ARS Tip 1
Sorumlu gen: PITX2 (4q25)
Başlıca anomaliler: Ön segment anomalileri, diş anomalileri, periumbilikal fazla deri/umbilikal herni, kraniyofasiyal anomaliler, kardiyovasküler anomaliler
Axenfeld-Rieger sendromu
1. Axenfeld-Rieger Sendromu Nedir?
Section titled “1. Axenfeld-Rieger Sendromu Nedir?”Axenfeld-Rieger sendromu (ARS), ön segment disgenezisi ve sistemik anormallikleri birleştiren konjenital bir hastalık grubudur. Temel patogenez, nöral krest hücrelerinin göç ve farklılaşma anomalisidir. Fetal yaşamın sonunda ön kamarayı kaplayan farklılaşmamış endotel hücrelerinin iristen ve açıdan normal olarak kaybolma süreci bozulur ve bu kalıntılar bant oluşumuna ve iris yapışıklıklarına yol açar.
Tarihsel arka plan olarak, 1920’de Axenfeld posterior embriyotokson (Schwalbe hattının öne yer değiştirmesi ve kalınlaşması) ve iris süreçlerini tanımlamıştır. 1934-1935’te Rieger iris hipoplazisi, pupil deplasmanı ve polikoriyi ek olarak bildirmiştir. Günümüzde aşağıdaki üç aşamada sınıflandırılmaktadır.
- Axenfeld anomalisi: Kalınlaşmış ve öne çıkıntı yapmış Schwalbe hattına (posterior embriyotokson) periferik irisin bant benzeri yapışması
- Rieger anomalisi: Buna ek olarak iris stromasının hipoplazisi ile pupil deplasmanı, üveal ektropion ve psödopolikori görülmesi
- Rieger sendromu (ARS): Diş anomalileri, yüz kemik anomalileri gibi sistemik bulguların eşlik etmesi
Bunların tümü Axenfeld-Rieger sendromu olarak adlandırılır. %50-60’ında glokom eşlik eder, otozomal dominant kalıtım gösterir ve genellikle iki taraflıdır. Yüksek oranda katarakt ve lens pozisyon anomalileri de eşlik eder.
Epidemiyoloji: Prevalansın yaklaşık 1/200.000 olduğu düşünülmekle birlikte, son raporlarda 1/50.000-100.000 arasında olduğu tahmin edilmektedir2)4). Cinsiyet farkı yoktur ve genellikle bebeklik veya erken çocukluk döneminde teşhis edilir.
Genetik sınıflandırma aşağıdaki gibidir:
ARS Tip 2
Sorumlu gen: 13q14 (kesinleşmemiş)
Başlıca anomaliler: Ön segment anomalileri, glokom. Sistemik anomaliler Tip 1 ve Tip 3’e göre daha azdır
ARS Tip 3
Sorumlu gen: FOXC1 (6p25)
Başlıca anomaliler: Ön segment anomalileri, glokom, sensörinöral işitme kaybı, atriyal septal defekt, renal anomaliler, beyaz cevher lezyonları
FOXC1 ve PITX2 mutasyonları ARS vakalarının %40-70’ini oluşturur5). Bununla birlikte, ARS vakalarının %60’ında sorumlu gen henüz tanımlanmamıştır4) ve genetik heterojenite yüksektir.
506 çocukluk/genç erişkin başlangıçlı glokom olgusunun geniş kayıt analizinde, genel moleküler tanı oranı %24,7 (125/506 vaka) idi11). %56,5’lik tanı oranı, yalnızca edinsel olmayan oküler anomali ile ilişkili glokom alt grubuna aittir11). Genetik tanı alan vakalarda en sık CYP1B1 (%23,2), MYOC (%19,2) ve FOXC1 (%16,8) görülmüş olup, genetik kompozisyon çalışılan popülasyona göre değişir11).
Q
ARS Tip 1, Tip 2 ve Tip 3 nasıl ayırt edilir?
A
Sorumlu genlere göre ayırt edilirler. Tip 1, PITX2 (4q25) mutasyonu ile ilişkilidir ve diş, göbek ve yüz kemik anomalileri eşlik eder. Tip 3, FOXC1 (6p25) mutasyonu ile ilişkilidir ve işitme kaybı, kalp defekti, böbrek anomalileri ve nörolojik anomaliler eşlik eder. Tip 2, 13q14’te yer alır ancak sorumlu gen kesinleşmemiştir; başlıca ön segment anomalileri ve glokom görülür. Patojenik bir varyantın saptanması genetik doğrulama ve alt tip sınıflandırmasına yardımcı olur, ancak negatif sonuç ARS’yi dışlamaz10).
