ARS النوع 1
الجين المسبب: PITX2 (4q25)
الاضطرابات الرئيسية: تشوهات الجزء الأمامي للعين، تشوهات الأسنان، الجلد الزائد حول السرة/الفتق السري، تشوهات القحف الوجهي، تشوهات القلب والأوعية الدموية
متلازمة أكسنفيلد-ريجر
نقاط رئيسية في لمحة
Section titled “نقاط رئيسية في لمحة”1. ما هي متلازمة أكسنفيلد-ريغر
Section titled “1. ما هي متلازمة أكسنفيلد-ريغر”متلازمة أكسنفيلد-ريغر (ARS) هي مجموعة من الأمراض الخلقية التي تجمع بين تشوهات الجزء الأمامي من العين وتشوهات جهازية. السبب الأساسي هو خلل في هجرة وتمايز خلايا العرف العصبي. في نهاية فترة الحمل، تتعطل عملية اختفاء الخلايا البطانية غير المتمايزة التي تغطي الحجرة الأمامية من القزحية والزاوية، مما يؤدي إلى بقائها وتشكيل حبال أو التصاق مرتفع للقزحية.
خلفية تاريخية: في عام 1920، وصف أكسنفيلد حلقة شفالبه الخلفية (إزاحة أمامية وتثخن لخط شفالبه) ونتوءات القزحية. في 1934-1935، أضاف ريغر نقص تنسج القزحية، انحراف حدقة العين، وتعدد الحدقات. يُصنف الآن إلى ثلاث مراحل:
- شذوذ أكسنفيلد: التصاق القزحية المحيطية بشكل حبلي بخط شفالبه المتثخن والمتقدم (حلقة شفالبه الخلفية)
- شذوذ ريغر: بالإضافة إلى نقص تنسج سدى القزحية مما يؤدي إلى انحراف حدقة العين، انقلاب العنبية، وتعدد حدقات كاذب
- متلازمة ريغر (ARS): مصحوبة بتشوهات جهازية مثل تشوهات الأسنان وعظام الوجه
يُشار إلى هذه مجتمعة باسم متلازمة أكسنفيلد-ريغر. 50-60% منها يصاحبها زرق، وهي وراثية جسمية سائدة وعادة ما تكون ثنائية الجانب. كما تترافق بشكل كبير مع إعتام عدسة العين وخلع العدسة.
علم الأوبئة: كان معدل الانتشار يُقدر بحوالي 1/200,000، لكن التقارير الحديثة تشير إلى تقديرات تتراوح بين 1/50,000 و1/100,0002)4). لا يوجد تفاوت بين الجنسين، ويتم تشخيصه غالبًا في مرحلة الرضاعة والطفولة المبكرة.
التصنيف الوراثي هو كما يلي:
ARS النوع 2
الجين المسبب: 13q14 (غير مؤكد)
الاضطرابات الرئيسية: تشوهات الجزء الأمامي للعين، الجلوكوما. الاضطرابات الجهازية أقل من النوعين 1 و3
ARS النوع 3
الجين المسبب: FOXC1 (6p25)
الاضطرابات الرئيسية: تشوهات الجزء الأمامي للعين، الجلوكوما، فقدان السمع الحسي العصبي، عيب الحاجز الأذيني، تشوهات الكلى، آفات المادة البيضاء
تشكل طفرات FOXC1 وPITX2 40-70% من حالات ARS5). ومع ذلك، في 60% من حالات ARS، لا يزال الجين المسبب غير معروف4)، مما يشير إلى تنوع وراثي كبير.
في تحليل سجل كبير للجلوكوما لدى الأطفال والشباب، بلغت نسبة التشخيص الجزيئي 56.5%11). شكلت طفرات FOXC1 20.3%، وPITX2 17.4%، وPAX6 10.1%، ولا تزال هناك حالات لا يمكن تفسيرها بالجينات المعروفة11).
Q
كيف يتم التمييز بين ARS النوع 1 و2 و3؟
A
يتم التمييز بناءً على الجين المسبب. النوع 1 ناتج عن طفرة في PITX2 (4q25) ويصاحبه تشوهات في الأسنان والسرة وعظام الوجه. النوع 3 ناتج عن طفرة في FOXC1 (6p25) ويصاحبه فقدان السمع وعيوب القلب وتشوهات الكلى والاضطرابات العصبية. النوع 2 يقع في 13q14 لكن الجين المسبب غير مؤكد، وتكون تشوهات الجزء الأمامي للعين والجلوكوما هي السمات الرئيسية. يمكن تأكيد التشخيص بالاختبار الجيني.
