ARS Typ 1
Ursächliches Gen: PITX2 (4q25)
Hauptanomalien: Anomalien des vorderen Augenabschnitts, Zahnanomalien, überschüssige Haut um den Nabel / Nabelhernie, kraniofaziale Anomalien, kardiovaskuläre Anomalien
Axenfeld-Rieger-Syndrom
Auf einen Blick: Wichtige Punkte
Abschnitt betitelt „Auf einen Blick: Wichtige Punkte“1. Was ist das Axenfeld-Rieger-Syndrom?
Abschnitt betitelt „1. Was ist das Axenfeld-Rieger-Syndrom?“Das Axenfeld-Rieger-Syndrom (ARS) ist eine Gruppe angeborener Erkrankungen, die Fehlbildungen des vorderen Augenabschnitts mit systemischen Anomalien kombinieren. Die zugrundeliegende Ursache ist eine gestörte Migration und Differenzierung von Neuralleistenzellen. Im späten fetalen Stadium ist der normale Rückgang der undifferenzierten Endothelzellen, die die Vorderkammer auskleiden, aus der Iris und dem Kammerwinkel gestört; ihr Verbleib führt zu Strangbildungen und einer hohen Irisinsertion.
Historischer Hintergrund: 1920 beschrieb Axenfeld den hinteren embryonalen Ring (Vorverlagerung und Verdickung der Schwalbe-Linie) und Irisfortsätze. 1934–1935 ergänzte Rieger die Irishypoplasie, Pupillenverlagerung und Polykorie. Heute wird in drei Stufen eingeteilt:
- Axenfeld-Anomalie: Verdickte und nach vorne vorspringende Schwalbe-Linie (hinterer embryonaler Ring) mit strangförmigen Verwachsungen der peripheren Iris.
- Rieger-Anomalie: Zusätzlich Hypoplasie des Irisstromas mit Pupillenverlagerung, Ectropium uveae und Pseudopolykorie.
- Rieger-Syndrom (ARS): Mit systemischen Anomalien wie Zahnanomalien und Gesichtsknochenanomalien.
Diese werden zusammenfassend als Axenfeld-Rieger-Syndrom bezeichnet. In 50–60 % der Fälle tritt ein Glaukom auf, die Vererbung ist autosomal-dominant und in der Regel beidseitig. Katarakt und Linsenektopie sind ebenfalls häufig assoziiert.
Epidemiologie: Die Prävalenz wurde früher mit etwa 1/200.000 angegeben, neuere Berichte schätzen sie jedoch auf 1/50.000 bis 1/100.0002)4). Es gibt keine Geschlechtsunterschiede, und die Diagnose wird häufig im Säuglings- oder Kleinkindalter gestellt.
Genetische Klassifikation:
ARS Typ 2
Ursächliches Gen: 13q14 (nicht bestätigt)
Hauptanomalien: Anomalien des vorderen Augenabschnitts, Glaukom. Systemische Anomalien sind seltener als bei Typ 1 und 3.
ARS Typ 3
Ursächliches Gen: FOXC1 (6p25)
Hauptanomalien: Anomalien des vorderen Augenabschnitts, Glaukom, sensorineuraler Hörverlust, Vorhofseptumdefekt, Nierenanomalien, Läsionen der weißen Substanz
Mutationen in FOXC1 und PITX2 machen 40–70 % der ARS-Fälle aus5). Allerdings ist bei 60 % der ARS-Fälle das ursächliche Gen nicht identifiziert4), was auf eine große genetische Vielfalt hinweist.
Eine große Registeranalyse des kindlichen und juvenilen Glaukoms ergab eine molekulare Diagnoserate von 56,5 %11). FOXC1-Mutationen machten 20,3 %, PITX2-Mutationen 17,4 % und PAX6-Mutationen 10,1 % aus, und es gibt nicht wenige Fälle, die durch bekannte Gene nicht erklärt werden können11).
Q
Wie werden die ARS-Typen 1, 2 und 3 unterschieden?
A
Sie werden durch das ursächliche Gen unterschieden. Typ 1 wird durch eine PITX2-Mutation (4q25) verursacht und geht mit Zahn-, Nabel- und Gesichtsknochenanomalien einher. Typ 3 wird durch eine FOXC1-Mutation (6p25) verursacht und geht mit Hörverlust, Herzfehlern, Nierenanomalien und neurologischen Anomalien einher. Typ 2 liegt auf 13q14, aber das ursächliche Gen ist nicht bestätigt; er ist hauptsächlich durch Anomalien des vorderen Augenabschnitts und Glaukom gekennzeichnet. Die Diagnose kann durch Gentests bestätigt werden.