2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular”
Gong X, Lei X, Li Z, et al. Identification and functional study of a novel FOXC1 missense mutation in a Chinese family with Axenfeld-Rieger syndrome. Sci Rep. 2025;15(1):19957. Figure 1. PMID: 40481210; PMCID: PMC12144153; DOI: 10.1038/s41598-025-04872-x. License: CC BY 4.0. https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Panel A, ARS ailesinin soy ağacını; Panel B, her iki gözün (OD/OS) ön segment fotoğraflarını göstermektedir. Sarı oklar, limbus çevresinde dağılım gösteren posterior embriyotoksonu; mavi oklar, iridokorneal adezyonlar ile iris atrofisi ve yarık oluşumunu işaret etmektedir.
Sübjektif belirtiler
Section titled “Sübjektif belirtiler”- Fotofobi (ışık hassasiyeti): İris anomalileri ve psödopoli kori nedeniyle ışığın göze sızmasından kaynaklanır. Yaşla birlikte kötüleşebilir.
- Görme azalması: Glokom ilerlediğinde belirgin hale gelir.
- Asemptomatik olabilir: Bebeklik ve erken çocukluk döneminde belirtiler fark edilemeyebilir veya ifade edilemeyebilir; sıklıkla rutin muayenelerde veya tesadüfen saptanır.
Klinik bulgular
Section titled “Klinik bulgular”Göz bulgularının ana başlıkları aşağıda sunulmuştur.
| Göz bulgusu | Özellik |
|---|---|
| Posterior embriyotokson | Schwalbe hattının öne yer değiştirmesi ve kalınlaşması |
| İris çıkıntıları | İnce ipliksi ila geniş bant şeklinde |
| Pupil deviasyonu | Posterior embriyotoksonun ters yönünde deviasyon |
| Psödopoli̇kori̇ | İris stromasında delik benzeri görünüm |
| Üveal ektropiyon | İris pigment epitelinin dışa dönmesi |
Posterior embriyotokson, Schwalbe hattında farklılaşmamış hücrelerin kalıntısıdır ve limbusdan 0.5-2.0 mm santralde, limbus boyunca lineer olarak görülür. Genellikle tam çevresel değil, bir kısmıyla sınırlıdır. Belirgin Schwalbe hattı ile irisin yapışması Axenfeld anomalisi, buna iris stroma atrofisi eşlik ederse Rieger anomalisi olarak adlandırılır.
Kornea genellikle saydamdır ve endotel yapısı normaldir, ancak kalıntı doku ile fiziksel temas sonucu sekonder kornea bulanıklığı oluşabilir. Kornea bulanıklığı genellikle periferle sınırlıdır ve genellikle görmeyi doğrudan etkilemez. Bununla birlikte, FOXC1 mutasyonunda kornea bulanıklığı ve kornea neovaskülarizasyonu daha belirgindir; PITX2 mutasyonuna kıyasla kornea anormalliğinin derecesi daha fazladır ve glokom sıklığı da daha yüksektir1).
Açı bulgularında iris yüksek insersiyonu, kordiform üveal kalıntılar, Schwalbe hattı kalınlaşması (posterior embriyotokson) görülür. Mikrosferofaki ve lens subluksasyonu birlikteliği de bildirilmiştir7).
Glokom %50-60 oranında eşlik eder. Bebeklik döneminde göz içi basıncı yükselebilir, ancak çoğunlukla çocukluk- genç erişkinlik döneminde ortaya çıkar. İlerleyici görme azalması ile tanı konan olgular da vardır; ön segment bulguları ve glokomatöz değişikliklerin gözden kaçırılmaması önemlidir6).
Li ve ark. (2021) tarafından bildirilen 7 yaşında erkek çocuk olguda (ARS tip 3, de novo FOXC1 mutasyonu) kornea çapı 14 mm, aksiyel uzunluk 27.16/26.56 mm, C/D oranı 0.9, GİB 33/20 mmHg idi. Doğumdan sonraki 36. günden itibaren her iki göze antiglokom cerrahisi gerekmişti5).
Sistemik bulgular aşağıdaki gibidir.
