Axenfeld-Rieger-Syndrom

Wichtige Punkte zu dieser Erkrankung

• Das Axenfeld-Rieger-Syndrom (ARS) ist eine angeborene Fehlbildung des vorderen Augenabschnitts aufgrund einer gestörten Migration und Differenzierung von Neuralleistenzellen und zeigt einen autosomal-dominanten Erbgang.
• Am Ende der Embryonalentwicklung ist der Abbauprozess der undifferenzierten Endothelzellen, die die Vorderkammer bedecken, gestört, was zu Augenmerkmalen wie hinterem Embryotoxon, Irishypoplasie und Pupillenverlagerung führt.
• Es treten systemische Anomalien wie Zahnanomalien, Gesichtsknochenanomalien und überschüssige periumbilikale Haut auf, und es können auch Katarakt und Linsenfehlstellung auftreten.
• Bei etwa 50–60 % der Fälle liegt ein Glaukom vor, und eine frühzeitige Augeninnendruckkontrolle ist entscheidend für die Sehprognose.
• Die Hauptursachen sind Mutationen in PITX2 (Typ 1) und FOXC1 (Typ 3), die zusammen 40–70 % aller Fälle ausmachen.
• Bei FOXC1-Mutationen ist auf das gleichzeitige Auftreten von Hornhauttrübung, neurologischen Anomalien (weiße Substanzläsionen) und kardiovaskulären Anomalien zu achten.
• Wenn die medikamentöse Therapie keine ausreichende Augeninnendruckkontrolle ermöglicht, ist eine Operation erforderlich. Die Behandlung orientiert sich am primären kongenitalen Glaukom, die Operationserfolgsrate ist jedoch etwas geringer.

1. Was ist das Axenfeld-Rieger-Syndrom?

Das Axenfeld-Rieger-Syndrom (ARS) ist eine Gruppe angeborener Erkrankungen, die Fehlbildungen des vorderen Augenabschnitts mit systemischen Anomalien kombinieren. Die zugrundeliegende Ursache ist eine gestörte Migration und Differenzierung von Neuralleistenzellen. Am Ende der Embryonalentwicklung ist der normale Abbau der undifferenzierten Endothelzellen, die die Vorderkammer bedecken, von Iris und Kammerwinkel gestört, und deren Überreste führen zur Bildung von Strängen und einer hohen Irisinsertion.

Historischer Hintergrund: 1920 beschrieb Axenfeld das hintere Embryotoxon (Vorverlagerung und Verdickung der Schwalbe-Linie) und Irisfortsätze. 1934–1935 berichtete Rieger zusätzlich über Irishypoplasie, Pupillenverlagerung und Polykorie. Heute wird die Erkrankung in folgende drei Stadien eingeteilt:

• Axenfeld-Anomalie: Verdickte und nach vorne vorspringende Schwalbe-Linie (hinteres Embryotoxon) mit strangförmigen Verwachsungen der peripheren Iris.
• Rieger-Anomalie: Zusätzlich Hypoplasie des Irisstromas mit Pupillenverlagerung, Eversio uveae und Pseudopolykorie.
• Rieger-Syndrom (ARS): Mit systemischen Anomalien wie Zahnanomalien und Gesichtsknochenanomalien.

Diese werden zusammenfassend als Axenfeld-Rieger-Syndrom bezeichnet. Bei 50–60 % tritt ein Glaukom auf, der Erbgang ist autosomal-dominant und in der Regel beidseitig. Katarakt und Linsenfehlstellung treten ebenfalls häufig auf.

Epidemiologie: Die Prävalenz wurde auf etwa 1/200.000 geschätzt, neuere Berichte gehen jedoch von 1/50.000 bis 100.000 aus ²⁾⁴⁾. Es gibt keine Geschlechterunterschiede, und die Diagnose wird häufig im Säuglings- oder Kleinkindalter gestellt.

Genetische Klassifikation wie folgt:

ARS Typ 1

Ursachengene: PITX2 (4q25)

Hauptanomalien: Vorderabschnittsanomalien, Zahnanomalien, überschüssige Haut um den Nabel/Nabelhernie, kraniofaziale Anomalien, kardiovaskuläre Anomalien

ARS Typ 2

Ursachengene: 13q14 (nicht bestätigt)

Hauptanomalien: Vorderabschnittsanomalien, Glaukom. Systemische Anomalien sind seltener als bei Typ 1 und 3

ARS Typ 3

Ursachengene: FOXC1 (6p25)

Hauptanomalien: Vorderabschnittsanomalien, Glaukom, sensorineuraler Hörverlust, Vorhofseptumdefekt, Nierenanomalien, Läsionen der weißen Substanz

FOXC1- und PITX2-Mutationen machen 40–70 % der ARS-Fälle aus ⁵⁾. Allerdings ist bei 60 % der ARS-Fälle das ursächliche Gen noch nicht identifiziert ⁴⁾, was auf eine große genetische Heterogenität hinweist.

