Das Marfan-Syndrom (MFS) ist eine autosomal-dominant vererbte systemische Bindegewebserkrankung aufgrund einer Mutation im Fibrillin-1-Gen (FBN1). Die Fragilität der extrazellulären Matrix führt zu Multiorganbeteiligung: kardiovaskulär (Aortenaneurysma/-dissektion), skelettal (Hochwuchs, Arachnodaktylie, Skoliose) und ophthalmologisch (Linsenluxation, Myopie, Netzhautablösung, Glaukom).
Die Prävalenz wird auf 1 zu 3.000 bis 5.000 geschätzt, 1) weltweit etwa 20 pro 100.000. 2) In Nordirland betrug sie 1,5 pro 100.000 (1958), in Schottland 6,8 pro 100.000 und in Dänemark 4,6 pro 100.000 (1997), was regionale Unterschiede zeigt. 2)
Obwohl autosomal-dominant vererbt, sind etwa 25 % der Fälle auf Neumutationen (de novo) zurückzuführen, und die Erkrankung kann auch ohne Familienanamnese auftreten. 1) Eine variable Expressivität innerhalb derselben Familie ist charakteristisch.
Ophthalmologisch tritt bei etwa 60 % der Fälle eine Linsenluxation auf, mit hohem Risiko für hohe Myopie, Netzhautablösung, Glaukom und Katarakt. Die wichtigste, die Lebensprognose beeinflussende Komplikation ist die Aortendissektion; die Zusammenarbeit mit einem Kardiologen ist unerlässlich.
QWas ist das Marfan-Syndrom?
A
Das Marfan-Syndrom ist eine autosomal-dominant vererbte Bindegewebserkrankung, die durch eine Mutation im FBN1-Gen verursacht wird und mit einer Häufigkeit von 1:3.000 bis 1:5.000 auftritt. 1) Neben systemischen Symptomen wie Aortenaneurysma/-dissektion, Hochwuchs und Arachnodaktylie kommt es bei etwa 60 % der Patienten zu einer Linsenektopie, mit erhöhtem Risiko für Myopie, Netzhautablösung, Glaukom und Katarakt. Etwa 25 % der Fälle sind auf De-novo-Mutationen zurückzuführen.
Sehverschlechterung: verursacht durch starke Myopie oder Refraktionsänderungen und irregulären Astigmatismus infolge der Linsenektopie.
Mouches volantes: können als Vorzeichen einer gitterförmigen Netzhautdegeneration oder Netzhautablösung auftreten.
Photopsien: treten aufgrund von Netzhautzug oder Lochbildung auf.
Plötzlicher Gesichtsfeldausfall: tritt bei Netzhautablösung auf.
Augenschmerzen und Kopfschmerzen: treten bei erhöhtem Augeninnendruck durch Linsenluxation in die Vorderkammer oder bei einem akuten Glaukomanfall auf.
Häufigkeit: bei etwa 60 % der Patienten. Wichtigster ophthalmologischer Befund des Marfan-Syndroms.
Richtung der Ektopie: meist nach oben oder oben-temporal (im Gegensatz zur Homocystinurie mit Ektopie nach unten).
Subluxation: teilweiser Riss der Zonulafasern. Kann von Iridodonesis begleitet sein.
Komplette Luxation: Die Linse wandert in den Glaskörperraum oder die Vorderkammer. Bei Luxation in die Vorderkammer kommt es zu Hornhauttrübung und erhöhtem Augeninnendruck.
Wichtiger Hinweis: Unter Miosis kann eine Luxation übersehen werden, daher ist eine Spaltlampenuntersuchung unter Mydriasis obligatorisch. Als Linsenformanomalie kann auch eine sphärische Linse auftreten.
Myopie und Netzhauterkrankungen
Axiale Myopie: Häufig liegt eine hohe Myopie vor. Berichten zufolge haben 92 % eine Myopie unter 10 D. 4)
Netzhautgitterdegeneration: Tritt leicht in der Netzhautperipherie auf und prädisponiert für eine rhegmatogene Netzhautablösung (RRD).
