La sindrome di Marfan (MFS) è una malattia sistemica del tessuto connettivo ereditaria autosomica dominante causata da una mutazione del gene della fibrillina-1 (FBN1). La fragilità della matrice extracellulare porta a danni multiorgano: cardiovascolari (aneurisma/dissezione aortica), scheletrici (alta statura, aracnodattilia, scoliosi) e oftalmologici (ectopia lentis, miopia, distacco di retina, glaucoma).
La prevalenza è stimata in 1 su 3.000-5.000, 1) e a livello mondiale circa 20 persone su 100.000. 2) In Irlanda del Nord era di 1,5 su 100.000 (1958), in Scozia di 6,8 su 100.000 e in Danimarca di 4,6 su 100.000 (1997), mostrando variazioni regionali. 2)
Sebbene sia a trasmissione autosomica dominante, circa il 25% dei casi è dovuto a mutazioni de novo e la malattia può manifestarsi anche in assenza di storia familiare. 1) È caratteristica un’espressività variabile all’interno della stessa famiglia.
Dal punto di vista oftalmologico, circa il 60% dei casi presenta ectopia lentis, con alto rischio di miopia elevata, distacco di retina, glaucoma e cataratta. La complicanza più importante che influenza la prognosi vitale è la dissezione aortica; è indispensabile la collaborazione con un cardiologo.
QCos'è la sindrome di Marfan?
A
La sindrome di Marfan è una malattia ereditaria del tessuto connettivo a trasmissione autosomica dominante, causata da una mutazione del gene FBN1, con una frequenza di 1 persona su 3.000-5.000. 1) Oltre ai sintomi sistemici come aneurisma/dissectazione aortica, alta statura e aracnodattilia, circa il 60% dei pazienti presenta ectopia del cristallino, con un aumentato rischio di miopia, distacco di retina, glaucoma e cataratta. Circa il 25% dei casi è dovuto a mutazioni de novo.
Riduzione dell’acuità visiva: dovuta a miopia elevata o a variazioni refrattive e astigmatismo irregolare causati dall’ectopia del cristallino.
Miodesopsie (mosche volanti): possono comparire come segno premonitore di degenerazione retinica a palizzata o distacco di retina.
Fotopsie (lampidi luce): compaiono a causa di trazione retinica o formazione di rotture.
Difetto improvviso del campo visivo: compare al momento del distacco di retina.
Dolore oculare e cefalea: si verificano in caso di aumento della pressione intraoculare dovuto a lussazione del cristallino in camera anteriore o durante un attacco acuto di glaucoma.
Frequenza: presente in circa il 60% dei pazienti. È il segno oftalmologico più importante della sindrome di Marfan.
Direzione dell’ectopia: più spesso verso l’alto o in alto-temporalmente (in contrasto con l’omocistinuria, dove l’ectopia è verso il basso).
Sublussazione: rottura parziale delle zonule di Zinn. Può essere accompagnata da iridodonesi.
Lussazione completa: il cristallino si sposta nella cavità vitreale o nella camera anteriore. La lussazione in camera anteriore causa opacità corneale e aumento della pressione intraoculare.
Nota importante: In miosi si può trascurare una lussazione, quindi è obbligatorio l’esame con lampada a fessura in midriasi. Come anomalia della forma del cristallino può verificarsi anche un cristallino sferico.
Miopia e malattie retiniche
Miopia assiale: Spesso si presenta una miopia elevata. Secondo i rapporti, il 92% ha una miopia inferiore a 10 D. 4)
Degenerazione a palizzata retinica: Si verifica facilmente nella periferia retinica e predispone al distacco di retina regmatogeno (RRD).
Distacco di retina regmatogeno: L’incidenza nei pazienti con ectopia lentis è dell’8-38%. 1) Sono stati riportati anche casi bilaterali. 1)
Età di insorgenza: Molti casi si verificano in età adulta, è necessario un follow-up a lungo termine.
Glaucoma
Frequenza: Circa il 30-35% dei pazienti con MFS sviluppa glaucoma nel corso della vita. 1)
I principali reperti sistemici che l’oculista dovrebbe conoscere sono i seguenti.
Sistema
Reperti principali
Scheletrico
Alta statura, aracnodattilia, scoliosi, palato ogivale
Cardiovascolare
Aneurisma aortico, dissezione aortica (influenza la prognosi vitale), prolasso della valvola mitrale
Respiratorio
Pneumotorace spontaneo
Cute
Strie cutanee
Per quanto riguarda le differenze di sesso, è stato riportato che i maschi presentano statura, peso e dilatazione della radice aortica più marcati (92,1%), mentre le femmine presentano più frequentemente prolasso della valvola mitrale (65,0%), aracnodattilia (54,2%) e scoliosi (60,4%). 1)
QIn quale direzione si sposta il cristallino nella sindrome di Marfan?