2. Hauptsymptome und klinische Befunde
Abschnitt betitelt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“
Yang N, et al. Pedigree and clinical findings of autosomal dominant congenital Axenfeld–Rieger syndrome. Sci Rep. 2025;15:19957. Fig. 1B. PMCID: PMC12144153. License: CC BY.
Vorderabschnittsfotos beider Augen (OD/OS). Gelbe Pfeile zeigen einen hinteren Embryonalring, der über den gesamten Limbus verteilt ist, blaue Pfeile zeigen Iris-Kornea-Verwachsungen, Irisatrophie und Lochbildung. Entspricht dem hinteren Embryonalring und den Iris-Kornea-Verwachsungen, die im Abschnitt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“ behandelt werden.
Subjektive Symptome
Abschnitt betitelt „Subjektive Symptome“- Photophobie (Lichtempfindlichkeit) : verursacht durch Lichteinfall aufgrund von Irisanomalien und Pseudopolykorie. Kann mit dem Alter zunehmen.
- Sehverschlechterung : wird bei Fortschreiten des Glaukoms deutlich.
- Manchmal asymptomatisch : Säuglinge und Kleinkinder können Symptome nicht wahrnehmen oder äußern, die Erkrankung wird oft bei Vorsorgeuntersuchungen oder zufällig entdeckt.
Klinische Befunde
Abschnitt betitelt „Klinische Befunde“Die wichtigsten Augenbefunde sind unten aufgeführt.
| Augenbefund | Merkmale |
|---|---|
| Hinterer Embryonalring | Vorverlagerung und Verdickung der Schwalbe-Linie |
| Irisfortsätze | Fadenförmig bis breitbandig |
| Pupillenverlagerung | Verlagerung in die entgegengesetzte Richtung des hinteren Embryonalrings |
| Pseudopolykorie | Perforationsartiges Aussehen des Irisstromas |
| Uveale Eversion | Umstülpung des Irispigmentepithels |
Der hintere Embryonalring ist ein Überbleibsel undifferenzierter Zellen an der Schwalbe-Linie, das sich als lineare Struktur entlang des Limbus, 0,5–2,0 mm zentralwärts versetzt, zeigt. Er ist oft nicht zirkulär, sondern auf einen Bereich begrenzt. Wenn die prominente Schwalbe-Linie mit der Iris verklebt, spricht man von einer Axenfeld-Anomalie; wenn zusätzlich eine Atrophie des Irisstromas vorliegt, von einer Rieger-Anomalie.
Die Hornhaut ist normalerweise klar und das Endothel normal, aber durch physikalischen Kontakt mit dem Restgewebe kann sekundär eine Hornhauttrübung entstehen. Die Trübung ist oft auf die Peripherie beschränkt und beeinträchtigt in der Regel nicht direkt das Sehvermögen. Bei FOXC1-Mutationen sind Hornhauttrübung und Hornhautneovaskularisation jedoch ausgeprägter, und der Schweregrad der Hornhautanomalie ist größer als bei PITX2-Mutationen, ebenso die Häufigkeit von Glaukom1).
Die Kammerwinkelbefunde umfassen eine hohe Irisinsertion, strangförmige Uveareste und eine Verdickung der Schwalbe-Linie (hinterer Embryonalring). Es wurden auch Fälle mit Mikrosphärophakie und Linsensubluxation berichtet7).
Ein Glaukom tritt in 50–60 % der Fälle auf. Ein erhöhter Augeninnendruck kann bereits im Säuglingsalter auftreten, meistens manifestiert er sich jedoch im Kindes- oder jungen Erwachsenenalter. Manche Fälle werden aufgrund einer progredienten Sehverschlechterung diagnostiziert; es ist wichtig, die Vorderabschnittsbefunde und glaukomatösen Veränderungen nicht zu übersehen6).
Li et al. (2021) berichteten über einen 7-jährigen Jungen (ARS Typ 3, de novo FOXC1-Mutation) mit einem Hornhautdurchmesser von 14 mm, einer Achsenlänge von 27,16/26,56 mm, einem C/D-Verhältnis von 0,9 und einem IOP von 33/20 mmHg. Ab dem 36. Lebenstag war eine beidseitige antiglaukomatöse Operation erforderlich5).
