascular (aneurisma/disección aórtica), sistema esquelético (estatura alta, aracnodactilia, escoliosis) y sistema oftálmico (ectopia lentis, miopía, desprendimiento de retina, glaucoma).
La prevalencia se estima en 1 de cada 3,000 a 5,000 personas, 1) y a nivel mundial alrededor de 20 por cada 100,000. 2) Existen diferencias regionales: 1.5 por 100,000 en Irlanda del Norte (1958), 6.8 por 100,000 en Escocia y 4.6 por 100,000 en Dinamarca (1997). 2)
Aunque es autosómico dominante, aproximadamente el 25% de los casos resultan de mutaciones de novo y pueden ocurrir sin antecedentes familiares. 1) La expresividad variable dentro de la misma familia es característica.
Oftalmológicamente, alrededor del 60% de los casos desarrollan ectopia lentis, con altos riesgos de miopía alta, desprendimiento de retina, glaucoma y catarata. La complicación más crítica que afecta el pronóstico de vida es la disección aórtica, y la colaboración con cardiología es indispensable.
Q¿Qué es el síndrome de Marfan?
A
El síndrome de Marfan es un trastorno hereditario del tejido conectivo autosómico dominante causado por mutaciones en el gen FBN1, con una incidencia de 1 en 3,000 a 5,000 personas. 1) Además de síntomas sistémicos como aneurisma/disección aórtica, estatura alta y aracnodactilia, aproximadamente el 60% de los pacientes presentan ectopia lentis, y existe un alto riesgo de miopía, desprendimiento de retina, glaucoma y cataratas. Alrededor del 25% de los casos se deben a mutaciones de novo.
Disminución de la visión: Causada por miopía alta o cambios refractivos y astigmatismo irregular debido a ectopia lentis.
Moscas volantes: Pueden aparecer como precursor de degeneración en panal o desprendimiento de retina.
Fotopsia: Ocurre con tracción retiniana o formación de desgarros.
Defecto súbito del campo visual: Aparece al inicio del desprendimiento de retina.
Dolor ocular/dolor de cabeza: Causado por aumento de la presión intraocular debido a luxación anterior del cristalino, o durante un ataque agudo de glaucoma.
Frecuencia: Presente en aproximadamente el 60% de los pacientes. Es el hallazgo ocular más importante en el síndrome de Marfan.
Dirección del desplazamiento: Más comúnmente hacia arriba o arriba-temporal (en contraste con el desplazamiento hacia abajo en la homocistinuria).
Subluxación: Rotura parcial de las zónulas. Puede acompañarse de iridodonesis.
Luxación completa: El cristalino se mueve hacia la cavidad vítrea o la cámara anterior. La luxación en la cámara anterior puede causar opacidad corneal y aumento de la presión intraocular.
Nota: Dado que la luxación puede pasarse por alto bajo miosis, es esencial el examen con lámpara de hendidura bajo midriasis. Las anomalías de la forma del cristalino pueden incluir esferofaquia.
Miopía y enfermedad retiniana
Miopía axial: A menudo se presenta con miopía alta. Un informe indica que el 92% tiene miopía menor de 10 D. 4)
Degeneración en empalizada: Tiende a ocurrir en la retina periférica y predispone al desprendimiento de retina regmatógeno (DRR).
Desprendimiento de retina regmatógeno: La incidencia en pacientes con luxación del cristalino es del 8 al 38%. 1) También se ha reportado ocurrencia bilateral. 1)
Edad de inicio: Muchos casos ocurren cerca de la edad adulta, y es necesario un seguimiento a largo plazo.
Glaucoma
Frecuencia: Aproximadamente el 30–35% de los pacientes con MFS desarrollan glaucoma durante su vida. 1)
Aneurisma aórtico, disección aórtica (afecta el pronóstico vital), prolapso de la válvula mitral
Respiratorio
Neumotórax espontáneo
Piel
Estrías cutáneas
En cuanto a las diferencias de sexo, se ha reportado que los hombres presentan estatura alta, peso y dilatación de la raíz aórtica más pronunciados (92.1%), mientras que las mujeres presentan prolapso de la válvula mitral (65.0%), aracnodactilia (54.2%) y escoliosis (60.4%) más pronunciados. 1)
QEn el síndrome de Marfan, ¿en qué dirección se disloca el cristalino?
A
La dislocación suele ser hacia arriba o hacia arriba-temporal. Este es un punto de diferenciación importante de la homocistinuria (dislocación hacia abajo frecuente) y el síndrome de Weill-Marchesani (dislocación hacia abajo frecuente). Es difícil de detectar bajo miosis, por lo que el examen con lámpara de hendidura bajo midriasis es esencial.