Eine große Registeranalyse von 506 Fällen mit kindlichem oder juvenilem Glaukom ergab eine molekulare Diagnoserate von 24,7 % (125/506 Fälle) insgesamt ¹¹⁾. Eine Rate von 56,5 % wurde nur in der Untergruppe des Glaukoms in Verbindung mit nicht erworbenen Augenanomalien erreicht ¹¹⁾. Unter den genetisch diagnostizierten Fällen waren CYP1B1 (23,2 %), MYOC (19,2 %) und FOXC1 (16,8 %) am häufigsten, wobei die genetische Zusammensetzung je nach Studienpopulation variiert ¹¹⁾.

Q Wie werden ARS Typ 1, 2 und 3 unterschieden?

A

Sie werden durch die ursächlichen Gene unterschieden. Typ 1 wird durch PITX2-Mutationen (4q25) verursacht und geht mit Zahn-, Nabel- und Gesichtsknochenanomalien einher. Typ 3 wird durch FOXC1-Mutationen (6p25) verursacht und geht mit Hörverlust, Herzfehlern, Nierenanomalien und neurologischen Anomalien einher. Typ 2 ist auf 13q14 lokalisiert, aber das ursächliche Gen ist nicht bestätigt; er zeigt hauptsächlich Vorderabschnittsanomalien und Glaukom. Die Identifizierung pathogener Varianten hilft bei der genetischen Bestätigung und Klassifikation, aber ein negatives Ergebnis schließt ARS nicht aus ¹⁰⁾.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Gong X, Lei X, Li Z, et al. Identification and functional study of a novel FOXC1 missense mutation in a Chinese family with Axenfeld-Rieger syndrome. Sci Rep. 2025;15(1):19957. Figure 1. PMID: 40481210; PMCID: PMC12144153; DOI: 10.1038/s41598-025-04872-x. License: CC BY 4.0. https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Panel A zeigt den Stammbaum einer ARS-Familie, Panel B Vorderabschnittsfotos beider Augen (OD/OS). Gelbe Pfeile weisen auf das zirkulär um den Limbus verteilte hintere Embryotoxon hin, blaue Pfeile auf Iris-Kornea-Verwachsungen sowie Irisatrophie und Lochbildung.

Subjektive Symptome

• Photophobie (Lichtempfindlichkeit): Ursache ist der Lichteinfall durch Irisanomalien und Pseudopolykorie. Kann mit zunehmendem Alter schlimmer werden.
• Sehverschlechterung: Tritt bei fortgeschrittenem Glaukom deutlich auf.
• Möglicherweise asymptomatisch: Im Säuglings- und Kleinkindalter können Symptome nicht wahrgenommen oder geäußert werden; die Erkrankung wird häufig bei Vorsorgeuntersuchungen oder zufällig entdeckt.

Klinische Befunde

Wesentliche Augenmerkmale sind im Folgenden aufgeführt.

Augenbefund	Charakteristik
Hinteres Embryotoxon	Vorverlagerung und Verdickung der Schwalbe-Linie
Irisfortsätze	Fadenförmig bis breitbandig
Pupillenverlagerung	Verlagerung in die entgegengesetzte Richtung des hinteren Embryotoxons
Pseudopolykorie	Perforationsartiges Aussehen des Irisstromas
Uveale Eversion	Umstülpung des Irispigmentepithels

Hinteres Embryotoxon ist ein Überbleibsel undifferenzierter Zellen im Bereich der Schwalbe-Linie, das sich 0,5–2,0 mm zentralwärts vom Limbus entlang des Limbus linear zeigt. Es ist oft nicht zirkulär, sondern auf einen Bereich begrenzt. Wenn die vorspringende Schwalbe-Linie mit der Iris verklebt, spricht man von einer Axenfeld-Anomalie; wenn zusätzlich eine Atrophie des Irisstromas vorliegt, von einer Rieger-Anomalie.

Die Hornhaut ist in der Regel klar und die Endothelstruktur normal, jedoch kann ein sekundäres Hornhauttrübung durch physikalischen Kontakt mit Restgewebe entstehen. Die Hornhauttrübung ist oft auf die Peripherie beschränkt und beeinträchtigt in der Regel nicht direkt das Sehvermögen. Bei FOXC1-Mutationen sind Hornhauttrübung und Hornhautneovaskularisation jedoch ausgeprägter, und im Vergleich zu PITX2-Mutationen ist das Ausmaß der Hornhautanomalien größer und die Häufigkeit von Glaukom höher¹⁾.