Die systemischen Befunde sind wie folgt:
- Kraniofaziale Dysplasie: Hypertelorismus, verlängerter innerer Canthusabstand, maxilläre Hypoplasie (Sattelnase), breite und flache Nasenbrücke, dünne Oberlippe, vorspringende Unterlippe3)
- Zahnanomalien: Mikrodontie, Oligodontie, Zahnunterzahl, kariesanfälliger Zahnschmelz1)
- Überschüssige Nabelhaut / Nabelhernie: Überschüssige Haut um den Nabel ist charakteristisch8)
- Kardiovaskuläre Anomalien: Vorhofseptumdefekt, Herzklappenanomalien5)2)
- Schallempfindungsschwerhörigkeit: insbesondere bei FOXC1-Mutation (Typ 3)2)4)
- Hypophysenanomalien / Wachstumshormonmangel
- Katarakt / Linsenfehlstellung
Q
Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, bei ARS ein Glaukom zu entwickeln?
A
Etwa 50–60 % der ARS-Patienten entwickeln ein Glaukom. Es tritt häufig im Kindes- oder jungen Erwachsenenalter auf, kann aber auch bereits im Säuglingsalter mit erhöhtem Augeninnendruck einhergehen. Regelmäßige Augeninnendruckmessungen und Beurteilungen des Sehnervs sind erforderlich. Weitere Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Standardbehandlung“.
3. Ursachen und Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „3. Ursachen und Risikofaktoren“ARS wird autosomal-dominant vererbt mit vollständiger Penetranz. Allerdings können Personen innerhalb derselben Familie mit derselben Genmutation sehr unterschiedliche klinische Bilder aufweisen (variable Expressivität)1).
Hauptverantwortliche Gene
Abschnitt betitelt „Hauptverantwortliche Gene“- PITX2 (4q25): Verantwortliches Gen für Typ 1. Ein Paired-like-Homöodomänen-Transkriptionsfaktor, der an der Entwicklung von Augen, Zähnen und Bauchwandorganen beteiligt ist3). Patienten mit PITX2-Mutation werden häufig als ARS identifiziert und neigen dazu, später ein Glaukom zu entwickeln als Patienten mit FOXC1-Mutation9).
- FOXC1 (6p25): Verantwortliches Gen für Typ 3. Ein Forkhead-Box-Transkriptionsfaktor, der an der Entwicklung von Augen, Herz, Nieren und Gehirn beteiligt ist5)2). Früher als FKHL7 berichtet12), wurden über 80 Mutationen beschrieben5). Patienten mit FOXC1-Mutation neigen dazu, früher ein Glaukom zu entwickeln als solche mit PITX2-Mutation und können bereits im Säuglingsalter als kongenitales Glaukom diagnostiziert werden9).
- PAX6 (11p13): Bekannt für seine Assoziation mit Aniridie.
- FOXO1A (13q14): Kandidatengen für Typ 2.
- CYP1B1: Es wurden ARS-Fälle mit Mutation berichtet.
In einer großen Kohortenstudie waren FOXC1- und PITX2-Mutationen mit einem breiten Glaukomspektrum von der Kindheit bis zum Erwachsenenalter assoziiert9). Klinisch als primäres kongenitales Glaukom (PCG) diagnostizierte Fälle können durch Gentests neu klassifiziert werden. Wenn die Vorderabschnittsbefunde bei Säuglingen subtil sind, können Gentests zu einer genauen Diagnose des Krankheitstyps beitragen.
Entwicklungsverzögerung und Mikrodeletion
Abschnitt betitelt „Entwicklungsverzögerung und Mikrodeletion“Bei Fällen mit einer Mikrodeletion in der Umgebung des PITX2-Gens kann die Überlappung der Deletionen von NEUROG2, UGT8 und NDST4 zu Entwicklungsverzögerung und geistiger Behinderung führen8)3).
Kawanami et al. (2023) berichteten über einen 3-jährigen japanischen Jungen mit einer 2,5 Mb großen Mikrodeletion in 4q25 (einschließlich PITX2, NEUROG2 und ANK2). Er zeigte eine Nabelhernie, ein Iriskolobom und eine Entwicklungsverzögerung, aber das EKG war trotz der ANK2-Deletion normal. Die Haploinsuffizienz von NEUROG2 wurde als mögliche Ursache der Entwicklungsverzögerung angesehen8).
Q
Wenn ein Elternteil ARS hat, wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind die Erkrankung erbt?