El gen causante del síndrome de Marfan es FBN1 (brazo largo del cromosoma 15, 15q21.1), que codifica la fibrilina-1. La fibrilina-1 es una proteína estructural principal de las microfibrillas y es esencial para mantener la estructura de las zónulas de Zinn (zónulas ciliares).
La fibrilina mutante inhibe la multimerización de la fibrilina normal (efecto dominante negativo). Además, las mutaciones de FBN1 causan un aumento de la señalización de TGF-β, lo que lleva a una remodelación anormal del tejido conectivo. 3)
El patrón de herencia es autosómico dominante, pero aproximadamente el 25% de los casos se deben a mutaciones de novo. 1) Debido a la expresividad variable, la gravedad puede diferir incluso dentro de la misma familia. El síndrome de Marfan neonatal (MFS neonatal) es la forma más grave, con progresión rápida en múltiples órganos.
Los criterios de Ghent revisados (2010) se utilizan internacionalmente para el diagnóstico clínico del síndrome de Marfan. 3)
Diagnóstico definitivo (sin antecedentes familiares): Coexistencia de dilatación de la raíz aórtica (puntuación Z ≥2) y ectopia lentis, o mutación confirmada de FBN1 más dilatación de la raíz aórtica
Diagnóstico definitivo (con antecedentes familiares): El umbral diagnóstico se establece más bajo
Puntuación sistémica: Aracnodactilia (signo de la muñeca, signo del pulgar), escoliosis, paladar ojival, neumotórax, ectasia dural, etc. se puntúan; ≥7 puntos indica afectación sistémica
Si se confirma una mutación de FBN1, el diagnóstico es posible solo con dilatación de la raíz aórtica.
Examen con lámpara de hendidura bajo dilatación: Confirmación de la posición del cristalino, estado de las zónulas e iridodonesis. Lo más importante. Dado que la luxación del cristalino puede pasarse por alto bajo miosis, debe realizarse bajo dilatación.
Examen de fondo de ojo: Evaluar la presencia de degeneración en panal, desgarro retiniano y desprendimiento de retina.
El diagnóstico clínico se basa en los criterios de Ghent revisados (2010). 3) La presencia simultánea de dilatación de la raíz aórtica (puntuación Z ≥2) y ectopia lentis confirma el diagnóstico. Oftalmológicamente, se evalúa la posición del cristalino y las zónulas de Zinn mediante microscopía con lámpara de hendidura bajo midriasis. La prueba genética de FBN1 también es útil para el diagnóstico definitivo.
Se deben realizar exámenes oftalmológicos periódicos con dilatación desde la infancia y durante toda la vida. Se utiliza corrección refractiva (gafas o lentes de contacto) para la miopía alta y el astigmatismo irregular, y la intervención temprana es importante en niños para prevenir la ambliopía. El 92% de los pacientes se manejan con gafas para la corrección refractiva. 4)
Para el desplazamiento leve, se realiza manejo conservador (corrección refractiva). Sin embargo, el manejo conservador solo conlleva riesgo de ambliopía funcional permanente. 4)
La extracción del cristalino está indicada en desplazamiento severo (que afecta el eje visual) o cuando la dislocación a la cámara anterior causa opacidad corneal o elevación de la presión intraocular. En pacientes jóvenes, el riesgo quirúrgico es alto, por lo que se requiere una indicación cuidadosa.
Principales métodos quirúrgicos:
Lensectomía por pars plana + vitrectomía anterior: Procedimiento estándar. 1)
IOL fijada a la esclera: En pacientes jóvenes, el iris es muy extensible y es propenso a la captura pupilar postoperatoria, por lo que se debe tener precaución.
CTR (anillo de tensión capsular): Útil para la estabilización del saco capsular.
Cirugía de cataratas asistida por láser de femtosegundo: Se ha informado su aplicación en casos con zónulas de Zinn frágiles. 1)
Resultados postoperatorios: múltiples informes han logrado BCVA 20/30 a 20/40 después de PPV + lensectomía. 1)
Tratamiento farmacológico: Betabloqueantes (betaxolol, timolol), inhibidores de la anhidrasa carbónica, brimonidina, etc. En casos con elevación de la presión intraocular en el período neonatal, se realiza manejo con betaxolol (ejemplo: ojo derecho 30 mmHg, ojo izquierdo 40 mmHg). 1)
Precaución con la pilocarpina (miótico): Provoca relajación de las zónulas de Zinn, por lo que se requiere administración cuidadosa. 1)
Tratamiento quirúrgico: En casos mal controlados, se considera trabeculectomía, etc.