2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”
Yang N, et al. Pedigree and clinical findings of autosomal dominant congenital Axenfeld–Rieger syndrome. Sci Rep. 2025;15:19957. Fig. 1B. PMCID: PMC12144153. License: CC BY.
صورة للجزء الأمامي لكلتا العينين (OD/OS). السهم الأصفر يشير إلى الحلقة الجنينية الخلفية الموزعة حول محيط الحوف، والسهم الأزرق يشير إلى التصاق القزحية بالقرنية وضمور القزحية وتشكل الثقوب. يتوافق مع الحلقة الجنينية الخلفية والتصاق القزحية بالقرنية المذكورين في القسم “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”.
الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”- رهاب الضوء (الحساسية للضوء): بسبب دخول الضوء غير الطبيعي نتيجة شذوذ القزحية أو تعدد الحدقة الكاذب. قد يزداد سوءًا مع تقدم العمر.
- انخفاض حدة البصر: يصبح ملحوظًا عندما يتطور الجلوكوما.
- قد يكون بدون أعراض: في مرحلة الطفولة المبكرة، لا يمكن الشعور بالأعراض أو الإبلاغ عنها، وغالبًا ما يتم اكتشافه بالصدفة أثناء الفحوصات.
النتائج السريرية
Section titled “النتائج السريرية”العناصر الرئيسية لنتائج العين موضحة أدناه.
| نتيجة العين | الخصائص |
|---|---|
| الحلقة الجنينية الخلفية | انزياح خط شفالبي للأمام وسماكته |
| نتوءات القزحية | رفيعة خيطية إلى عريضة شريطية |
| انحراف حدقة | انحراف في الاتجاه المعاكس للحلقة الجنينية الخلفية |
| تعدد الحدقات الكاذب | مظهر ثقبي في سدى القزحية |
| انقلاب عنبي | انقلاب ظهارة القزحية الصبغية |
الحلقة الجنينية الخلفية هي بقايا خلايا غير متمايزة في خط شفالبه، وتظهر خطيًا على طول الحوف على بعد 0.5-2.0 مم إلى الداخل من الحوف. غالبًا ما تكون موضعية جزئيًا وليست محيطية بالكامل. إذا التصق خط شفالبه البارز بالقزحية، يُسمى شذوذ أكسنفيلد، وإذا صاحبه ضمور في سدى القزحية، يُسمى شذوذ ريجر.
القرنية عادة ما تكون شفافة وبنية البطانة طبيعية، ولكن قد يحدث عتامة قرنية ثانوية بسبب التلامس الفيزيائي مع الأنسجة المتبقية. غالبًا ما تكون العتامة موضعية في المنطقة المحيطية ولا تؤثر مباشرة على الرؤية. ومع ذلك، في طفرات FOXC1، تكون عتامة القرنية وتوعيتها أكثر وضوحًا، ويكون مدى شذوذ القرنية أكبر وتواتر الجلوكوما أعلى مقارنة بطفرات PITX21).
في فحص الزاوية، نجد ارتباطًا مرتفعًا للقزحية، وبقايا عنبية حبلية، وتثخن خط شفالبه (الحلقة الجنينية الخلفية). كما تم الإبلاغ عن حالات مصحوبة بعدسة صغيرة كروية أو خلع جزئي للعدسة7).
الجلوكوما تحدث في 50-60% من الحالات. قد يحدث ارتفاع ضغط العين منذ الطفولة المبكرة، لكن معظم الحالات تظهر في مرحلة الطفولة أو الشباب. قد يتم تشخيصها عند تدهور الرؤية التدريجي، لذا من المهم عدم إغفال علامات الجلوكوما ونتائج فحص الجزء الأمامي6).
في حالة Li et al. (2021) لصبي عمره 7 سنوات (ARS نوع 3، طفرة de novo FOXC1)، كان قطر القرنية 14 مم، طول المحور 27.16/26.56 مم، نسبة C/D 0.9، ضغط العين 33/20 مم زئبق. تطلبت كلتا العينين جراحة مضادة للجلوكوما منذ اليوم 36 بعد الولادة5).