A
Aufgrund des autosomal-dominanten Erbgangs beträgt die Wahrscheinlichkeit einer Vererbung von einem Elternteil mit Mutation 50 %. Die Penetranz ist vollständig, aber der Phänotyp variiert: Die Schwere der Symptome kann bei derselben Mutation stark variieren1). Gentest und genetische Beratung werden empfohlen.
4. Diagnose und Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“Klinische Diagnose
Abschnitt betitelt „Klinische Diagnose“Die Diagnose von ARS basiert auf beidseitigen Kammerwinkel- und Irisanomalien. Die diagnostische Bedingung ist ein hinterer Embryotoxon mit teilweiser Anheftung der peripheren Iris13). Wenn der hintere Embryotoxon nicht mit der Spaltlampe bestätigt werden kann, ist eine Gonioskopie erforderlich. Bei systemischen Anomalien wird eine vollständige pädiatrische Untersuchung im Rahmen eines ARS-Syndroms angefordert13).
Beachten Sie, dass ein leichter hinterer Embryotoxon bei 8–15 % der Normalbevölkerung vorkommt, aber allein nicht mit Glaukom usw. assoziiert ist. Die Erhebung der Familienanamnese ist ebenfalls wichtig für die Diagnose.
In der Klassifikation des pädiatrischen Glaukoms gemäß den Glaukom-Leitlinien (5. Auflage) wird ARS als typisches Beispiel für Glaukom im Zusammenhang mit angeborenen Augenentwicklungsanomalien aufgeführt13). Die Diagnose wird gestellt, wenn seit der Geburt bestehende Augenentwicklungsanomalien die Diagnosekriterien für pädiatrisches Glaukom erfüllen.
Gentest
Abschnitt betitelt „Gentest“- Ein Panel-Test mittels Next-Generation Sequencing (NGS) wird verwendet5)
- Whole-Genome Sequencing (WGS) kann große Deletionen und komplexe Rearrangements nachweisen3)
- Gentests sind wichtig zur Unterscheidung von atypischen Fällen und Chandler-Syndrom 1)
- Bei Säuglingen mit FOXC1-Mutation wird manchmal zunächst ein primäres kongenitales Glaukom (PCG) diagnostiziert 9); Gentests ermöglichen eine genaue Krankheitstypdiagnose
Differenzialdiagnose
Abschnitt betitelt „Differenzialdiagnose“Die wichtigsten Erkrankungen, die von ARS unterschieden werden müssen, sind unten aufgeführt.
| Erkrankung | Unterschied zu ARS |
|---|---|
| ICE-Syndrom | Einseitig, erworben, weibliche Dominanz |
| Peters-Anomalie | Zentrale Hornhauttrübung, Descemet-Membran-Defekt |
| Aniridie | Hornhautpannus, Foveahypoplasie |
| Posteriore polymorphe Hornhautdystrophie | Beidseitig, familiär, kein Geschlechtsunterschied |
Das ICE-Syndrom (progressive Irisatrophie, Chandler-Syndrom usw.) muss von ARS unterschieden werden, aber der wichtigste Unterscheidungspunkt ist, dass ICE einseitig und erworben ist, während ARS beidseitig und angeboren ist.
5. Standardbehandlung
Abschnitt betitelt „5. Standardbehandlung“Eine kausale Therapie der ARS selbst existiert derzeit nicht. Die Behandlung konzentriert sich auf das Glaukommanagement und die Überwachung systemischer Komplikationen. Das Behandlungsschema orientiert sich am frühkindlichen Glaukom (primäres kongenitales Glaukom: PCG) 13).
Medikamentöse Behandlung
Abschnitt betitelt „Medikamentöse Behandlung“Ein Glaukom tritt bei etwa 50–60 % der ARS-Fälle auf. Die medikamentöse Behandlung erfolgt analog zum allgemeinen Glaukom, ist jedoch oft unwirksam.
Kammerwasserproduktionshemmer
Betablocker : Eines der Mittel der ersten Wahl. Sicher und wirksam, aber bei Kindern oft unwirksam.
Karboanhydrasehemmer (CAI) Augentropfen : Brinzolamid usw. Kombination mit Betablockern möglich.
Alpha-2-Agonisten (Brimonidin) : Bei Kindern unter 2 Jahren aufgrund neuropsychiatrischer Wirkungen (Apnoe, Bradykardie, Hypotonie, Muskelhypotonie, ZNS-Depression) kontraindiziert 13).