- Kraniyofasiyal displazi: Hipertelorizm, artmış iç kantus mesafesi, maksiller hipoplazi (semer burun), geniş ve düz burun kökü, ince üst dudak, belirgin alt dudak3)
- Diş anomalileri: Mikrodonti, hipodonti, diş eksikliği, çürüğe yatkın mine1)
- Göbek çevresinde fazla deri / omfalosel: Göbek çevresi deri fazlalığı karakteristiktir8)
- Kardiyovasküler anormallikler: Atriyal septal defekt, kalp kapak anormallikleri5)2)
- Sensorinöral işitme kaybı: Özellikle FOXC1 mutasyonu (tip 3)2)4)
- Hipofiz anormalliği ve büyüme hormonu eksikliği
- Katarakt ve lens pozisyon anormalliği
Q
ARS'de glokom görülme olasılığı nedir?
A
ARS’li hastaların yaklaşık %50-60’ında glokom görülür. Genellikle çocukluktan genç erişkinliğe kadar ortaya çıkar, ancak bebeklik döneminde göz içi basıncı yükselmesi olan vakalar da vardır. Düzenli göz içi basıncı ölçümü ve optik sinir değerlendirmesi gereklidir; ayrıntılı bilgi için “Standart Tedavi Yöntemleri” bölümüne bakınız.
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”ARS esas olarak otozomal dominant kalıtım gösterir, ancak penetrans ve klinik görünümde değişkenlik vardır10). Aynı aile içinde aynı gen mutasyonuna sahip bireylerde bile klinik görünümde büyük bireysel farklılıklar (değişken ekspresyon) olabilir1).
Başlıca Sorumlu Genler
Section titled “Başlıca Sorumlu Genler”- PITX2 (4q25): Tip 1’in sorumlu geni. Göz, diş ve karın duvarı organlarının gelişiminde rol oynayan paired-like homeodomain transkripsiyon faktörüdür3). PITX2 mutasyonu taşıyanların ARS olarak tanımlanma olasılığı daha yüksektir ve FOXC1 mutasyonu taşıyanlara göre glokom başlangıcı daha geç olma eğilimindedir9).
- FOXC1 (6p25): Tip 3’ün sorumlu geni. Göz, kalp, böbrek ve beyin gelişiminde rol oynayan forkhead box transkripsiyon faktörüdür5)2). Daha önce FKHL7 olarak rapor edilen gen12) için 80’den fazla mutasyon bildirilmiştir5). FOXC1 mutasyonu taşıyanlarda PITX2 mutasyonu taşıyanlara göre daha genç yaşta glokom gelişme eğilimi vardır ve bebeklik döneminde konjenital glokom olarak tespit edilebilir9).
- PAX6 (11p13): Aniridi ile ilişkili olduğu bilinmektedir.
- FOXO1A (13q14): Tip 2 için aday gen.
- CYP1B1: Mutasyonu olan ARS vakaları bildirilmiştir.
Büyük kohort çalışmalarında, FOXC1 ve PITX2 mutasyonlarının çocukluktan erişkinliğe kadar geniş bir glokom spektrumu ile ilişkili olduğu bulunmuştur9). Klinik olarak PCG (primer konjenital glokom) tanısı alan vakaların genetik test ile yeniden sınıflandırılabileceği ve bebeklerde ön segment bulgularının belirsiz olduğu durumlarda genetik testin doğru hastalık tipi tanısına katkı sağlayabileceği belirtilmiştir.
Gelişim Geriliği ve Mikrodelesyon
Section titled “Gelişim Geriliği ve Mikrodelesyon”PITX2 geni çevresinde mikrodelesyonu olan bireylerde, NEUROG2, UGT8 ve NDST4 delesyonlarının üst üste binmesiyle gelişim geriliği ve zihinsel yetersizlik görülebilir8)3).
Kawanami ve ark. (2023), 4q25’te 2.5 Mb’lik bir mikrodelesyon (PITX2, NEUROG2 ve ANK2 dahil) taşıyan 3 yaşında bir Japon erkek çocuğu bildirdi. Olguda omfalosel, iris kolobomu ve gelişim geriliği vardı; ANK2 delesyonuna rağmen EKG normaldi. NEUROG2’nin haployetersizliğinin gelişim geriliğinin olası nedeni olduğu düşünüldü8).
Q
Ebeveynlerden biri ARS'liyse, çocuğa geçme olasılığı nedir?
A
Otozomal dominant kalıtım nedeniyle, mutasyon taşıyan ebeveynden çocuğa geçme olasılığı %50’dir. Penetrans ve fenotip değişkendir; aynı mutasyonla semptomların varlığı veya şiddeti farklılık gösterebilir1)10). Genetik test ve genetik danışmanlık önerilir.