Kammerwinkelbefunde zeigen eine hohe Irisinsertion, fadenförmige Uveareste und eine Verdickung der Schwalbe-Linie (hinteres Embryotoxon). Es wurde auch über Fälle mit Mikrosphärophakie und Linsensubluxation berichtet⁷⁾.

Glaukom tritt bei 50–60 % der Fälle auf. Ein erhöhter Augeninnendruck kann bereits im Säuglingsalter auftreten, entwickelt sich jedoch meist im Kindes- bis jungen Erwachsenenalter. In einigen Fällen wird die Diagnose erst bei fortschreitender Sehverschlechterung gestellt; es ist wichtig, die Vorderabschnittsbefunde und glaukomatösen Veränderungen nicht zu übersehen⁶⁾.

Li et al. (2021) berichteten über einen 7-jährigen Jungen (ARS Typ 3, de novo FOXC1-Mutation) mit einem Hornhautdurchmesser von 14 mm, einer Achsenlänge von 27,16/26,56 mm, einem C/D-Verhältnis von 0,9 und einem IOP von 33/20 mmHg. Ab dem 36. Lebenstag war eine beidseitige Glaukomoperation erforderlich⁵⁾.

Die systemischen Befunde sind wie folgt:

• Kraniofaziale Dysmorphien: Hypertelorismus, verlängerter innerer Augenabstand, Oberkieferhypoplasie (Sattelnase), breite und flache Nasenwurzel, dünne Oberlippe, vorspringende Unterlippe³⁾
• Zahnanomalien: Mikrodontie, Oligodontie, Zahnunterzahl, kariesanfälliger Zahnschmelz¹⁾
• Überschüssige Nabelhaut/Nabelhernie: Überschüssige Haut um den Nabel ist charakteristisch⁸⁾
• Kardiovaskuläre Anomalien: Vorhofseptumdefekt, Herzklappenanomalien⁵⁾²⁾
• Schallempfindungsschwerhörigkeit: insbesondere bei FOXC1-Mutation (Typ 3)²⁾⁴⁾
• Hypophysenanomalien / Wachstumshormonmangel
• Katarakt / Linsenfehlstellung

Q Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass bei ARS ein Glaukom auftritt?

A

Bei etwa 50–60 % der ARS-Patienten tritt ein Glaukom auf. Es tritt häufig im Kindes- bis jungen Erwachsenenalter auf, kann aber auch bereits im Säuglingsalter zu einem erhöhten Augeninnendruck führen. Regelmäßige Augeninnendruckmessungen und Beurteilungen des Sehnervs sind erforderlich; weitere Details finden Sie im Abschnitt „Standardbehandlungen“.

3. Ursachen und Risikofaktoren

ARS wird hauptsächlich autosomal-dominant vererbt, wobei Penetranz und klinisches Erscheinungsbild variieren¹⁰⁾. Selbst innerhalb derselben Familie mit derselben Genmutation kann es zu großen individuellen Unterschieden (variable Expressivität) im klinischen Bild kommen¹⁾.

Hauptverursachende Gene

• PITX2 (4q25): Verursachendes Gen für Typ 1. Es kodiert einen gepaarten Homöodomänen-Transkriptionsfaktor, der an der Entwicklung von Augen, Zähnen und Bauchwandorganen beteiligt ist³⁾. Träger von PITX2-Mutationen werden häufiger als ARS identifiziert und entwickeln tendenziell später ein Glaukom als Träger von FOXC1-Mutationen⁹⁾.
• FOXC1 (6p25): Verursachendes Gen für Typ 3. Es kodiert einen Forkhead-Box-Transkriptionsfaktor, der an der Entwicklung von Augen, Herz, Nieren und Gehirn beteiligt ist⁵⁾²⁾. Dieses Gen wurde früher als FKHL7 beschrieben¹²⁾; es wurden über 80 verschiedene Mutationen berichtet⁵⁾. Träger von FOXC1-Mutationen entwickeln häufiger in jüngerem Alter ein Glaukom als Träger von PITX2-Mutationen und können bereits im Säuglingsalter als angeborenes Glaukom entdeckt werden⁹⁾.
• PAX6 (11p13): Bekannt im Zusammenhang mit Aniridie.
• FOXO1A (13q14): Kandidatengen für Typ 2.
• CYP1B1: Es gibt Berichte über ARS-Fälle mit Mutationen in diesem Gen.