النتائج الجهازية هي كما يلي:
- خلل تنسج القحفي الوجهي: تباعد الحجاج، زيادة المسافة بين زاويتي العين الداخليتين، نقص تنسج الفك العلوي (أنف سرجي)، جسر أنفي عريض ومسطح، شفة عليا رقيقة، شفة سفلية بارزة3)
- شذوذ الأسنان: صغر الأسنان، نقص الأسنان، فقد الأسنان، مينا عرضة للتسوس1)
- جلد زائد حول السرة وفتق سري: زيادة الجلد حول السرة هي سمة مميزة8)
- تشوهات قلبية وعائية: عيب الحاجز الأذيني، تشوه صمامات القلب5)2)
- فقدان السمع الحسي العصبي: خاصة مع طفرة FOXC1 (النوع 3)2)4)
- شذوذ الغدة النخامية / نقص هرمون النمو
- إعتام عدسة العين / خلع العدسة
Q
ما هو احتمال الإصابة بالجلوكوما في متلازمة أكسينفيلد-ريجر؟
A
حوالي 50-60% من مرضى متلازمة أكسينفيلد-ريجر يصابون بالجلوكوما. غالبًا ما يبدأ في مرحلة الطفولة إلى سن الشباب، ولكن هناك حالات يحدث فيها ارتفاع ضغط العين منذ الطفولة المبكرة. يلزم قياس ضغط العين بانتظام وتقييم العصب البصري. لمزيد من التفاصيل، راجع قسم “طرق العلاج القياسية”.
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”متلازمة أكسينفيلد-ريجر هي وراثة جسمية سائدة مع نفاذية كاملة. ومع ذلك، حتى داخل نفس العائلة التي تحمل نفس الطفرة الجينية، يمكن أن يكون هناك تباين كبير في المظاهر السريرية (تعبيرية متغيرة)1).
الجينات المسببة الرئيسية
Section titled “الجينات المسببة الرئيسية”- PITX2 (4q25): الجين المسبب للنوع 1. عامل نسخ من نوع paired-like homeodomain يشارك في تطور العين والأسنان وجدار البطن3). غالبًا ما يتم تحديد حالات PITX2 على أنها متلازمة أكسينفيلد-ريجر، ويميل ظهور الجلوكوما فيها إلى أن يكون متأخرًا مقارنة بحالات FOXC19).
- FOXC1 (6p25): الجين المسبب للنوع 3. عامل نسخ من نوع forkhead box يشارك في تطور العين والقلب والكلى والدماغ5)2). تم الإبلاغ عنه سابقًا باسم FKHL712)، وتم الإبلاغ عن أكثر من 80 طفرة5). حالات FOXC1 تميل إلى ظهور الجلوكوما في سن أصغر من حالات PITX2، وقد يتم اكتشافها كجلوكوما خلقية منذ الطفولة المبكرة9).
- PAX6 (11p13): معروف بارتباطه بانعدام القزحية.
- FOXO1A (13q14): جين مرشح للنوع 2.
- CYP1B1: تم الإبلاغ عن حالات متلازمة أكسينفيلد-ريجر مصحوبة بطفرات.
في دراسة أترابية كبيرة، ارتبطت طفرات FOXC1 وPITX2 بطيف واسع من الجلوكوما من الطفولة إلى البلوغ9). قد يتم إعادة تصنيف الحالات التي تم تشخيصها سريريًا في البداية على أنها جلوكوما خلقية أولية (PCG) عن طريق الاختبار الجيني، ويساهم الاختبار الجيني في التشخيص الدقيق للنوع عندما تكون نتائج الجزء الأمامي للعين لدى الرضع غير واضحة.
تأخر النمو والحذف الصغير
Section titled “تأخر النمو والحذف الصغير”في الحالات التي يوجد فيها حذف صغير حول جين PITX2، قد يؤدي تداخل حذف NEUROG2 وUGT8 وNDST4 إلى تأخر النمو والإعاقة الذهنية 8)3).
أبلغ Kawanami et al. (2023) عن طفل ياباني يبلغ من العمر 3 سنوات لديه حذف صغير بحجم 2.5 ميغاباز في 4q25 (يشمل PITX2 وNEUROG2 وANK2). ظهرت لديه فتق سري، وورم قزحي، وتأخر في النمو، ولكن كان مخطط كهربية القلب طبيعيًا على الرغم من حذف ANK2. تم اعتبار نقص جرعة NEUROG2 كسبب محتمل لتأخر النمو 8).
Q
إذا كان أحد الوالدين مصابًا بـ ARS، فما هو احتمال وراثة الطفل للمرض؟
A
نظرًا لأنها صفة وراثية سائدة، فإن احتمال وراثة الطفرة من أحد الوالدين هو 50%. الاختراقية كاملة ولكن النمط الظاهري يختلف بين الأفراد، وقد تختلف شدة الأعراض بشكل كبير حتى مع نفس الطفرة 1). يُوصى بإجراء الفحص الجيني والاستشارة الوراثية.