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”Klinik Tanı
Section titled “Klinik Tanı”ARS tanısı, her iki gözde açı ve irisi içeren ön segment displazisinin kombinasyonuna dayanır. Posterior embryotokson birçok olguda görülür ancak tanı için zorunlu değildir10). Yarık lamba biyomikroskopisinde posterior embryotokson saptanamayan olgularda bile, goniyoskopi ile açı anomalileri değerlendirilir. Sistemik anomaliler saptanırsa, ARS sendromu olarak diş hekimliği, kardiyoloji ve nöroloji gibi ilgili branşlara yönlendirilir ve pediatrik olgularda pediatri ile iş birliği içinde sistemik ayrıntılı inceleme yapılır10,13).
Posterior embryotokson tek başına ARS’ye özgü bir bulgu olmadığından, iris ve açı bulguları, glokom, sistemik bulgular ve aile öyküsü ile birlikte değerlendirilir13).
Glokom Tanı ve Tedavi Kılavuzu (5. Baskı)‘ndaki çocukluk çağı glokomu sınıflandırmasında ARS, konjenital oküler displazi ile ilişkili glokomun tipik bir örneği olarak yer alır13). Doğumdan itibaren var olan oküler displazi, çocukluk çağı glokomu tanı kriterlerini karşıladığında tanı konur.
Genetik Test
Section titled “Genetik Test”- Yeni nesil dizileme (NGS) ile panel testi kullanılır5)
- Tüm genom dizileme (WGS) ile büyük delesyonlar ve kompleks yeniden düzenlenmeler de tespit edilebilir3)
- Atipik vakalar ve Chandler sendromu ile ayırıcı tanıda genetik test önemlidir1)
- FOXC1 mutasyonu olan bebeklerde başlangıçta primer konjenital glokom (PCG) tanısı konulabilen vakalar vardır9) ve genetik test ile doğru hastalık tipi tanısı mümkün olur
Ayırıcı Tanı
Section titled “Ayırıcı Tanı”ARS ile ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken başlıca hastalıklar aşağıda gösterilmiştir.
| Hastalık | ARS’den Farkı |
|---|---|
| ICE sendromu | Tek taraflı, edinsel, kadınlarda daha sık |
| Peters anomalisi | Santral korneal opasite, Descemet membran defekti |
| Aniridi | Korneal pannus, foveal hipoplazi |
| Posterior polimorföz korneal distrofi | Bilateral, ailesel, cinsiyet farkı yok |
ICE sendromu (progresif iris atrofisi, Chandler sendromu vb.) ile AKS arasında ayırıcı tanı önemlidir; ancak ICE tek taraflı ve edinsel iken, AKS iki taraflı ve konjenitaldir; bu en önemli ayırt edici noktadır.
5. Standart tedavi yöntemleri
Section titled “5. Standart tedavi yöntemleri”AKS’nin kendisine yönelik küratif bir tedavi mevcut değildir; tedavinin merkezinde glokom yönetimi ve sistemik komplikasyonların takibi yer alır. Tedavi stratejisi erken başlangıçlı gelişimsel glokoma (primer konjenital glokom: PKG) benzer13).
İlaç tedavisi
Section titled “İlaç tedavisi”Glokom, AKS olgularının yaklaşık %50-60’ında eşlik eder. İlaç tedavisi genel glokom tedavisine benzer şekilde uygulanır, ancak sıklıkla etkisizdir.
Aköz hümör üretimini baskılayan ilaçlar
Beta blokerler: Pediatrik glokomda kullanılan ilaçlardan biridir. Yaş, genel durum ve kontrendikasyonlar dikkate alınarak seçilir13).
Karbonik anhidraz inhibitörü (KAI) damla: Brinzolamid vb. Beta blokerlerle kombine edilebilir.
Alfa-2 agonist (brimonidin): 2 yaş altında nöropsikiyatrik semptomlar (apne, bradikardi, hipotansiyon, kas tonusunda azalma, santral depresyon) nedeniyle kontrendikedir13).
Aköz hümör çıkışını artıran ilaçlar
Prostaglandin analogları: Latanoprost, travoprost vb. Pediatrik hastalarda etkinlik erişkinlere göre daha zayıftır13).
Örnek: 7 yaşında erkek çocukta travoprost + brinzolamid ile uzun süreli kontrol sağlanmıştır5). 77 yaşında erkek hastada latanoprost/timolol + brinzolamid ile GİB 35 mmHg olup kontrol zor olmuştur2).
Prostanoid FP reseptör agonistleri ile beta blokerler arasında etkinlik farkı olmadığı bildirilmiştir13).
Bebeklerde ve küçük çocuklarda vücut ağırlığı ve yüzey alanına kıyasla göz damlası dozu nispeten yüksek olduğundan, mümkün olduğunca düşük konsantrasyonlu ilaçlar kullanılmalıdır13).