Examen oftalmológico con dilatación pupilar (1–2 veces al año, desde la infancia)
Corrección refractiva (prescripción de gafas; lentes de contacto si es necesario)
Subluxación grave del cristalino → Extracción del cristalino ± fijación escleral del LIO
Degeneración en empalizada de la retina → Considerar fotocoagulación con láser profiláctica
Desprendimiento de retina → PPV o explante escleral
Glaucoma → tratamiento con gotas; cirugía si es inadecuado
Derivación a cardiología (evaluación periódica de la raíz aórtica)
Q¿Cuándo se opera la luxación del cristalino?
A
La cirugía está indicada cuando la luxación del cristalino afecta el eje visual causando deterioro visual significativo, o cuando la luxación a la cámara anterior provoca opacidad corneal o elevación de la presión intraocular. En pacientes jóvenes, los riesgos quirúrgicos (como atrapamiento pupilar) son mayores, por lo que se debe decidir con cuidado. El procedimiento estándar es la lensectomía por pars plana, con una agudeza visual corregida postoperatoria esperada de 20/30 a 20/40. 1)
La fisiopatología del síndrome de Marfan se entiende a través de un mecanismo de múltiples pasos que comienza con la mutación de FBN1 que conduce a una proteína fibrilina-1 anormal.
La fibrilina-1 es una proteína estructural principal de las microfibrillas. La fibrilina mutante inhibe la multimerización de la fibrilina normal (efecto dominante negativo). Las microfibrillas son un componente principal de las zónulas de Zinn (zónulas ciliares), por lo que su debilitamiento conduce a la luxación del cristalino.
Las células del epitelio ciliar no pigmentado son las principales productoras de fibrilina-1, afectando directamente las zónulas de Zinn. 3)
La mutación de FBN1 reduce la capacidad de secuestrar TGF-β, lo que provoca un aumento de la señalización. Esto causa una remodelación anormal del tejido conectivo, resultando en debilitamiento de la pared aórtica, anomalías esqueléticas y anomalías del tejido ocular. 3)
Zónulas de Zinn → luxación del cristalino
Vía: Mutación de FBN1 → anomalía de fibrilina-1 → fragilidad de microfibrillas → rotura de zónulas → subluxación del cristalino (a menudo hacia arriba y superotemporal) → progresión a luxación completa
Significación clínica: La rotura parcial solo produce subluxación, pero la rotura completa provoca el desplazamiento del cristalino hacia la cavidad vítrea o la cámara anterior.
Esclerótica/eje ocular → Miopía/desprendimiento de retina
Vía: La fibrilina-1 también se distribuye en la esclerótica → adelgazamiento y dilatación escleral → alargamiento del eje ocular → miopía axial → adelgazamiento retiniano → degeneración en empalizada → desprendimiento de retina regmatógeno
Significación clínica: El desarrollo de miopía alta y el aumento del riesgo de desprendimiento de retina ocurren de forma concomitante.
Múltiples mecanismos, incluyendo anomalías de las zónulas de Zinn, cambios en la estructura del ángulo y mecanismos relacionados con el cristalino, contribuyen al aumento del riesgo de glaucoma. La fibrilina-1 también está presente en la malla trabecular del ángulo, y su anomalía se considera que causa una alteración en el drenaje del humor acuoso.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Sandvik et al. (2019) informaron detalladamente sobre los patrones de progresión a largo plazo de la luxación del cristalino y el desprendimiento de retina en un estudio de seguimiento de 10 años en pacientes con síndrome de Marfan. 5) Se demuestra la importancia del seguimiento a largo plazo.
Factores de riesgo de complicaciones en la cirugía del cristalino
Fan et al. (2014) informaron sobre factores de riesgo de complicaciones después de lensectomía-vitrectomía (edad, presencia o ausencia de inserción de LIO, etc.). 6) Se muestra que la presencia o ausencia de inserción de LIO afecta el curso postoperatorio.
Se ha informado la colocación simultánea de PPV + taponamiento con aceite de silicona + LIO de fijación iridiana retropupilar para el manejo concurrente de desprendimiento de retina y afaquia. 1) Además, se ha reportado la aplicación de cirugía de cataratas asistida por láser de femtosegundo en casos con zónula de Zinn frágil, lográndose una AVCC posoperatoria de 20/20 a 20/25 en algunos casos. 1)
Regulación de la señal de TGF-β y perspectivas para la terapia génica
Dado que la potenciación de la señal de TGF-β es central en la patología, están en curso ensayos clínicos del ARB (bloqueador del receptor de angiotensina II) losartán para suprimir la dilatación aórtica. 3) La aplicación al campo oftálmico y el desarrollo hacia la terapia génica son desafíos futuros.
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