Kammerwasserabflussförderer
Prostaglandinanaloga : Latanoprost, Travoprost usw. Die Wirkung bei Kindern wird als schwächer als bei Erwachsenen angesehen 13).
Beispiel : Bei einem 7-jährigen Jungen Langzeitkontrolle mit Travoprost + Brinzolamid 5). Bei einem 77-jährigen Mann war der IOD trotz Latanoprost, Timolol und Brinzolamid mit 35 mmHg schwer kontrollierbar 2).
Einem Bericht zufolge besteht kein Unterschied in der Wirksamkeit zwischen Prostanoid-FP-Rezeptoragonisten und Betablockern 13).
Bei Säuglingen ist die Dosis der Augentropfen im Verhältnis zu Körpergewicht und Körperoberfläche relativ hoch, daher sollten möglichst niedrig konzentrierte Medikamente verwendet werden 13).
Chirurgische Behandlung
Abschnitt betitelt „Chirurgische Behandlung“Wenn der Augeninnendruck medikamentös nicht kontrolliert werden kann, wird eine Operation durchgeführt 10)13).
- Kammerwinkelchirurgie (Goniotomie, Trabekulotomie) : Erstlinientherapie, wenn der Kammerwinkel offen ist und die Abdeckung des Trabekelwerks durch periphere anteriore Synechien (PAS) nicht ausgedehnt ist. Die Auswahl einer Stelle mit wenigen anterioren Synechien für den Schnitt erhöht die Erfolgsrate. Die Erfolgsrate ist jedoch niedriger als beim primären kongenitalen Glaukom 13).
- Trabekulektomie (mit Mitomycin C) : Augeninnendrucksenkungsrate 82–95 %. Die 2-Jahres-Langzeiterfolgsrate beträgt etwa 59 %. Das Risiko einer späten Endophthalmitis liegt bei 7–8 %.
- Glaukom-Drainage-Implantat (GDD) : Kann bei Versagen der Kammerwinkelchirurgie als Erstlinientherapie eingesetzt werden 13). Eine Metaanalyse zum pädiatrischen Glaukom ergab eine Erfolgsrate von 87 % nach 12 Monaten, 77 % nach 24 Monaten und 54 % nach 48 Monaten 14). Der mittlere postoperative IOD betrug 16,5 mmHg nach 12 Monaten und 17,6 mmHg nach 24 Monaten 14).
- Zyklodestruktive Verfahren : Letzte Option bei refraktären Fällen. Die Erfolgsrate ist gering, und sowohl die Notwendigkeit einer erneuten Behandlung als auch die Komplikationsrate sind hoch.
- Mikropuls-Zyklophotokoagulation : Ein Fallbericht über eine Augeninnendruckkontrolle bei einem Kind mit Axenfeld-Rieger-Syndrom und PITX2-Deletion 3).
Zu den berichteten Komplikationen nach GDD gehören: flache Vorderkammer 13,6 %, Hypotonie 11,7 %, Aderhauterguss 8,3 %, Endophthalmitis 1,7 % 14).
Chakraborty et al. (2022) berichteten über einen Fall einer Netzhautablösung im Zusammenhang mit Axenfeld-Rieger-Syndrom (15-jähriger Junge). Es bestanden Mikrosphärophakie und Linsensubluxation; nach Vitrektomie stieg der IOD auf 41 mmHg und es bildete sich ein Sklerastaphylom. Eine Dioden-Zyklophotokoagulation wurde durchgeführt, die schließlich zu einem IOD von 18 mmHg führte 7).
Sonstige Behandlung
Abschnitt betitelt „Sonstige Behandlung“- Refraktionskorrektur : Bei hohem Hornhautastigmatismus oder Hyperopie erfolgt eine Refraktionskorrektur mit Brille usw. Die Hornhauttrübung ist in der Regel auf die Peripherie beschränkt und beeinträchtigt daher normalerweise das Sehvermögen nicht.
- Getönte Kontaktlinsen : Wirksam zur Reduzierung von Photophobie aufgrund von Irisatrophie oder Polykorie.
- Prävention von Amblyopie : Regelmäßige augenärztliche Betreuung ab der Kindheit ist erforderlich.
- Hornhauttransplantation (PKP) : Wird bei schwerer Hornhauttrübung aufgrund einer FOXC1-Mutation zur Verbesserung des Sehvermögens durchgeführt 1).