Rhegmatogene Netzhautablösung: Die Inzidenz bei Patienten mit Linsenektopie beträgt 8–38 %. 1) Auch bilaterales Auftreten wurde berichtet. 1)
Manifestationsalter: Viele Fälle treten im Erwachsenenalter auf, eine langfristige Nachbeobachtung ist erforderlich.
Glaukom
Häufigkeit: Etwa 30–35 % der MFS-Patienten entwickeln im Laufe ihres Lebens ein Glaukom. 1)
Aortenaneurysma, Aortendissektion (beeinflusst die Lebensprognose), Mitralklappenprolaps
Atmungssystem
Spontanpneumothorax
Haut
Hautstriae
Hinsichtlich der Geschlechtsunterschiede wurde berichtet, dass Männer eine ausgeprägtere Körpergröße, ein höheres Gewicht und eine stärkere Dilatation der Aortenwurzel (92,1 %) aufweisen, während Frauen häufiger einen Mitralklappenprolaps (65,0 %), Arachnodaktylie (54,2 %) und Skoliose (60,4 %) zeigen. 1)
QIn welche Richtung ist die Linse beim Marfan-Syndrom verschoben?
A
Die Verschiebung erfolgt meist nach oben oder oben-temporal. Dies ist ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal zur Homocystinurie (häufig Verschiebung nach unten) und zum Weill-Marchesani-Syndrom (häufig Verschiebung nach unten). Unter Miosis ist die Verschiebung schwer zu erkennen, daher ist eine Spaltlampenuntersuchung unter Mydriasis obligatorisch.
Das für das Marfan-Syndrom verantwortliche Gen ist FBN1 (auf dem langen Arm von Chromosom 15, 15q21.1), das Fibrillin-1 kodiert. Fibrillin-1 ist ein Hauptstrukturprotein der Mikrofibrillen und für die Aufrechterhaltung der Struktur der Zonula Zinnii (Ziliarkörper-Zonula) unerlässlich.
Mutiertes Fibrillin hemmt die Bildung von Multimeren aus normalem Fibrillin (dominant-negativer Effekt). Darüber hinaus führen FBN1-Mutationen zu einer verstärkten TGF-β-Signalgebung, was zu einem abnormalen Bindegewebsumbau führt. 3)
Der Erbgang ist autosomal-dominant, aber etwa 25 % der Fälle sind auf De-novo-Mutationen zurückzuführen. 1) Aufgrund der variablen Expressivität kann die Schwere innerhalb derselben Familie variieren. Das neonatale Marfan-Syndrom (neonatal MFS) ist die schwerste Form mit rascher Progression in mehreren Organen.
Für die klinische Diagnose des Marfan-Syndroms werden international die revidierten Ghent-Kriterien (2010) verwendet. 3)
Sichere Diagnose (ohne Familienanamnese) : Koexistenz einer Aortenwurzeldilatation (Z-Score ≥ 2) und einer Linsenektopie, oder Bestätigung einer FBN1-Mutation plus Aortenwurzeldilatation
Sichere Diagnose (mit Familienanamnese) : Die Diagnoseschwelle ist niedriger angesetzt
Systemischer Score : Arachnodaktylie (Handgelenkzeichen und Daumenzeichen), Skoliose, hoher Gaumen, Pneumothorax, durale Ektasie usw. werden bewertet; ≥ 7 Punkte zeigen eine systemische Beteiligung an
Wenn eine FBN1-Mutation bestätigt ist, reicht bereits eine Aortenwurzeldilatation für die Diagnose aus.
Spaltlampenmikroskopie unter Mydriasis : Überprüfung der Linsenposition, des Zustands der Zonula Zinnii und von Iridodonesis. Von größter Bedeutung. Unter Miosis kann eine Linsenektopie übersehen werden, daher muss die Untersuchung unbedingt unter Mydriasis durchgeführt werden.
Fundusuntersuchung: Beurteilung auf Vorliegen einer Gitterdegeneration, Netzhautriss und Netzhautablösung.
Die klinische Diagnose basiert auf den revidierten Ghent-Kriterien (2010). 3) Das gleichzeitige Vorliegen einer Aortenwurzeldilatation (Z-Score ≥2) und einer Linsenektopie bestätigt die Diagnose. Ophthalmologisch werden die Linsenposition und die Zinn-Zonula mittels Spaltlampenmikroskopie unter Mydriasis beurteilt. Der FBN1-Gentest ist ebenfalls für die endgültige Diagnose nützlich.
