Mikrophthalmie (Microphthalmos/Microphthalmia) ist eine angeborene Fehlbildung des Auges, bei der die axiale Länge mindestens 2 Standardabweichungen (SD) unter dem Altersdurchschnitt liegt. Bei Erwachsenen gilt eine axiale Länge unter 21 mm, bei 1-jährigen Kindern unter 19 mm als Richtwert 5). Die Häufigkeit beträgt 1–3 pro 10.000 Geburten, eine kurative Behandlung existiert nicht. Es gibt keine Geschlechterunterschiede, ein- und beidseitiges Auftreten sind gleich häufig.
Die Mikrophthalmie wird nach Morphologie und Begleiterkrankungen wie folgt eingeteilt:
Nach der Klassifikation von Duke-Elder wird unterschieden: (1) Nanophthalmus, (2) Mikrophthalmus mit Kolobom, (3) Mikrophthalmus mit angeborenen Augenfehlbildungen und (4) Mikrophthalmus mit systemischen Erkrankungen. Nach der entwicklungs-pathologischen Klassifikation von Majima werden 7 Typen unterschieden: Störung der Augenblasenentwicklung, Störung der Augenbecherbildung, mesenchymale Dysgenesie des vorderen Augenabschnitts, linseninduziert, glaskörperinduziert, unvollständiger Verschluss der embryonalen Spalte und Störung der Augenwandentwicklung.
Nach der Klassifikation von Relhan et al. wird anhand eines Hornhautdurchmessers von 11 mm zwischen Nanophthalmus (NO) und posteriorem Mikrophthalmus (PM) unterschieden. Bei NO beträgt der Hornhautdurchmesser 10,06 mm, die Vorderkammertiefe 2,68 mm, die Linsendicke 4,77 mm und die Komplikationsrate eines Winkelblockglaukoms erreicht 69 %, während bei PM der Hornhautdurchmesser 11,39 mm, die Vorderkammertiefe 3,20 mm, die Linsendicke 3,93 mm und die Komplikationsrate eines Winkelblockglaukoms 0 % beträgt2).
Die geschätzte Geburtsprävalenz liegt bei 0,2 bis 1,7 pro 10.000 Geburten mit regionalen Unterschieden. Die Prävalenz von Mikrophthalmie wird mit etwa 1/7.000 und die von Anophthalmie mit etwa 1/30.000 angegeben5). Bilaterale Fälle sind häufig, und bilaterale Patienten haben eine hohe Wahrscheinlichkeit für assoziierte systemische Erkrankungen. Es gibt keine Unterschiede nach Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit, und sie machen 3–12 % der sehbehinderten Kinder aus.
Mikrophthalmus bezeichnet eine anatomische Fehlbildung (Kolobom, Katarakt usw.), während Nanophthalmus eine gleichmäßige Verkleinerung des gesamten Auges ohne Fehlbildung ist. Nanophthalmus hat ein besonders hohes Risiko für starke Weitsichtigkeit und Winkelblockglaukom. Siehe Abschnitt „Ursachen und Risikofaktoren“ für Details.
Die echte Mikrophthalmie zeigt folgende charakteristische Befunde:
Der Vergleich der Biometrie von Nanophthalmus (NO) und posteriorer Mikrophthalmus (PM) ist unten dargestellt.
| Parameter | NO | PM |
|---|---|---|
| Hornhautdurchmesser | 10,06 mm | 11,39 mm |
| Vorderkammertiefe | 2,68 mm | 3,20 mm |
| Linsendicke | 4,77 mm | 3,93 mm |
| Winkelblockglaukom | 69 % | 0 % |
In einer histologischen Untersuchung von 4 Fällen durch Rajendrababu et al. zeigte die Sklera von Nanophthalmos-Augen eine unregelmäßige Anordnung der Kollagenfasern, Ausfransungen und eine Überexpression von Fibronektin 6). Bei Fällen mit einer Achsenlänge < 17 mm wurde eine schwere Zerstörung der lamellären Sklerastruktur beobachtet, während bei einer Achsenlänge > 17 mm die lamelläre Struktur erhalten blieb 6).
33–50 % der Fälle sind syndromal und können mit folgenden systemischen Anomalien einhergehen 5). Systemische Anomalien treten häufiger bei bilateralen Fällen auf. In einer japanischen Umfrage wurden Anomalien des zentralen Nervensystems/Entwicklungsverzögerung mit 13 %, multiple Fehlbildungen/Syndrome mit 9 % und Chromosomenanomalien mit 4 % angegeben.
Zu den assoziierten Syndromen gehören CHARGE-Syndrom, Lenz-Mikrophthalmie-Syndrom 4), Fraser-Syndrom, Lowe-Syndrom, Meckel-Gruber-Syndrom, TORCH-Syndrom (angeborene Infektion), Hallermann-Streiff-Syndrom und okulodentodigitales Syndrom. Eine Zusammenarbeit mit der Pädiatrie und Genetik ist unerlässlich.