- Multidisziplinäres Monitoring : Fachärztliche Nachsorge in den Bereichen Glaukom, Hörverlust, Herzerkrankungen, Endokrinologie, Zahnmedizin und Kraniofazial ist erforderlich 5).
Q
Wie hoch ist die Erfolgsrate der Glaukomchirurgie bei ARS?
A
Die Erfolgsrate der Kammerwinkelchirurgie ist niedriger als bei PCG 13). Bei der Trabekulektomie mit MMC beträgt die langfristige Erfolgsrate nach 2 Jahren etwa 59 %; bei GDD werden 87 % nach 12 Monaten und 77 % nach 24 Monaten berichtet 14). In therapierefraktären Fällen können mehrere Operationen erforderlich sein.
6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese
Abschnitt betitelt „6. Pathophysiologie und detaillierte Pathogenese“Anomalien der Neuralleistenzellen
Abschnitt betitelt „Anomalien der Neuralleistenzellen“Die grundlegende Ursache von ARS ist ein Defekt in der Migration und Differenzierung von Neuralleistenzellen. Eine gestörte Entwicklung der Neuralleistenzellen in der Vorderkammer, dem Kammerwinkel des vorderen Augenabschnitts, den Gesichtsknochen, Zähnen, dem Herz-Kreislauf-System und der periumbilikalen Haut führt zu Fehlbildungen mehrerer Organe.
Im späten fetalen Stadium verschwinden die undifferenzierten Endothelzellen, die die Vorderkammer bedecken, normalerweise aus der Iris und dem Kammerwinkel. Bei ARS ist dieser Verschwindensprozess gestört, und undifferenzierte Endothelzellen verbleiben auf der Iris, was zur Bildung von Strängen führt. Im Kammerwinkel kommt es zu einem hohen Irisansatz, der das Trabekelwerk mechanisch bedeckt.
Histologisch zeigt sich eine abnorme Ausbreitung einer einschichtigen Endothelzellschicht mit einer descemetähnlichen Membran von der hinteren Hornhautfläche über die Vorderkammer, den Kammerwinkel und die Irisoberfläche. Die Membran ist in Quadranten mit Uveaektropium und Pupillenverziehung vorhanden, während in den gegenüberliegenden Quadranten eine Irisatrophie zu beobachten ist.
Funktionen von FOXC1 und PITX2
Abschnitt betitelt „Funktionen von FOXC1 und PITX2“FOXC1 und PITX2 sind beide Transkriptionsfaktoren, die an spezifische DNA-Sequenzen binden, um die Expression nachgeschalteter Gene zu regulieren. Beide wirken synergistisch bei der Entwicklung des vorderen Augenabschnitts und regulieren gemeinsame nachgeschaltete Zielgene 3). Die Forkhead-Domäne von FOXC1 (eine DNA-bindende Domäne aus 110 Aminosäuren) ist funktionell am wichtigsten 2), und Mutationen in dieser Domäne werden vermutlich stärker mit neuropsychiatrischen Symptomen in Verbindung gebracht.
Pathogenese des Glaukoms
Abschnitt betitelt „Pathogenese des Glaukoms“Zwei Mechanismen der Augeninnendruckerhöhung werden genannt.
- Mechanische Obstruktion durch vordere Irisverwachsungen: Der hohe Irisansatz bedeckt das Trabekelwerk mechanisch. Je höher die Iris ansetzt, desto wahrscheinlicher ist ein Glaukom.
- Kammerwinkeldysgenesie: Unzureichende Entwicklung der Abflusswege, einschließlich des Schlemm-Kanals und des Trabekelwerks. Das perikanalikuläre Bindegewebe des Schlemm-Kanals verdickt sich und liegt dick unter dem Schlemm-Kanal, wodurch es die Interzellularräume des Trabekelwerks ausfüllt und den Kammerwasserabfluss behindert.
Das Ausmaß des Irisdefekts und die Menge der Irisfortsätze im Kammerwinkel korrelieren nicht unbedingt mit dem Schweregrad des Glaukoms. Ein hohes Maß an Irisverwachsungen im Kammerwinkel begünstigt jedoch die Entstehung eines Glaukoms.
FOXC1-Mutationen fördern das angeborene Glaukom stärker als andere Mutationen 1), und morphologische Anomalien des Ziliarkörpers und des Abflusswinkels können zur Erhöhung des Augeninnendrucks beitragen 1).