Regelmäßige augenärztliche Untersuchungen unter Mydriasis werden von der Kindheit an lebenslang durchgeführt. Die Korrektur von starker Myopie und irregulärem Astigmatismus erfolgt durch Brillen oder Kontaktlinsen, und bei Kindern ist eine frühzeitige Intervention zur Amblyopieprävention wichtig. 92 % der Patienten werden mit Brillenkorrektur behandelt. 4)
Bei geringer Verlagerung wird ein konservatives Management (Refraktionskorrektur) durchgeführt. Allerdings besteht bei alleiniger konservativer Behandlung das Risiko einer permanenten funktionellen Amblyopie. 4)
Bei starker Verlagerung (Beteiligung der Sehachse) oder Luxation in die Vorderkammer mit Hornhauttrübung oder Augeninnendruckerhöhung ist eine Linsenentfernung indiziert. Bei jungen Patienten ist das Operationsrisiko hoch, daher wird die Indikation sorgfältig gestellt.
Medikamentöse Therapie: Betablocker (Betaxolol, Timolol), Carboanhydrasehemmer, Brimonidin usw. Bei Neugeborenen mit erhöhtem Augeninnendruck wird eine Behandlung mit dem Betablocker Betaxolol durchgeführt (z. B. rechts 30 mmHg, links 40 mmHg). 1)
Vorsichtsmaßnahmen bei Pilocarpin (Miotikum): Es führt zur Erschlaffung der Zonula Zinnii, daher ist eine vorsichtige Verabreichung erforderlich. 1)
Chirurgische Behandlung: Bei unzureichender Kontrolle ist eine Trabekulektomie usw. in Betracht zu ziehen.
Glaukom → Augentropfen-Therapie, bei Versagen Operation
Überweisung an Kardiologen (regelmäßige Beurteilung der Aortenwurzel)
QWann wird eine Linsenektopie operiert?
A
Eine Operationsindikation besteht, wenn die Linsenektopie die Sehachse beeinträchtigt und zu einer signifikanten Sehverschlechterung führt, oder wenn eine Luxation in die Vorderkammer Hornhauttrübung oder Augeninnendruckerhöhung verursacht. Bei jungen Patienten ist das Operationsrisiko (z. B. Pupilleneinklemmung) hoch, daher ist eine sorgfältige Entscheidungsfindung erforderlich. Die Standardoperation ist die Pars-plana-Vitrektomie mit Lensektomie, und postoperativ kann eine bestkorrigierte Sehschärfe von 20/30 bis 20/40 erwartet werden. 1)
6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen
Die Pathophysiologie des Marfan-Syndroms wird durch einen mehrstufigen Mechanismus verstanden, der mit einer FBN1-Mutation und einer daraus resultierenden Anomalie des Fibrillin-1-Proteins beginnt.
Fibrillin-1 ist das Hauptstrukturprotein der Mikrofibrillen. Mutiertes Fibrillin hemmt die Polymerisation von normalem Fibrillin (dominant-negativer Effekt). Mikrofibrillen sind ein Hauptbestandteil der Zonula Zinnii (Ziliarkörper-Zonula), daher kommt es zu einer Schwächung der Zonula, was zur Linsenektopie führt.
Nicht pigmentierte Ziliarepithelzellen (NPCE) sind die Hauptproduzenten von Fibrillin-1 und stehen in direktem Zusammenhang mit der Beeinträchtigung der Zonula Zinnii. 3)
FBN1-Mutationen verringern die Fähigkeit, TGF-β zu sequestrieren, was zu einer erhöhten Signalgebung führt. Dies verursacht eine abnormale Bindegewebsremodellierung, die zu einer Schwächung der Aortenwand, Skelettanomalien und Augenanomalien führt. 3)
Zonula Zinnii → Linsenektopie
Weg: FBN1-Mutation → Fibrillin-1-Anomalie → Mikrofibrillenschwäche → Zonula-Zinnii-Ruptur → Linsensubluxation (häufig nach oben und oben-temporal) → bei Fortschreiten vollständige Luxation
Klinische Bedeutung : Bei einem Teilriss kommt es nur zu einer Subluxation, aber ein vollständiger Riss führt zur Verlagerung der Linse in den Glaskörperraum oder die Vorderkammer.