Die meisten Fälle sind sporadisch, aber autosomal-dominante, autosomal-rezessive und X-chromosomale Vererbungsmuster wurden berichtet. Über 100 genetische Merkmale, die mit Mikrophthalmie und Kolobom assoziiert sind, wurden identifiziert.
Die wichtigsten ursächlichen Gene sind unten aufgeführt.
| Vererbungsmuster | Wichtigste ursächliche Gene |
|---|---|
| Autosomal-dominant | SOX2, OTX2, BMP4, CHD7, GDF6, RARB, SHH |
| Autosomal-rezessiv | PAX6, STRA6, FOXE3, RAX, SMOC1, VSX2 |
| X-chromosomal | BCOR, HCCS, NAA10 |
Davon wurden SOX2 und PAX6 als Hauptursachen identifiziert.
Es gibt eine detaillierte genetische Klassifikation in drei Gruppen: syndromal, nicht-syndromal und mit Kolobom assoziiert. Bei der syndromalen Gruppe wurden BMP4, MAB21L2, OTX2, SOX2 (autosomal-dominant) und STRA6 (autosomal-rezessiv) berichtet; bei der nicht-syndromalen Gruppe MFRP, PRSS56 (autosomal-rezessiv); und bei der mit Kolobom assoziierten Gruppe TENM3 (autosomal-rezessiv) sowie GDF3, GDF6 (autosomal-dominant).
Folgende Berichte über einzelne Genmutationen liegen vor.
Häufig bei Patienten mit Trisomie 13 oder 18.
Die meisten Fälle sind sporadisch, aber es wurden autosomal-dominante (SOX2, OTX2 usw.), autosomal-rezessive (PAX6, STRA6 usw.) und X-chromosomale (BCOR, HCCS usw.) Erbgänge berichtet. Über 100 assoziierte Gene wurden identifiziert, und das Vererbungsmuster variiert je nach ursächlichem Gen.
Die fetalen Orbitae sind ab der 11. bis 12. Schwangerschaftswoche nachweisbar. Die Augenlänge wird mittels Ultraschall gemessen. Bei klinischem Verdacht wird eine genetische Beurteilung mittels Chromosomen-Microarray-Analyse aus dem Fruchtwasser (Amniozentese) in Betracht gezogen.
Ein umfassendes Screening mittels 78-Gen-MAC-Panel wird verwendet7). Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) ist nützlich zur Identifizierung von Mutationen, die durch Exomsequenzierung schwer nachweisbar sind3).
Die fetalen Augenhöhlen können in der 11. bis 12. Schwangerschaftswoche mittels Ultraschall nachgewiesen und die Augengröße gemessen werden. Bei Verdacht wird eine genetische Beurteilung durch Chromosomen-Microarray-Analyse nach Amniozentese durchgeführt.
Wenn eine Netzhautfunktion vorhanden ist, sind Refraktionskorrektur und Amblyopiebehandlung am wichtigsten. Bei echter Mikrophthalmie liegt eine starke Hyperopie von über +20 dpt vor, daher ist eine frühzeitige Refraktionskorrektur unerlässlich. Mikrophthalmie geht mit einer hohen Refraktionsanomalie einher, daher ist es wichtig, frühzeitig mit dem Tragen einer Brille zu beginnen, um die Entwicklung der Sehfunktion zu fördern. Bei leichten beidseitigen Fällen sollten Komplikationen wie Katarakt und Glaukom frühzeitig diagnostiziert und eine Operation sowie Amblyopiebehandlung durchgeführt werden. Im Allgemeinen beträgt die Sehschärfe bei einem Hornhautdurchmesser unter 6 mm oder einem deutlichen Unterschied zwischen beiden Augen weniger als 0,02. Da jedoch auch eine organische Amblyopie aufgrund einer Anomalie der retinalen Nervenfaserschicht vorliegt, ist es oft schwierig, eine normale Sehschärfe zu erreichen. Bei Amblyopie wird ein Okklusionstraining durchgeführt. Bei schwerer Sehbehinderung sollte bereits im Säuglingsalter eine Sehbehindertenbetreuung begonnen werden.
Die durch Mikrophthalmie verursachte Verringerung des Augenbolumens beeinträchtigt die normale Entwicklung des Gesichts und der Augenhöhle. Die Behandlungsstrategie wird anhand der Achsenlänge festgelegt.
Axiale Länge ≥ 16 mm
Orbitawachstum: Wahrscheinlich nahezu normal.
Zeitpunkt der Expansionstherapie: Anpassbar an soziale und ästhetische Bedürfnisse.
Methode: Schrittweise Einführung von Konformern mit zunehmender Größe. Wechselintervall durchschnittlich 1 Woche bis 1 Monat.
Axiale Länge < 16 mm
Orbitawachstum: Natürliches Wachstum ist unwahrscheinlich.
Zeitpunkt der Expansionstherapie: Frühzeitig beginnen, um wachstumsbedingte Asymmetrie zu verhindern.