FOXC1-Mutationen und Hornhautanomalien
Abschnitt betitelt „FOXC1-Mutationen und Hornhautanomalien“Bei FOXC1-Mutantenmäusen werden eine Abnahme und strukturelle Anomalien der Kollagenfasern im Hornhautstroma sowie eine Schädigung der Hornhautstromazellen beobachtet 1). Darüber hinaus fungiert FOXC1 als Inhibitor der Hornhautneovaskularisation (durch Kontrolle der Bioverfügbarkeit von VEGF) 1); der Verlust dieser Hemmung durch die FOXC1-Mutation führt zu Hornhautneovaskularisation.
FOXC1-Mutationen und neurologische Anomalien
Abschnitt betitelt „FOXC1-Mutationen und neurologische Anomalien“FOXC1 spielt als Transkriptionsfaktor der FOX-Familie auch eine wichtige Rolle in der Gehirnentwicklung 4).
Ein systematischer Review berichtete, dass bei 41,3 % der ARS-Fälle Anomalien der weißen Substanz auftreten 4). FOXC1-Mutationen können eine zerebrale Mikroangiopathie (CSVD), Hyperintensitäten der weißen Substanz, erweiterte perivaskuläre Räume, Mikroblutungen und lakunäre Infarkte auslösen.
Ohkubo et al. (2025) bestätigten mittels MRT bei einem 2-jährigen japanischen Jungen (FOXC1-Mutation: c.240del, p.Y81Ifs21) periventrikuläre Läsionen der weißen Substanz, erweiterte perivaskuläre Räume und eine Tortuositas-Dilatation der Arteria vertebrobasilaris. Der Vater hatte im Alter von 18 Jahren einen Hirninfarkt erlitten 4).
Ein Review von 95 FOXC1-Mutationsfällen ergab bei 6,3 % neuropsychiatrische Symptome (Lernschwierigkeiten, Epilepsie, geistige Behinderung, Eifersuchtswahn usw.), und 83,3 % der Fälle mit Forkhead-Domänen-Mutation zeigten neuropsychiatrische Symptome 2).
Q
Können bei ARS Hirnanomalien auftreten?
A
Ja. Ein systematischer Review zeigt, dass bei etwa 41 % der ARS-Fälle mit FOXC1-Mutation Anomalien der weißen Substanz auftreten 4). FOXC1-Mutationen könnten mit einem Risiko für zerebrale Mikroangiopathie und Schlaganfall verbunden sein; daher ist eine langfristige neurologische Nachsorge wichtig, insbesondere bei FOXC1-Mutations-ARS.
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Abschnitt betitelt „7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)“Identifizierung neuer Genmutationen
Abschnitt betitelt „Identifizierung neuer Genmutationen“In den letzten Jahren wurden durch Next-Generation-Sequencing und Whole-Genome-Sequencing viele neue Mutationen berichtet.
Wowra et al. (2024) identifizierten bei drei polnischen Schwestern mit ARS eine große Deletion (neue Mutation), die einen Teil von FOXC1-Exon 1 und die gesamte 3’UTR umfasst. Die Phänotypen innerhalb derselben Familie waren sehr unterschiedlich, und zunächst wurde fälschlicherweise das Chandler-Syndrom diagnostiziert 1).
Jiang et al. (2024) identifizierten in einer chinesischen Familie mit ARS Typ 1 eine komplexe genomische Umlagerung bestehend aus einer 6,15 Mb großen Deletion auf Chromosom 4q25, die PITX2 enthält, einer 45,71 Mb großen Inversion und einer 14 bp großen Deletion. Ein 11-jähriges Mädchen hatte einen IOD von 43,5/44,0 mmHg 3).
Weitere Berichte über neue Mutationen umfassen FOXC1 p.Phe136Leu (Forkhead-Domäne) 2), FOXC1 p.S82R (De-novo-Mutation) 5) und FOXC1 c.240del, p.Y81Ifs21 4).
Aufklärung der Mechanismen neuropsychiatrischer Symptome
Abschnitt betitelt „Aufklärung der Mechanismen neuropsychiatrischer Symptome“Yoshino et al. (2024) berichteten über einen 77-jährigen japanischen Mann mit ARS Typ 3. Ab dem 72. Lebensjahr traten Eifersuchtswahn auf, und eine Leukenzephalopathie wurde bestätigt. Eine Literaturübersicht über 95 Fälle mit FOXC1-Mutation ergab, dass 6,3 % (6/95) neuropsychiatrische Symptome aufwiesen, von denen 83,3 % (5/6) eine Forkhead-Domänen-Mutation hatten 2).