Sklera/Augenachse → Myopie/Netzhautablösung
Weg : Fibrillin-1 ist auch in der Sklera verteilt → Skleraverdünnung und -erweiterung → Verlängerung der Augenachse → axiale Myopie → Netzhautverdünnung → Gitterdegeneration → rhegmatogene Netzhautablösung
Klinische Bedeutung : Die Entwicklung einer hohen Myopie und das erhöhte Risiko einer Netzhautablösung treten gemeinsam auf.
Mehrere Mechanismen, darunter Anomalien der Zonula Zinnii, Veränderungen der Kammerwinkelstruktur und linsenvermittelte Mechanismen, tragen zum erhöhten Glaukomrisiko bei. Fibrillin-1 ist auch im Trabekelwerk des Kammerwinkels vorhanden, und seine Anomalie wird als Ursache für eine Behinderung des Kammerwasserabflusses angesehen.
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Sandvik et al. (2019) berichteten in einer 10-Jahres-Follow-up-Studie an Patienten mit Marfan-Syndrom detailliert über die langfristigen Progressionsmuster von Linsenektopie und Netzhautablösung. 5) Die Bedeutung eines langfristigen Follow-ups wird aufgezeigt.
Risikofaktoren für Komplikationen bei Linsenoperationen
Fan et al. (2014) berichteten über Risikofaktoren für Komplikationen nach Lensektomie-Vitrektomie (Alter, Vorhandensein einer IOL-Implantation usw.). 6) Es wird gezeigt, dass das Vorhandensein oder Fehlen einer IOL den postoperativen Verlauf beeinflusst.
Für die gleichzeitige Behandlung von Netzhautablösung und Aphakie wurde die PPV + Silikonöltamponade + gleichzeitige Implantation einer retropupillären Iris-Claw-IOL berichtet. 1) Auch wurde die Anwendung der Femtosekundenlaser-assistierten Kataraktchirurgie bei Fällen mit Zonulainsuffizienz berichtet, wobei in einigen Fällen ein postoperativer BCVA von 20/20 bis 20/25 erreicht wurde. 1)
Perspektiven der TGF-β-Signalwegkontrolle und Gentherapie
Da die Hochregulation des TGF-β-Signalwegs im Zentrum der Pathologie steht, läuft eine klinische Studie zur Hemmung der Aortendilatation durch Losartan, einen Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB). 3) Die Anwendung im ophthalmologischen Bereich und die Entwicklung hin zur Gentherapie sind zukünftige Aufgaben.
Adji AS, Billah A, Fadila F, et al. A systematic review of case series of Marfan syndrome: ocular findings and complications. 2025.
Groth KA, Hove H, Kyhl K, et al. Prevalence, incidence, and age at diagnosis in Marfan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:36.
Milewicz DM, Braverman AC, De Backer J, et al. Marfan syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2021;7:24.
Esfandiari H, Ansari S, Mohammad-Rabei H, Mets M. Management strategies of ocular abnormalities in patients with Marfan syndrome: current perspective. J Ophthalmic Vis Res. 2019;14(1):36-42.
Sandvik GF, Vanem TT, Rand-Hendriksen S, et al. Ten-year reinvestigation of ocular manifestations in Marfan syndrome. Clin Exp Ophthalmol. 2019;47(2):212-218.
Fan F, Luo Y, Liu X, et al. Risk factors for postoperative complications in lensectomy-vitrectomy with or without intraocular lens placement in ectopia lentis associated with Marfan syndrome. Br J Ophthalmol. 2014;98(10):1338-1342.
Akram H, Aragon-Martin JA, Chandra A. Marfan syndrome and the eye clinic: from diagnosis to management. Ther Adv Rare Dis. 2021;2:26330040211055738.
Gehle P, Goergen B, Pilger D, et al. Biometric and structural ocular manifestations of Marfan syndrome. PLoS One. 2017;12(9):e0183370.
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