In großen Kohortenstudien wurden Mutationen in FOXC1 und PITX2 mit einem breiten Glaukomspektrum von der Kindheit bis zum Erwachsenenalter in Verbindung gebracht⁹⁾. Klinisch als PCG (primäres kongenitales Glaukom) diagnostizierte Fälle können durch Gentests neu klassifiziert werden; bei subtilen Vorderabschnittsbefunden bei Säuglingen trägt der Gentest zur genauen Krankheitstypdiagnose bei.

Entwicklungsverzögerung und Mikrodeletion

Bei Patienten mit einer Mikrodeletion in der Nähe des PITX2-Gens kann eine Überlappung der Deletionen von NEUROG2, UGT8 und NDST4 zu einer Kombination aus Entwicklungsverzögerung und geistiger Behinderung führen⁸⁾³⁾.

Kawanami et al. (2023) berichteten über einen 3-jährigen japanischen Jungen mit einer 2,5 Mb großen Mikrodeletion in 4q25 (einschließlich PITX2, NEUROG2 und ANK2). Er zeigte eine Nabelhernie, ein Iriskolobom und eine Entwicklungsverzögerung, aber trotz der ANK2-Deletion war das EKG normal. Die Haploinsuffizienz von NEUROG2 wurde als mögliche Ursache der Entwicklungsverzögerung angesehen⁸⁾.

Zur genetischen Beratung

Da ARS autosomal-dominant vererbt wird, beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass ein betroffenes Elternteil die Mutation an ein Kind weitergibt, 50 %. Allerdings variiert die Schwere der Symptome innerhalb derselben Familie. Wenn Sie eine Schwangerschaft planen oder in Ihrer Familie ARS-Fälle bekannt sind, wird eine Konsultation mit einem Genetiker empfohlen.

Q Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind die Krankheit erbt, wenn ein Elternteil ARS hat?

A

Aufgrund des autosomal-dominanten Erbgangs beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass ein betroffenes Elternteil die Mutation weitergibt, 50 %. Penetranz und Phänotyp variieren; selbst bei derselben Mutation können Symptome vorhanden sein oder fehlen und in ihrer Schwere variieren¹⁾¹⁰⁾. Eine genetische Testung und genetische Beratung werden empfohlen.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Klinische Diagnose

Die Diagnose von ARS basiert auf einer Kombination von bilateralen Fehlbildungen des vorderen Augenabschnitts, insbesondere des Kammerwinkels und der Iris. Ein posteriorer Embryotoxon tritt bei vielen Fällen auf, ist aber für die Diagnose nicht zwingend erforderlich¹⁰⁾. Auch wenn mit der Spaltlampe kein posteriorer Embryotoxon nachweisbar ist, kann der Kammerwinkel mittels Gonioskopie beurteilt werden. Bei Vorliegen systemischer Anomalien wird als ARS-Syndrom an relevante Fachabteilungen wie Zahnheilkunde, Kardiologie und Neurologie überwiesen, und bei pädiatrischen Fällen wird in Zusammenarbeit mit der Pädiatrie eine umfassende körperliche Untersuchung durchgeführt^10,13).

Da ein posteriorer Embryotoxon allein kein spezifischer Befund für ARS ist, sollte die Diagnose unter Berücksichtigung von Iris- und Kammerwinkelbefunden, Glaukom, systemischen Befunden und der Familienanamnese gestellt werden¹³⁾.

In der Klassifikation des pädiatrischen Glaukoms der Glaukom-Leitlinie (5. Auflage) wird ARS als repräsentatives Beispiel für ein Glaukom im Zusammenhang mit angeborenen Augenfehlbildungen aufgeführt¹³⁾. Die Diagnose wird gestellt, wenn eine seit Geburt bestehende Augenfehlbildung die diagnostischen Kriterien für ein pädiatrisches Glaukom erfüllt.

Gentest

• Next-Generation Sequencing (NGS) als Panel-Test wird eingesetzt⁵⁾
• Whole-Genome-Sequencing (WGS) kann auch große Deletionen und komplexe Rearrangements nachweisen³⁾
• Bei atypischen Fällen und zur Abgrenzung vom Chandler-Syndrom ist die genetische Testung wichtig¹⁾
• Säuglinge mit FOXC1-Mutation werden manchmal zunächst als primäres kongenitales Glaukom (PCG) diagnostiziert⁹⁾, die genetische Testung ermöglicht eine genaue Klassifikation des Krankheitstyps

Differenzialdiagnose

Die wichtigsten Erkrankungen, die vom ARS abgegrenzt werden müssen, sind im Folgenden aufgeführt.