Cerrahi Tedavi
Section titled “Cerrahi Tedavi”İlaç tedavisi ile göz içi basıncı kontrol edilemezse cerrahi uygulanır10)13).
- Açı cerrahisi (goniotomi/trabekülotomi): Açık açı ve periferik iris ön yapışıklıkları (PAS) nedeniyle trabeküler ağ örtüsü geniş değilse ilk seçenek. İris ön yapışıklıklarının az olduğu bölge seçilerek yapılan kesi başarı oranını artırır. Ancak başarı oranı PCG’den daha düşüktür13).
- Trabekülektomi (mitomisin C ile birlikte): Açı cerrahisi vb. ile göz içi basıncı kontrol edilemeyen olgularda düşünülür. Çocuklarda postoperatif skar oluşumu ve uzun dönem komplikasyonlar göz önünde bulundurularak cerrahi yöntem ve takip bireysel olarak belirlenir10)13).
- Glokom drenaj cihazı (GDD): Açı cerrahisine yanıt alınamayan durumlarda ilk seçenek olabilir13). Pediatrik glokom üzerine yapılan bir meta-analizde, 12 ayda başarı oranı %87, 24 ayda %77, 48 ayda %54 bulunmuştur14). Postoperatif ortalama GİB 12 ayda 16,5 mmHg, 24 ayda 17,6 mmHg olmuştur14).
- Siliyer cisim yıkımı: Dirençli olgularda son çare. Başarı oranı düşük, yeniden tedavi gereksinimi ve komplikasyon oranı yüksektir.
- Mikropuls siliyer cisim fotokoagülasyonu: PITX2 delesyonu olan ARS’li bir çocuk olguda göz içi basıncı kontrolü sağlandığı bildirilmiştir3).
GDD sonrası komplikasyonlar olarak ön kamara sığlaşması %13,6, hipotoni %11,7, koroid efüzyonu %8,3, endoftalmi %1,7 bildirilmiştir14).
Chakraborty ve ark. (2022), ARS’ye eşlik eden retina dekolmanı (15 yaşında erkek çocuk) olan bir olgu bildirmiştir. Mikrosferofaki ve lens subluksasyonu eşlik etmekteydi; vitrektomi sonrası GİB 41 mmHg’ye yükselerek skleral stafilom oluştu. Diyot siliyer cisim fotokoagülasyonu uygulandı ve sonuçta GİB 18 mmHg elde edildi7).
Diğer Yönetim
Section titled “Diğer Yönetim”- Refraksiyon düzeltimi: Korneal astigmatizma ve hipermetropi yüksek olabilir; gözlük vb. ile refraksiyon düzeltimi yapılır. Korneal opasite genellikle periferle sınırlı olduğundan görme keskinliğini etkilemez.
- Renkli kontakt lensler: İris atrofisi ve polikoriye bağlı fotofobiyi azaltmada etkilidir.
- Ambliyopinin önlenmesi: Çocukluk döneminden itibaren düzenli oftalmolojik takip gereklidir.
- Kornea nakli (PKP): FOXC1 mutasyonuna bağlı ileri kornea bulanıklığı olan hastalarda görme iyileştirmesi amacıyla uygulanır1)
- Multidisipliner sürveyans: Glokom, işitme kaybı, kalp hastalığı, endokrin, diş ve kraniyofasiyal uzman takibi gereklidir5)
Q
ARS'ye eşlik eden glokomda cerrahi başarı oranı nedir?
A
ARS’ye özgü güvenilir bir başarı oranı belirlenmemiştir; yaş, açı anomalileri, geçirilmiş cerrahiler gibi faktörler sonuçları etkiler. Açı cerrahisinin başarı oranı primer konjenital glokoma göre daha düşüktür13). ARS ile sınırlı olmayan tüm pediatrik glokomları içeren bir meta-analizde, GDD’nin tahmini başarı oranı 12 ayda %87, 24 ayda %77 olarak bildirilmiş, ancak hasta grupları ve çalışma koşulları heterojendir14). Dirençli olgularda birden fazla cerrahi gerekebilir.
6. Patofizyoloji ve detaylı mekanizma
Section titled “6. Patofizyoloji ve detaylı mekanizma”Nöral krest hücre anormalliği
Section titled “Nöral krest hücre anormalliği”ARS’nin temel nedeni, nöral krest hücrelerinin göç ve farklılaşma defektidir. Ön kamara, ön segment açısı, yüz kemikleri, dişler, kardiyovasküler sistem ve göbek çevresi deride nöral krest hücre gelişiminin bozulması çoklu organ anomalilerine yol açar.