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”التشخيص السريري
Section titled “التشخيص السريري”يعتمد تشخيص ARS على وجود شذوذ في زاوية العين والقزحية في كلتا العينين. يُعتبر وجود الحلقة الجنينية الخلفية (posterior embryotoxon) مع التصاق جزئي للقزحية المحيطة بها شرطًا للتشخيص 13). إذا لم يتم رؤية الحلقة الجنينية الخلفية بواسطة المصباح الشقي، يلزم إجراء فحص بزاوية العين (gonioscopy). في حالة وجود تشوهات جهازية، يتم تحويل المريض إلى طبيب أطفال لإجراء فحص شامل كجزء من متلازمة ARS 13).
تجدر الإشارة إلى أن 8-15% من الأشخاص الطبيعيين لديهم حلقة جنينية خلفية طفيفة، ولكنها وحدها لا تترافق مع الجلوكوما أو غيره. كما أن أخذ التاريخ العائلي مهم في التشخيص.
في نظام تصنيف الجلوكوما لدى الأطفال وفقًا لإرشادات علاج الجلوكوما (الطبعة الخامسة)، تُصنف ARS كمثال نموذجي لـ الجلوكوما المرتبطة بتشوهات العين الخلقية 13). يتم التشخيص عندما تستوفي تشوهات العين الموجودة منذ الولادة معايير تشخيص الجلوكوما لدى الأطفال.
الفحص الجيني
Section titled “الفحص الجيني”- يُستخدم فحص اللوحة بواسطة تسلسل الجيل التالي (NGS) 5)
- يمكن لـ تسلسل الجينوم الكامل (WGS) اكتشاف الحذف الكبير وإعادة الترتيب المعقدة 3)
- يُعد الاختبار الجيني مهمًا في التمييز بين الحالات غير النمطية ومتلازمة تشاندلر1)
- قد يُشخص الأطفال الرضع الذين لديهم طفرة FOXC1 في البداية على أنهم مصابون بالجلوكوما الخلقية الأولية (PCG)9)، ويمكن للاختبار الجيني أن يوفر تشخيصًا دقيقًا للنوع
التشخيص التفريقي
Section titled “التشخيص التفريقي”فيما يلي الأمراض الرئيسية التي يجب تمييزها عن متلازمة أكسفيلد-ريجر (ARS).
| المرض | الاختلاف عن ARS |
|---|---|
| متلازمة القزحية القرنية البطانية (ICE) | أحادي الجانب، مكتسب، غلبة عند الإناث |
| شذوذ بيترز | عتامة مركز القرنية، نقص غشاء ديسيميه |
| انعدام القزحية | توعية القرنية، نقص تنسج النقرة |
| حثل القرنية متعدد الأشكال الخلفي | ثنائي الجانب، عائلي، لا فرق بين الجنسين |
من المهم التمييز بين متلازمة ICE (مثل ضمور القزحية التدريجي، متلازمة تشاندلر) وARS، ولكن الفرق الرئيسي هو أن ICE أحادية الجانب ومكتسبة بينما ARS ثنائية الجانب وخلقية.
5. العلاج القياسي
Section titled “5. العلاج القياسي”لا يوجد حاليًا علاج جذري لـ ARS نفسه، ويركز العلاج على إدارة الجلوكوما ومراقبة المضاعفات الجهازية. يتبع نهج العلاج الجلوكوما التطورية المبكرة (الجلوكوما الخلقية الأولية: PCG) 13).
العلاج الدوائي
Section titled “العلاج الدوائي”تحدث الجلوكوما في حوالي 50-60% من حالات ARS. يتم العلاج الدوائي وفقًا لإرشادات الجلوكوما العامة، لكنه غالبًا ما يكون غير فعال.
مثبطات إنتاج الخلط المائي
حاصرات بيتا: أحد الخيارات الأولى. آمنة وفعالة ولكنها غالبًا غير فعالة عند الأطفال.
قطرات مثبطات الأنهيدراز الكربونيك (CAI): مثل برينزولاميد. يمكن استخدامها مع حاصرات بيتا.
ناهضات ألفا-2 (بريمونيدين): ممنوعة للأطفال دون سن الثانية بسبب الآثار العصبية النفسية (انقطاع النفس، بطء القلب، انخفاض ضغط الدم، نقص التوتر العضلي، تثبيط الجهاز العصبي المركزي) 13).
أدوية تعزيز تدفق الخلط المائي
نظائر البروستاجلاندين: مثل لاتانوبروست وترافوبروست. تأثيرها عند الأطفال أضعف مقارنة بالبالغين 13).