Erkrankung	Unterschiede zum ARS
ICE-Syndrom	Einseitig, erworben, weibliche Prädominanz
Peters-Anomalie	Zentrale Hornhauttrübung, Descemet-Membran-Defekt
Aniridie	Hornhautpannus, Foveahypoplasie
Posteriore polymorphe Hornhautdystrophie	Beidseitig, familiär, keine Geschlechterunterschiede

Das ICE-Syndrom (progressive Irisatrophie, Chandler-Syndrom usw.) ist wichtig von ARS zu unterscheiden, wobei der größte Unterschied darin besteht, dass ICE einseitig und erworben ist, während ARS beidseitig und angeboren ist.

Vorsicht vor Fehldiagnose als Chandler-Syndrom

Es wurden Fälle berichtet, in denen ARS fälschlicherweise als Chandler-Syndrom diagnostiziert wurde. Berichte über beidseitiges Chandler-Syndrom sind selten; bei beidseitigen, angeborenen Irisanomalien sollte ARS aktiv als Differenzialdiagnose in Betracht gezogen und eine genetische Untersuchung empfohlen werden¹⁾.

5. Standardbehandlung

Eine kurative Behandlung der ARS selbst existiert derzeit nicht. Im Mittelpunkt der Behandlung stehen das Glaukommanagement und die Überwachung systemischer Komplikationen. Das Behandlungsschema orientiert sich am frühkindlichen Glaukom (primäres kongenitales Glaukom: PCG)¹³⁾.

Medikamentöse Behandlung

Ein Glaukom tritt bei etwa 50–60 % der ARS-Fälle auf. Die medikamentöse Behandlung erfolgt analog zum allgemeinen Glaukom, ist jedoch oft wirkungslos.

Kammerwasserproduktionshemmer

Betablocker: Eines der bei kindlichem Glaukom verwendeten Medikamente. Die Auswahl erfolgt unter Berücksichtigung von Alter, Allgemeinzustand und Kontraindikationen¹³⁾.

Karboanhydrasehemmer (CAI) Augentropfen: z. B. Brinzolamid. Kombination mit Betablockern möglich.

Alpha-2-Agonisten (Brimonidin): Bei Kindern unter 2 Jahren aufgrund neuropsychiatrischer Nebenwirkungen (Apnoe, Bradykardie, Hypotonie, Muskelhypotonie, ZNS-Depression) kontraindiziert¹³⁾.

Kammerwasserabflussförderer

Prostaglandinanaloga: Latanoprost, Travoprost usw. Die Wirkung bei Kindern ist im Vergleich zu Erwachsenen schwächer¹³⁾.

Beispiel: Bei einem 7-jährigen Jungen wurde eine Langzeitkontrolle mit Travoprost + Brinzolamid erreicht⁵⁾. Bei einem 77-jährigen Mann war der IOD trotz Latanoprost/Timolol + Brinzolamid mit 35 mmHg schwer kontrollierbar²⁾.

Es gibt Berichte, dass kein Unterschied in der Wirkung zwischen Prostanoid-FP-Rezeptoragonisten und Betablockern besteht¹³⁾.

Bei Säuglingen und Kleinkindern ist die verabreichte Augentropfenmenge im Verhältnis zu Körpergewicht und Körperoberfläche relativ hoch, daher sollten möglichst niedrig konzentrierte Medikamente verwendet werden¹³⁾.

Chirurgische Behandlung

Wenn die medikamentöse Therapie keine ausreichende Augeninnendruckkontrolle ermöglicht, wird eine Operation durchgeführt¹⁰⁾¹³⁾.

• Kammerwinkelchirurgie (Goniotomie, Trabekulotomie) : Erste Wahl, wenn der Kammerwinkel offen ist und die Abdeckung des Trabekelwerks durch periphere Irisvorderflächensynechien (PAS) nicht zu ausgedehnt ist. Die Erfolgsrate steigt, wenn die Inzision an einer Stelle mit wenigen Irisvorderflächensynechien erfolgt. Die Erfolgsrate ist jedoch niedriger als bei PCG¹³⁾.
• Trabekulektomie (mit Mitomycin C) : Wird in Betracht gezogen, wenn der Augeninnendruck durch Kammerwinkelchirurgie nicht kontrolliert werden kann. Aufgrund des Risikos postoperativer Narbenbildung und langfristiger Komplikationen bei Kindern werden Operationsmethode und Nachsorge individuell festgelegt¹⁰⁾¹³⁾.
• Glaukom-Drainage-Implantat (GDD) : Kann die erste Wahl sein, wenn die Kammerwinkelchirurgie unwirksam ist¹³⁾. Eine Metaanalyse zum pädiatrischen Glaukom ergab eine Erfolgsrate von 87 % nach 12 Monaten, 77 % nach 24 Monaten und 54 % nach 48 Monaten¹⁴⁾. Der mittlere postoperative Augeninnendruck betrug 16,5 mmHg nach 12 Monaten und 17,6 mmHg nach 24 Monaten¹⁴⁾.
• Zyklodestruktive Verfahren : Letzte Option bei therapierefraktären Fällen. Die Erfolgsrate ist niedrig, die Notwendigkeit einer erneuten Behandlung und die Komplikationsrate sind hoch.
• Mikropuls-Zyklophotokoagulation : Es gibt einen Bericht über eine erfolgreiche Augeninnendruckkontrolle bei einem Kind mit ARS und PITX2-Deletion³⁾.