Gebeliğin son döneminde ön kamarayı kaplayan farklılaşmamış endotel hücreleri normalde iris ve açıdan kaybolur. ARS’de bu kaybolma süreci bozulur ve farklılaşmamış endotel hücreleri iris üzerinde kalarak bant oluşumuna neden olur. Açıda iris yüksek insersiyonu oluşur ve trabeküler ağı mekanik olarak örter.
Histolojik olarak, kornea arka yüzeyinden ön kamara, açı ve iris yüzeyine kadar Descemet membran benzeri bir tabaka ile birlikte tek katlı endotel benzeri hücreler anormal şekilde yayılır. Üveal ektropiyon ve pupil deplasmanı olan kadranlarda membran bulunurken, karşı kadranlarda iris atrofisi görülür.
FOXC1 ve PITX2’nin işlevi
Section titled “FOXC1 ve PITX2’nin işlevi”FOXC1 ve PITX2, belirli DNA dizilerine bağlanarak aşağı akış genlerinin ekspresyonunu düzenleyen transkripsiyon faktörleridir. Her ikisi de ön segment gelişiminde sinerjistik olarak etki eder ve ortak aşağı akış hedef genlerini düzenler 3). FOXC1’in forkhead alanı (110 amino asitlik DNA bağlama alanı) işlevsel olarak en önemlisidir 2) ve bu alandaki mutasyonların nöropsikiyatrik semptomlarla daha güçlü ilişkili olduğu öne sürülmüştür.
Glokom gelişim mekanizması
Section titled “Glokom gelişim mekanizması”Göz içi basıncı yükselmesinin mekanizması olarak aşağıdaki iki durum belirtilmiştir.
- İris ön yapışıklığına bağlı mekanik tıkanma: İrisin yüksek yerleşimi trabeküler ağı mekanik olarak kaplar. İris yerleşimi daha yüksek olan gözlerde glokom görülme olasılığı daha yüksektir.
- Açı bölgesinin gelişimsel yetersizliği: Schlemm kanalı ve trabeküler ağı içeren aköz hümör çıkış yolunun gelişimsel yetersizliği. Schlemm kanalı çevresindeki bağ dokusu kalınlaşarak Schlemm kanalının altında kalın bir tabaka oluşturur ve trabeküler ağın hücreler arası boşluklarını doldurarak aköz hümör çıkışını engeller.
İris kolobomunun derecesi ve açıdaki iris süreçlerinin miktarı glokom şiddeti ile her zaman ilişkili değildir. Ancak açıdaki iris yapışıklığının derecesi yüksekse glokom gelişme olasılığı artar.
FOXC1 mutasyonu, diğer mutasyonlara kıyasla konjenital glokomu daha fazla tetikler 1) ve siliyer cisim ile drenaj açısındaki morfolojik anormallikler GİB yükselmesine katkıda bulunabilir 1).
FOXC1 mutasyonu ve kornea anormallikleri
Section titled “FOXC1 mutasyonu ve kornea anormallikleri”FOXC1 mutant farelerde, kornea stromasında kollajen liflerinde azalma ve yapısal anormallikler ile kornea stromal hücrelerinde hasar gözlenmiştir 1). Ayrıca FOXC1, kornea anjiyogenezinin baskılayıcısı olarak işlev görür (VEGF’nin biyoyararlanımını kontrol ederek) 1) ve FOXC1 mutasyonu ile bu baskılama kaybolduğunda kornea anjiyogenezi meydana gelir.
FOXC1 mutasyonu ve nörolojik anormallikler
Section titled “FOXC1 mutasyonu ve nörolojik anormallikler”FOXC1, FOX ailesi transkripsiyon faktörü olarak beyin gelişiminde de önemli bir rol oynar 4).
Sistematik derlemede, incelenen 63 yayının 26’sında (%41,3) beyaz cevher anormalliği bildirilmiştir. Ancak 60 yayın vaka raporu veya vaka serisi olduğundan, bu orandan hasta düzeyinde prevalans tahmin edilemez 15). FOXC1 mutasyonu, serebral küçük damar hastalığı (CSVD), beyaz cevher hiperintensiteleri, genişlemiş perivasküler boşluklar, mikrokanamalar ve laküner enfarktüs ile ilişkili olabilir.