A
Lo spostamento è più spesso verso l’alto o verso l’alto-temporale. Questo è un importante punto di differenziazione dall’omocistinuria (spostamento verso il basso frequente) e dalla sindrome di Weill-Marchesani (spostamento verso il basso frequente). È difficile da rilevare in miosi, quindi è essenziale un esame con lampada a fessura in midriasi.
Il gene responsabile della sindrome di Marfan è FBN1 (localizzato sul braccio lungo del cromosoma 15, 15q21.1), che codifica per la fibrillina-1. La fibrillina-1 è una proteina strutturale principale delle microfibrille ed è essenziale per il mantenimento della struttura della zonula di Zinn (zonula ciliare).
La fibrillina mutata inibisce la formazione di multimeri di fibrillina normale (effetto dominante negativo). Inoltre, le mutazioni di FBN1 causano un aumento della segnalazione di TGF-β, portando a un rimodellamento anomalo del tessuto connettivo. 3)
La modalità di trasmissione è autosomica dominante, ma circa il 25% dei casi è dovuto a mutazioni de novo. 1) A causa dell’espressività variabile, la gravità può differire all’interno della stessa famiglia. La sindrome di Marfan neonatale (neonatal MFS) è la forma più grave, con progressione rapida in più organi.
Per la diagnosi clinica della sindrome di Marfan vengono utilizzati a livello internazionale i criteri di Ghent rivisti (2010). 3)
Diagnosi certa (senza storia familiare) : coesistenza di dilatazione della radice aortica (Z-score ≥ 2) ed ectopia del cristallino, o conferma di mutazione FBN1 con dilatazione della radice aortica
Diagnosi certa (con storia familiare) : la soglia diagnostica è impostata più bassa
Punteggio sistemico : aracnodattilia (segno del polso e segno del pollice), scoliosi, palato ogivale, pneumotorace, ectasia durale, ecc. vengono valutati in punti; ≥ 7 punti indicano coinvolgimento sistemico
Se la mutazione FBN1 è confermata, la sola dilatazione della radice aortica è sufficiente per la diagnosi.
Esame con lampada a fessura in midriasi : verifica della posizione del cristallino, dello stato della zonula di Zinn e dell’iridodonesi. Fondamentale. In miosi, l’ectopia del cristallino può essere trascurata, pertanto l’esame deve essere eseguito obbligatoriamente in midriasi.
Esame del fondo oculare: valutare la presenza di degenerazione a reticolo, lacerazione retinica e distacco di retina.
La diagnosi clinica si basa sui criteri di Ghent rivisti (2010). 3) La coesistenza di dilatazione della radice aortica (Z-score ≥2) ed ectopia lentis conferma la diagnosi. In oftalmologia, la posizione del cristallino e le zonule di Zinn vengono valutate mediante esame con lampada a fessura in midriasi. Anche il test genetico FBN1 è utile per la diagnosi definitiva.
Esami oftalmologici regolari in midriasi vengono eseguiti dall’infanzia per tutta la vita. Si effettua la correzione refrattiva (occhiali o lenti a contatto) per la miopia elevata e l’astigmatismo irregolare, e nei bambini è importante un intervento precoce per prevenire l’ambliopia. Il 92% dei pazienti viene gestito con correzione ottica tramite occhiali. 4)
In caso di lieve dislocazione, si adotta una gestione conservativa (correzione refrattiva). Tuttavia, la sola gestione conservativa comporta il rischio di ambliopia funzionale permanente. 4)
In caso di dislocazione grave (che coinvolge l’asse visivo) o lussazione in camera anteriore con opacità corneale o aumento della pressione intraoculare, è indicata l’estrazione del cristallino. Nei giovani pazienti il rischio chirurgico è elevato, quindi l’indicazione viene valutata con cautela.
Principali metodi chirurgici:
Lensectomia pars plana + vitrectomia anteriore : procedura standard. 1)
IOL a fissazione sclerale : nei giovani pazienti l’estensibilità dell’iride è elevata, con possibile cattura pupillare postoperatoria.
CTR (anello di tensione capsulare) : utile per stabilizzare il sacco capsulare.
Chirurgia della cataratta assistita da laser a femtosecondi : è stata riportata l’applicazione in pazienti con fragilità zonulare. 1)
Diversi rapporti riportano BCVA 20/30–20/40 dopo PPV + lensectomia. 1)
Terapia farmacologica: beta-bloccanti (betaxololo, timololo), inibitori dell’anidrasi carbonica, brimonidina, ecc. Nei neonati con aumento della pressione intraoculare, si utilizza il beta-bloccante betaxololo (es. OD 30 mmHg, OS 40 mmHg). 1)
Precauzioni per la pilocarpina (miotico): provoca rilasciamento della zonula di Zinn, pertanto è necessaria una somministrazione cauta. 1)
Trattamento chirurgico: nei casi non controllati, considerare la trabeculectomia, ecc.