Als Komplikationen nach GDD-Implantation wurden eine flache Vorderkammer (13,6 %), Hypotonie (11,7 %), Aderhauterguss (8,3 %) und Endophthalmitis (1,7 %) berichtet¹⁴⁾.

Chakraborty et al. (2022) berichteten über einen Fall einer mit ARS assoziierten Netzhautablösung (15-jähriger Junge). Es bestanden Mikrosphärophakie und Linsensubluxation; nach Vitrektomie stieg der Augeninnendruck auf 41 mmHg an und es bildete sich ein Sklerastom. Eine Dioden-Zyklophotokoagulation wurde durchgeführt, und schließlich wurde ein Augeninnendruck von 18 mmHg erreicht⁷⁾.

Sonstige Maßnahmen

• Refraktionskorrektur : Es kann eine hohe Hornhautverkrümmung oder Weitsichtigkeit vorliegen; eine Refraktionskorrektur mit Brille oder anderen Mitteln wird durchgeführt. Da die Hornhauttrübung auf den peripheren Bereich beschränkt ist, beeinträchtigt sie normalerweise das Sehvermögen nicht.
• Getönte Kontaktlinsen : Wirksam zur Reduzierung von Blendungsempfindlichkeit durch Irisatrophie und Polykorie
• Prävention von Amblyopie : Regelmäßige augenärztliche Betreuung ab der Kindheit ist erforderlich
• Hornhauttransplantation (PKP): Bei schwerer Hornhauttrübung durch FOXC1-Mutation zur Verbesserung der Sehkraft durchgeführt ¹⁾
• Multidisziplinäres Surveillance: Fachärztliche Nachsorge für Glaukom, Hörverlust, Herzerkrankungen, Endokrinologie, Zahnmedizin und Kraniofazialbereich erforderlich ⁵⁾

Hinweise zum pädiatrischen Glaukommanagement

Brimonidin (α2-Agonist) Augentropfen sind bei Säuglingen unter 2 Jahren kontraindiziert ¹³⁾. Das Glaukom bei ARS ist oft therapieresistent; wenn eine alleinige medikamentöse Behandlung keine langfristige Kontrolle ermöglicht, wird eine Operation in Betracht gezogen. Bei pädiatrischen Glaukomoperationen sind Aufklärung über Reoperationen und Langzeitkomplikationen sowie eine kontinuierliche Nachsorge wichtig ¹⁰⁾¹³⁾.

Q Wie hoch ist die Erfolgsrate der Glaukomchirurgie bei ARS?

A

Eine zuverlässige Erfolgsrate, die auf ARS beschränkt ist, ist nicht etabliert; die Ergebnisse variieren je nach Alter, Kammerwinkeldysgenesie und vorherigen Operationen. Die Erfolgsrate der Kammerwinkelchirurgie wird als niedriger angesehen als bei primärem kongenitalem Glaukom ¹³⁾. In einer Metaanalyse des pädiatrischen Glaukoms insgesamt (nicht auf ARS beschränkt) wurde die geschätzte Erfolgsrate von GDD mit 87 % nach 12 Monaten und 77 % nach 24 Monaten angegeben, jedoch mit Heterogenität zwischen Krankheitsgruppen und Studienbedingungen ¹⁴⁾. Bei therapieresistenten Fällen können mehrere Operationen erforderlich sein.

6. Pathophysiologie und detaillierter Pathomechanismus

Störung der Neuralleistenzellen

Die grundlegende Ursache von ARS ist ein Defekt in der Migration und Differenzierung von Neuralleistenzellen. Die gestörte Entwicklung der Neuralleistenzellen in der Vorderkammer, dem Kammerwinkel, den Gesichtsknochen, Zähnen, dem Herz-Kreislauf-System und der periumbilikalen Haut führt zu Fehlbildungen mehrerer Organe.

Am Ende der Embryonalperiode verschwinden die undifferenzierten Endothelzellen, die die Vorderkammer bedecken, normalerweise aus der Iris und dem Kammerwinkel. Bei ARS ist dieser Rückbildungsprozess gestört, und die undifferenzierten Endothelzellen verbleiben auf der Iris, was zur Bildung von Strängen führt. Im Kammerwinkel kommt es zu einer hohen Irisinsertion, die das Trabekelwerk mechanisch bedeckt.