Ohkubo ve ark. (2025), 2 yaşında Japon bir erkek çocukta (FOXC1 mutasyonu: c.240del, p.Y81Ifs21) beyin MRG ile periventriküler beyaz cevher lezyonları, genişlemiş perivasküler boşluklar ve vertebrobaziler arterlerde kıvrımlı genişleme tespit etti. Babasında 18 yaşında inme öyküsü vardı4).
FOXC1 mutasyonu olan 95 olgunun incelenmesinde %6,3’ünde nöropsikiyatrik semptomlar (öğrenme güçlüğü, epilepsi, zihinsel engel, kıskançlık sanrıları vb.) görülmüş ve forkhead domain mutasyonu olan olguların %83,3’ünde nöropsikiyatrik semptomlar ortaya çıkmıştır2).
Q
ARS'de beyin anormallikleri oluşabilir mi?
A
Evet. FOXC1 mutasyonu olan ARS’de beyaz cevher anormalliklerinin eşlik ettiği bildirilmiştir. Sistematik bir derlemede 63 yayından 26’sında bildirilmiş olmakla birlikte, hasta düzeyinde prevalans tahmin edilememektedir15). FOXC1 mutasyonunun serebral küçük damar hastalığı ve inme riski ile ilişkili olabileceği belirtilmekte olup, semptomlara ve aile öyküsüne göre nörolojik değerlendirme düşünülür.
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Section titled “7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)”Yeni Genetik Mutasyonların Tanımlanması
Section titled “Yeni Genetik Mutasyonların Tanımlanması”Son yıllarda, yeni nesil dizileme ve tüm genom dizileme ile birçok yeni mutasyon rapor edilmiştir.
Wowra ve ark. (2024), Polonyalı üç kız kardeşin ARS’sinde FOXC1 ekzon 1’in bir kısmını ve 3’UTR’nin tamamını içeren büyük bir delesyon (yeni mutasyon) tanımladı. Aynı ailede fenotipler büyük farklılık gösteriyordu ve başlangıçta Chandler sendromu olarak yanlış teşhis edilmişti1).
Jiang ve ark. (2024), Çinli bir ailenin ARS tip 1’inde PITX2’yi içeren 6,15 Mb’lik bir kromozom 4q25 delesyonu, 45,71 Mb’lik bir inversiyon ve 14 bp’lik bir delesyondan oluşan kompleks bir genomik yeniden düzenlenme tanımladı. 11 yaşındaki kız çocuğunda GİB 43,5/44,0 mmHg idi3).
Diğer yeni mutasyon raporları arasında FOXC1 p.Phe136Leu (forkhead domain)2), FOXC1 p.S82R (de novo mutasyon)5) ve FOXC1 c.240del, p.Y81Ifs214) yer almaktadır.
Nöropsikiyatrik Semptomların Mekanizmasının Aydınlatılması
Section titled “Nöropsikiyatrik Semptomların Mekanizmasının Aydınlatılması”Yoshino ve ark. (2024), 77 yaşında bir Japon erkekte ARS tip 3 vakası bildirdi. 72 yaşından itibaren kıskançlık sanrıları ortaya çıktı ve lökodistrofi doğrulandı. FOXC1 mutasyonu olan 95 vakanın literatür taramasında %6,3’ünde (6/95 vaka) nöropsikiyatrik semptomlar görüldü ve bunların %83,3’ünde (5/6 vaka) forkhead alan mutasyonu vardı2).
Bu bulgu, FOXC1 mutasyonunun fonksiyonel alanının nöropsikiyatrik semptomların ortaya çıkmasında rol oynayabileceğini göstermekte ve ruh sağlığı açısından uzun süreli takibin önemine işaret etmektedir.
Serebrovasküler Hastalık Riski ve Önlenmesi
Section titled “Serebrovasküler Hastalık Riski ve Önlenmesi”FOXC1 mutasyonunun CSVD’yi indükleyerek inme riskini artırabileceği belirtilmektedir4). ARS hastalarında nörovasküler hastalıkların önlenmesi ve erken müdahalenin önemi gelecekteki araştırma konuları arasında yer almaktadır.
Kornea Patolojisi ve Yeni Tedavilere Bakış
Section titled “Kornea Patolojisi ve Yeni Tedavilere Bakış”FOXC1 mutasyonuna bağlı korneanın “skleralizasyonu”nun patogenezine yönelik çalışmalar ilerlemektedir1). Kornea opasitesinin moleküler mekanizmasının anlaşılmasının, gen tedavisi, antifibrotik ilaçlar ve biyomalzemeler kullanılarak yeni tedavilerin geliştirilmesine yol açabileceği umulmaktadır1).