Methode: Zusätzlich zu Konformern sind Implantate, Expander und Dermis-Fett-Transplantate erforderlich. In schwersten Fällen wird eine Orbitotomie durchgeführt.
Es ist wünschenswert, den Konformer vor dem 3. Lebensjahr einzusetzen, da das Kind danach möglicherweise widerstrebt und das Tragen erschwert wird.
Mikrophthalmische Augen neigen im Säuglings- bis jungen Erwachsenenalter zu schwerwiegenden Komplikationen. Häufige Komplikationen sind Katarakt (34 %), Glaukom (13 %) und Netzhautablösung (7 %). Alle sind therapieresistent und erfordern eine lebenslange Behandlung zur Erhaltung der Sehfunktion.
Bei Augenatrophie oder Hornhauttrübung wird aus kosmetischen Gründen das Tragen einer Augenprothese empfohlen.
Bei schweren Fällen mit einer Achsenlänge < 16 mm wird ein Beginn innerhalb der ersten Lebenswochen empfohlen, da ein natürliches Orbitawachstum unwahrscheinlich ist. Bei einer Achsenlänge ≥ 16 mm kann der Zeitpunkt je nach sozialen und ästhetischen Bedürfnissen angepasst werden. Da das Tragen nach dem 3. Lebensjahr oft schwierig wird, ist ein früher Beginn wünschenswert.
Mikrophthalmie resultiert aus einer unzureichenden Entwicklung des Augenbläschens, des vorderen Neuralrohrs oder der Orbita in der frühen Embryogenese. Ein unvollständiger Verschluss der embryonalen Spalte kann zu einem Kolobom führen. Auch eine Verkleinerung des Augenbechers, Veränderungen der vitrealen Proteoglykane, Hypotonie, abnormale Produktion von Wachstumsfaktoren und eine unzureichende Produktion des sekundären Glaskörpers können dazu beitragen.
Bei der Nanophthalmie wurden Anomalien des Sklerakollagens und eine Abnahme des Chondroitinsulfats berichtet. Dies führt zu einer Skleraverdickung, die eine Abflussstörung der Vortexvenen verursacht, was zu einer Flüssigkeitsansammlung in der Aderhaut und schließlich zu einer exsudativen Netzhautablösung führt.
Histologisch zeigen sich eine unregelmäßige Anordnung der Sklerakollagenfasern, Ausfransungen und eine Überexpression von Fibronektin 6). Bei Fällen mit einer Achsenlänge < 17 mm zeigt sich eine schwere Zerstörung der lamellären Sklerastruktur, während bei einer Achsenlänge > 17 mm die lamelläre Struktur erhalten bleibt 6).
DeYoung et al. (2022) identifizierten bei einem 1-jährigen Jungen mit bilateralem Kolobom und rechtem Mikrophthalmus eine de novo-Mutation in YAP1 (c.178dupG) mittels Ganzgenomsequenzierung (WGS) 3). Diese Mutation war durch Exomsequenzierung schwer nachweisbar, was den Nutzen von WGS zeigt. Dieselbe Mutation wurde bei den Eltern nicht gefunden, was die de novo-Entstehung bestätigt.
Gholami Yarahmadi et al. (2022) berichteten über eine homozygote Splice-Site-Mutation in TENM3 (c.5069-1G>C) bei einem iranischen Mann 5). Bekannte Mutationen in TENM3 umfassen 7 Mutationen/6 Familien; dieser Fall ist ein zusätzlicher Bericht einer neuen Mutation. Die Fälle stammen häufig aus konsanguinen Familien, was den autosomal-rezessiven Erbgang bestätigt.
Javidi et al. (2022) identifizierten bei einem 3 Wochen alten Jungen aus einer konsanguinen Familie eine homozygote Mutation in SIX6 (c.1A>G) mittels eines 78-Gen-MAC-Panels 7). Der Hornhautdurchmesser betrug 8,0×8,5/8,5×8,5 mm, die axiale Länge im MRT 19/17,5 mm. Dies ist der erste Fall einer Kombination von Mikrophthalmie und Kolobom durch eine SIX6-Mutation.
Rajendrababu et al. (2022) führten bei 4 Nanophthalmos-Patienten (mittlere Achsenlänge 17,60 ± 1,40 mm) eine Kataraktoperation mit prophylaktischer Sklerafensterung durch und beurteilten das entnommene Skleragewebe lichtmikroskopisch 6). Die Immunhistochemie bestätigte eine Überexpression von Fibronektin und zeigte, dass eine Diagnose ohne teure Elektronenmikroskopie möglich ist. Die IOL-Stärke betrug 36–54 D.
Adeel et al. (2023) berichteten über einen Fall von MFRP-Gen-assoziiertem PMPRS (47-jährige Frau, Achsenlänge 18,37/18,00 mm, +10 D) 1). WTW 12,0/12,4 mm, erloschenes Elektroretinogramm, Foveoschisis, sklero-chorioidale Verdickung wurden beobachtet, was die phänotypische Vielfalt der MFRP-Mutationen zeigt.