Histologisch zeigt sich eine abnorme Ausbreitung einer einschichtigen Endothelzellschicht mit einer Descemet-ähnlichen Membran von der hinteren Hornhaut über die Vorderkammer, den Kammerwinkel bis zur Irisoberfläche. Die Membran ist in Quadranten mit Iris-Eversion und Pupillenverziehung vorhanden, während im gegenüberliegenden Quadranten eine Irisatrophie zu beobachten ist.

Funktion von FOXC1 und PITX2

FOXC1 und PITX2 sind beide Transkriptionsfaktoren, die an spezifische DNA-Sequenzen binden und die Expression nachgeschalteter Gene regulieren. Beide wirken synergistisch bei der Entwicklung des vorderen Augenabschnitts und regulieren gemeinsame nachgeschaltete Zielgene³⁾. Die Forkhead-Domäne von FOXC1 (eine DNA-bindende Domäne aus 110 Aminosäuren) ist funktionell am wichtigsten²⁾, und Mutationen in dieser Domäne wurden mit neuropsychiatrischen Symptomen in Verbindung gebracht.

Pathogenese des Glaukoms

Als Mechanismen des erhöhten Augeninnendrucks werden die folgenden zwei genannt.

• Mechanische Blockade durch vordere Synechien der Iris: Die hohe Insertion der Iris bedeckt mechanisch das Trabekelwerk. Je höher die Insertionsstelle der Iris, desto häufiger tritt ein Glaukom auf.
• Dysgenesie des Kammerwinkels: Entwicklungsstörung des Kammerwasserabflusstrakts, einschließlich des Schlemm-Kanals und des Trabekelwerks. Das parakanalikuläre Bindegewebe ist verdickt und liegt dick unter dem Schlemm-Kanal, wodurch es die interzellulären Räume des Trabekelwerks ausfüllt und den Kammerwasserabfluss behindert.

Das Ausmaß des Iriskoloboms und die Menge der Kammerwinkel-Irisfortsätze korrelieren nicht unbedingt mit dem Schweregrad des Glaukoms. Ein hohes Ausmaß an Iris-Synechien im Kammerwinkel prädisponiert jedoch für ein Glaukom.

FOXC1-Mutationen fördern das kongenitale Glaukom stärker als andere Mutationen¹⁾, und morphologische Anomalien des Ziliarkörpers und des Abflusswinkels könnten zum Anstieg des Augeninnendrucks beitragen¹⁾.

FOXC1-Mutationen und Hornhautanomalien

Bei Mäusen mit FOXC1-Mutationen werden eine verminderte Anzahl und strukturelle Anomalien der Kollagenfasern im Hornhautstroma sowie eine Schädigung der Keratozyten beobachtet¹⁾. Darüber hinaus fungiert FOXC1 als Suppressor der Hornhautneovaskularisation (durch Regulierung der Bioverfügbarkeit von VEGF)¹⁾, und der Verlust dieser Suppression durch FOXC1-Mutationen führt zur Hornhautneovaskularisation.

FOXC1-Mutationen und neurologische Anomalien

FOXC1 spielt als Transkriptionsfaktor der FOX-Familie auch eine wichtige Rolle in der Gehirnentwicklung⁴⁾.

In einer systematischen Übersicht wurde in 26 von 63 Studien (41,3%) eine Anomalie der weißen Substanz beschrieben. Allerdings handelte es sich bei 60 Studien um Fallberichte oder Fallserien, sodass aus diesem Anteil keine Prävalenz auf Patientenebene abgeleitet werden kann¹⁵⁾. FOXC1-Mutationen könnten mit zerebraler Kleingefäßerkrankung (CSVD), Hyperintensitäten der weißen Substanz, erweiterten perivaskulären Räumen, Mikroblutungen und lakunären Infarkten assoziiert sein.

Ohkubo et al. (2025) bestätigten bei einem 2-jährigen japanischen Jungen (FOXC1-Mutation: c.240del, p.Y81Ifs21) mittels MRT periventrikuläre Läsionen der weißen Substanz, erweiterte perivaskuläre Räume und eine Tortuositas der vertebrobasilären Arterien. Der Vater hatte im Alter von 18 Jahren einen Schlaganfall erlitten ⁴⁾.

In einer Übersicht von 95 FOXC1-Mutationsfällen wiesen 6,3 % neuropsychiatrische Symptome auf (Lernschwierigkeiten, Epilepsie, geistige Behinderung, Eifersuchtswahn usw.), und bei 83,3 % der Fälle mit Forkhead-Domänen-Mutationen traten neuropsychiatrische Symptome auf ²⁾.

Q Kann ARS zu Hirnanomalien führen?