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Wowra B, Wysocka-Kosmulska M, Stanienda-Sokół K, et al. Diagnostic Challenges of Axenfeld-Rieger Syndrome and a Novel FOXC1 Gene Mutation in a Polish Family. J Clin Med. 2024;13(19):5761. doi:10.3390/jcm13195761.
- Yoshino Y, Iga JI, Ueno SI.. A Novel Mutation of FOXC1 (P136L) in an Axenfeld-Rieger Syndrome Patient With a Systematized Delusion of Jealousy: A Case Report and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2024;12(11):e70008. doi:10.1002/mgg3.70008. PMID:39520097; PMCID:PMC11549375.
- Jiang Z, Zhang Y, Wang L, Yang H, Yu L. Complex genomic rearrangement with deletion of PITX2 in a Chinese family with Axenfeld-Rieger syndrome: A case report and literature review. Molecular vision. 2024;30:466-476. PMID:39959165; PMCID:PMC11829790.
- Ohkubo Y, Hayashi T, Ida K, Nakano E, Hamada A, Higashida T, et al. A case of Axenfeld-Rieger syndrome with neuroradiological abnormalities. Radiology case reports. 2025;20(10):5078-5080. doi:10.1016/j.radcr.2025.06.072. PMID:40741157; PMCID:PMC12310057.
- Li K, Tang M, Xu M, Yu Y. A novel missense mutation of FOXC1 in an Axenfeld-Rieger syndrome patient with a congenital atrial septal defect and sublingual cyst: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2021;14:255. doi:10.1186/s12920-021-01103-w.
- Khan TA, Zahid MA, Akram A, Rauf A. Progressive Vision Loss in a Patient With Axenfeld-Rieger Syndrome. Cureus. 2022;14(5):e25128. doi:10.7759/cureus.25128.
- Chakraborty D, Basak SK, Saha A, Mondal S, Mitra A. A case of Axenfeld-Rieger syndrome with retinal detachment. Indian journal of ophthalmology. 2022;70(7):2650-2652. doi:10.4103/ijo.IJO_2737_21. PMID:35791188; PMCID:PMC9426138.
- Kawanami Y, Horinouchi T, Morisada N, Kato T, Nozu K. 4q25 Microdeletion with Axenfeld-Rieger Syndrome and Developmental Delay. Case reports in genetics. 2023;2023:4592114. doi:10.1155/2023/4592114. PMID:36816813; PMCID:PMC9935865.
- Souzeau E, Siggs OM, Zhou T, Galanopoulos A, Hodson T, Taranath D, et al. Glaucoma spectrum and age-related prevalence of individuals with FOXC1 and PITX2 variants. European journal of human genetics : EJHG. 2017;25(7):839-847. doi:10.1038/ejhg.2017.59. PMID:28513611; PMCID:PMC5520071.
- Michels K, Bohnsack BL. Ophthalmological Manifestations of Axenfeld-Rieger Syndrome: Current Perspectives. Clin Ophthalmol. 2023;17:819-828. doi:10.2147/OPTH.S379853. PMID:36926528; PMCID:PMC10013571.
- Knight LSW, Ruddle JB, Taranath DA, et al. Childhood and Early Onset Glaucoma Classification and Genetic Profile in a Large Australasian Disease Registry. Ophthalmology. 2021;128(11):1549-1560. doi:10.1016/j.ophtha.2021.04.016. PMID:33892047.
- Mirzayans F, Gould DB, Héon E, Billingsley GD, Cheung JC, Mears AJ, et al. Axenfeld-Rieger syndrome resulting from mutation of the FKHL7 gene on chromosome 6p25. European journal of human genetics : EJHG. 2000;8(1):71-4. doi:10.1038/sj.ejhg.5200354. PMID:10713890.
- 日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン改訂委員会. 緑内障診療ガイドライン(第5版). 日眼会誌. 2022;126(2):85-177.
- Stallworth JY, O’Brien KS, Han Y, Oatts JT. Efficacy of Ahmed and Baerveldt glaucoma drainage device implantation in the pediatric population: A systematic review and meta-analysis. Surv Ophthalmol. 2023;68(4):578-590. doi:10.1016/j.survophthal.2023.01.010. PMID:36740196; PMCID:PMC10293048.
- Muzyka L, Winterhalter E, LoPresti MA, Scoville J, Bohnsack BL, Lam SK. Axenfeld-Rieger syndrome: A systematic review examining genetic, neurological, and neurovascular associations to inform screening. Heliyon. 2023;9(7):e18225. doi:10.1016/j.heliyon.2023.e18225. PMID:37539177; PMCID:PMC10395477.