Diese Erkenntnis deutet darauf hin, dass die funktionelle Domäne der FOXC1-Mutation an der Manifestation neuropsychiatrischer Symptome beteiligt sein könnte, was die Bedeutung einer langfristigen Nachsorge aus psychischer Gesundheitssicht unterstreicht.
Risiko zerebrovaskulärer Erkrankungen und Prävention
Abschnitt betitelt „Risiko zerebrovaskulärer Erkrankungen und Prävention“Es wurde darauf hingewiesen, dass FOXC1-Mutationen eine CSVD induzieren und das Schlaganfallrisiko erhöhen können 4). Die Prävention und frühzeitige Intervention neurovaskulärer Erkrankungen bei ARS-Patienten gelten als zukünftige Forschungsthemen.
Hornhautpathologie und Perspektiven neuer Behandlungen
Abschnitt betitelt „Hornhautpathologie und Perspektiven neuer Behandlungen“Das Verständnis der Pathologie der Hornhaut-„Skleralisierung“ durch FOXC1-Mutationen schreitet voran 1). Es wird erwartet, dass das Verständnis der molekularen Mechanismen der Hornhauttrübung zur Entwicklung neuer Therapien mit Gentherapie, antifibrotischen Medikamenten und Biomaterialien führen kann 1).
8. Referenzen
Abschnitt betitelt „8. Referenzen“- Wowra B, Wysocka-Kosmulska M, Stanienda-Sokół K, et al. Diagnostic Challenges of Axenfeld-Rieger Syndrome and a Novel FOXC1 Gene Mutation in a Polish Family. J Clin Med. 2024;13(19):5761.
- Yoshino Y, Iga J, Ueno S. A Novel Mutation of FOXC1 (P136L) in an Axenfeld-Rieger Syndrome Patient With a Systematized Delusion of Jealousy: A Case Report and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2024;12:e70008.
- Jiang Z, Zhang Y, Wang L, Yang H, Yu L. Complex genomic rearrangement with deletion of PITX2 in a Chinese family with Axenfeld-Rieger syndrome: A case report and literature review. Mol Vis. 2024;30:466-476.
- Ohkubo Y, Hayashi T, Ida K, et al. A case of Axenfeld-Rieger syndrome with neuroradiological abnormalities. Radiol Case Rep. 2025;20:5078-5080.
- Li K, Tang M, Xu M, Yu Y. A novel missense mutation of FOXC1 in an Axenfeld-Rieger syndrome patient with a congenital atrial septal defect and sublingual cyst: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2021;14:255.
- Khan TA, Zahid MA, Akram A, Rauf A. Progressive Vision Loss in a Patient With Axenfeld-Rieger Syndrome. Cureus. 2022;14(5):e25128.
- Chakraborty D, Basak SK, Saha A, Mondal S, Mitra A. A case of Axenfeld-Rieger syndrome with retinal detachment. Indian J Ophthalmol. 2022;70:2650-2652.
- Kawanami Y, Horinouchi T, Morisada N, Kato T, Nozu K. 4q25 Microdeletion with Axenfeld-Rieger Syndrome and Developmental Delay. Case Rep Genet. 2023;2023:4592114.
- Souzeau E, Siggs OM, Zhou T, et al. Glaucoma spectrum and age-related prevalence of individuals with FOXC1 and PITX2 variants. Eur J Hum Genet. 2017;25(7):839-847.
- World Glaucoma Association. Childhood Glaucoma Consensus Guidelines. Amsterdam: Kugler Publications; 2013.
- Knight LSW, Ridge B, Staffieri SE, Ruddle JB, Taranath DA, Craig JE, Mackey DA, Burdon KP. Childhood and early onset glaucoma classification and genetic profile in a large Australasian disease registry. Ophthalmology. 2021;128(11):1549-1559.
- Mirzayans F, Gould DB, Heon E, Billingsley GD, Cheung JC, Mears AJ, Walter MA. Axenfeld-Rieger syndrome resulting from mutation of the FKHL7 gene on chromosome 6p25. Eur J Hum Genet. 2000;8(1):71-74.
- 日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022;126:85-177.
- Stallworth JY, O’Brien KS, Han Y, Oatts JT. Efficacy of Ahmed and Baerveldt glaucoma drainage device implantation in the pediatric population: A systematic review and meta-analysis. Surv Ophthalmol. 2023;68(4):639-656.