A

Ja. Bei ARS mit FOXC1-Mutation gibt es Berichte über Anomalien der weißen Substanz. In einer systematischen Übersicht wurde dies in 26 von 63 Berichten erwähnt, jedoch konnte die Prävalenz auf Patientenebene nicht geschätzt werden ¹⁵⁾. FOXC1-Mutationen wurden mit einem erhöhten Risiko für zerebrale Mikroangiopathie und Schlaganfall in Verbindung gebracht; eine neurologische Abklärung je nach Symptomen und Familienanamnese wird erwogen.

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7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Forschungsstadium)

Für Patienten: Bitte unbedingt lesen

Die folgenden Inhalte befinden sich derzeit im Forschungsstadium oder in klinischen Studien und stellen keine Standardbehandlung dar, die in allgemeinen Krankenhäusern verfügbar ist. Es handelt sich um Referenzinformationen für Fachleute zur zukünftigen medizinischen Entwicklung.

Identifizierung neuer Genmutationen

In den letzten Jahren wurden durch Next-Generation-Sequencing und Whole-Genome-Sequencing viele neue Mutationen berichtet.

Wowra et al. (2024) identifizierten bei drei polnischen Schwestern mit ARS eine große Deletion (neue Mutation), die einen Teil von FOXC1-Exon 1 und die gesamte 3’-UTR umfasst. Trotz derselben Familie unterschied sich der Phänotyp erheblich, und ursprünglich wurde fälschlicherweise ein Chandler-Syndrom diagnostiziert ¹⁾.

Jiang et al. (2024) identifizierten in einer chinesischen Familie mit ARS Typ 1 eine komplexe genomische Umlagerung bestehend aus einer 6,15 Mb großen Deletion von Chromosom 4q25 (einschließlich PITX2), einer 45,71 Mb großen Inversion und einer 14 bp großen Deletion. Ein 11-jähriges Mädchen wies einen IOD von 43,5/44,0 mmHg auf ³⁾.

Weitere Berichte über neue Mutationen umfassen FOXC1 p.Phe136Leu (Forkhead-Domäne) ²⁾, FOXC1 p.S82R (de novo Mutation) ⁵⁾ und FOXC1 c.240del, p.Y81Ifs21 ⁴⁾.

Aufklärung des Mechanismus neuropsychiatrischer Symptome

Yoshino et al. (2024) berichteten über einen 77-jährigen japanischen Mann mit ARS Typ 3. Ab dem Alter von 72 Jahren traten Eifersuchtswahn auf, und eine Leukenzephalopathie wurde bestätigt. Eine Literaturübersicht über 95 Fälle mit FOXC1-Mutation ergab neuropsychiatrische Symptome bei 6,3 % (6/95 Fälle), von denen 83,3 % (5/6 Fälle) eine Forkhead-Domänen-Mutation aufwiesen ²⁾.

Diese Erkenntnis deutet darauf hin, dass die funktionelle Domäne der FOXC1-Mutation an der Entstehung neuropsychiatrischer Symptome beteiligt sein könnte, und unterstreicht die Bedeutung einer langfristigen Nachbeobachtung aus psychischer Gesundheitssicht.

Zerebrovaskuläres Risiko und Prävention

Es wird darauf hingewiesen, dass FOXC1-Mutationen eine CSVD induzieren und das Schlaganfallrisiko erhöhen können ⁴⁾. Die Bedeutung der Prävention und frühzeitigen Intervention bei neurovaskulären Erkrankungen bei ARS-Patienten wird als zukünftiges Forschungsthema angesehen.

Korneale Pathologie und Ausblick auf neue Therapien

Die Aufklärung der Pathogenese der kornealen „Skleralisierung“ durch FOXC1-Mutationen schreitet voran ¹⁾. Es wird erwartet, dass das Verständnis der molekularen Mechanismen der Hornhauttrübung zur Entwicklung neuer Therapien wie Gentherapie, antifibrotischen Medikamenten und Biomaterialien führen könnte ¹⁾.

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8. Literaturverzeichnis

1. Wowra B, Wysocka-Kosmulska M, Stanienda-Sokół K, et al. Diagnostic Challenges of Axenfeld-Rieger Syndrome and a Novel FOXC1 Gene Mutation in a Polish Family. J Clin Med. 2024;13(19):5761. doi:10.3390/jcm13195761.
2. Yoshino Y, Iga JI, Ueno SI.. A Novel Mutation of FOXC1 (P136L) in an Axenfeld-Rieger Syndrome Patient With a Systematized Delusion of Jealousy: A Case Report and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2024;12(11):e70008. doi:10.1002/mgg3.70008. PMID:39520097; PMCID:PMC11549375.
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