Glaucoma → terapia con colliri, se inefficace chirurgia
Invio al cardiologo (valutazione periodica della radice aortica)
QQuando operare l'ectopia lentis?
A
L’indicazione chirurgica si pone quando l’ectopia lentis ostruisce l’asse visivo e causa una significativa riduzione dell’acuità visiva, o in caso di lussazione in camera anteriore con opacità corneale o aumento della pressione intraoculare. Nei pazienti giovani il rischio chirurgico (come il capture pupillare) è elevato, quindi la decisione va presa con cautela. L’intervento standard è la vitrectomia pars plana con lensectomia, e dopo l’operazione ci si può aspettare una migliore acuità visiva corretta (BCVA) di 20/30–20/40. 1)
La fisiopatologia della sindrome di Marfan è compresa come un meccanismo a più fasi che inizia con una mutazione di FBN1 e un’anomalia della proteina fibrillina-1.
La fibrillina-1 è la principale proteina strutturale delle microfibrille. La fibrillina mutata inibisce la polimerizzazione della fibrillina normale (effetto dominante negativo). Le microfibrille sono un componente principale della zonula di Zinn (zonula ciliare), quindi si verifica un indebolimento della zonula, che porta all’ectopia lentis.
Le cellule dell’epitelio ciliare non pigmentato (NPCE) sono le principali produttrici di fibrillina-1 e sono direttamente collegate all’impatto sulla zonula di Zinn. 3)
Le mutazioni di FBN1 riducono la capacità di sequestrare il TGF-β, portando a un aumento della segnalazione. Ciò causa un rimodellamento anomalo del tessuto connettivo, con conseguente indebolimento della parete aortica, anomalie scheletriche e anomalie oculari. 3)
Zonula di Zinn → Ectopia lentis
Via: Mutazione FBN1 → Anomalia della fibrillina-1 → Fragilità delle microfibrille → Rottura della zonula di Zinn → Sublussazione del cristallino (spesso verso l’alto e in alto-temporale) → Con progressione, lussazione completa
Significato clinico : In caso di rottura parziale si verifica solo una sublussazione, ma una rottura completa porta allo spostamento del cristallino nella cavità vitrea o nella camera anteriore.
Sclera/asse oculare → Miopia/distacco di retina
Via : La fibrillina-1 è distribuita anche nella sclera → assottigliamento e dilatazione della sclera → allungamento dell’asse oculare → miopia assiale → assottigliamento retinico → degenerazione a reticolo → distacco di retina regmatogeno
Significato clinico : Lo sviluppo di miopia elevata e l’aumento del rischio di distacco di retina si verificano in concomitanza.
Diversi meccanismi, tra cui anomalie della zonula di Zinn, alterazioni della struttura dell’angolo e meccanismi di origine cristallinica, contribuiscono all’aumento del rischio di glaucoma. La fibrillina-1 è presente anche nel trabecolato dell’angolo e la sua anomalia è considerata causa di ostruzione del deflusso dell’umore acqueo.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Sandvik et al. (2019) hanno riportato in dettaglio i modelli di progressione a lungo termine dell’ectopia lentis e del distacco di retina in uno studio di follow-up di 10 anni su pazienti con sindrome di Marfan. 5) Viene dimostrata l’importanza del follow-up a lungo termine.
Fattori di rischio di complicanze nella chirurgia del cristallino
Fan et al. (2014) hanno riportato i fattori di rischio di complicanze dopo lensectomia-vitrectomia (età, presenza o meno di impianto di IOL, ecc.). 6) Viene dimostrato che la presenza o l’assenza di IOL influenza il decorso postoperatorio.
Per la gestione simultanea del distacco di retina e dell’afachia, è stata riportata la PPV + tamponamento con olio di silicone + impianto simultaneo di IOL a gancio irideo retropupillare. 1) Inoltre, è stata riportata l’applicazione della chirurgia della cataratta assistita da laser a femtosecondi per casi di fragilità delle zonule di Zinn, con alcuni casi in cui è stato raggiunto un BCVA postoperatorio di 20/20–20/25. 1)
Prospettive sul controllo del segnale TGF-β e sulla terapia genica
Poiché l’aumento del segnale TGF-β è centrale nella patologia, è in corso uno studio clinico sull’effetto inibitorio della dilatazione aortica del losartan, un antagonista del recettore dell’angiotensina II (ARB). 3) L’applicazione in campo oftalmico e lo sviluppo verso la terapia genica sono compiti futuri.
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Sandvik GF, Vanem TT, Rand-Hendriksen S, et al. Ten-year reinvestigation of ocular manifestations in Marfan syndrome. Clin Exp Ophthalmol. 2019;47(2):212-218.
Fan F, Luo Y, Liu X, et al. Risk factors for postoperative complications in lensectomy-vitrectomy with or without intraocular lens placement in ectopia lentis associated with Marfan syndrome. Br J Ophthalmol. 2014;98(10):1338-1342.
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