مثال: في حالة صبي يبلغ من العمر 7 سنوات، تمت الإدارة طويلة المدى باستخدام ترافوبروست + برينزولاميد 5). في حالة رجل يبلغ من العمر 77 عامًا، كان ضغط العين 35 مم زئبق حتى مع لاتانوبروست/تيمولول + برينزولاميد، مما يشير إلى صعوبة السيطرة 2).
هناك تقارير تفيد بعدم وجود فرق في الفعالية بين ناهضات مستقبلات FP البروستانويد وحاصرات بيتا 13).
عند الرضع والأطفال الصغار، تكون جرعة القطرات كبيرة نسبيًا مقارنة بالوزن ومساحة سطح الجسم، لذا يجب استخدام أقل تركيز ممكن من الدواء 13).
العلاج الجراحي
Section titled “العلاج الجراحي”إذا لم يتم التحكم في ضغط العين بالأدوية، يتم إجراء الجراحة10)13).
- جراحة الزاوية (بضع الزاوية، بضع التربيق): هي الخيار الأول إذا كانت الزاوية مفتوحة ولم يكن تغطية التربيق بالالتصاق الأمامي المحيطي للقزحية (PAS) واسعًا. يزيد اختيار موقع به القليل من الالتصاقات الأمامية للقزحية من معدل النجاح. ومع ذلك، فإن معدل النجاح أقل من الجلوكوما الخلقية الأولية (PCG)13).
- استئصال التربيق (مع الميتوميسين C): معدل خفض ضغط العين 82-95%. معدل النجاح طويل الأمد لمدة سنتين حوالي 59%. خطر التهاب باطن العين المتأخر 7-8%.
- جهاز تصريف الخلط المائي (GDD): قد يكون الخيار الأول إذا كانت جراحة الزاوية غير فعالة13). في تحليل تلوي لجلوكوما الأطفال، كان معدل النجاح 87% عند 12 شهرًا، و77% عند 24 شهرًا، و54% عند 48 شهرًا14). كان متوسط ضغط العين بعد الجراحة 16.5 مم زئبق عند 12 شهرًا و17.6 مم زئبق عند 24 شهرًا14).
- تدمير الجسم الهدبي: الملاذ الأخير للحالات المستعصية. معدل النجاح منخفض، والحاجة لإعادة العلاج ومعدل المضاعفات مرتفعان.
- تخثير الجسم الهدبي بالليزر النبضي الدقيق: تم الإبلاغ عن حالة طفل مصاب بمتلازمة أكسفيلد-ريجر (ARS) مع حذف PITX2 حيث تم التحكم في ضغط العين3).
تشمل مضاعفات ما بعد زراعة GDD: ضحالة الغرفة الأمامية بنسبة 13.6%، انخفاض ضغط العين بنسبة 11.7%، انصباب مشيمي بنسبة 8.3%، والتهاب باطن العين بنسبة 1.7%14).
أبلغ Chakraborty وآخرون (2022) عن حالة انفصال الشبكية المرتبط بمتلازمة أكسفيلد-ريجر (طفل يبلغ من العمر 15 عامًا). كان مصحوبًا بعدسة كروية صغيرة وخلع جزئي للعدسة، وبعد استئصال الزجاجية ارتفع ضغط العين إلى 41 مم زئبق وتشكل قيلة صلبة. تم إجراء تخثير الجسم الهدبي بالديود وتم الوصول في النهاية إلى ضغط عين 18 مم زئبق7).
إدارة أخرى
Section titled “إدارة أخرى”- تصحيح الانكسار: قد يكون هناك لابؤرية قرنية ومد بعيد شديد، ويتم تصحيح الانكسار بالنظارات وغيرها. عادةً لا يؤثر عتامة القرنية المحدودة على الرؤية.
- العدسات اللاصقة الملونة: فعالة لتخفيف رهاب الضوء الناتج عن ضمور القزحية وتعدد الحدقات.
- الوقاية من الغمش: ضرورة إدارة عينية منتظمة منذ الطفولة.
- زرع القرنية (PKP): يتم إجراؤه لتحسين الرؤية في حالات عتامة القرنية الشديدة بسبب طفرة FOXC11).
- المتابعة متعددة التخصصات: متابعة متخصصة للجلوكوما، فقدان السمع، أمراض القلب، الغدد الصماء، الأسنان، والوجه القحفي ضرورية5).
Q
ما هو معدل نجاح جراحة الجلوكوما المصاحب لمتلازمة أكسفيلد-ريجر؟
A
معدل نجاح جراحة الزاوية أقل من الجلوكوما الخلقي الأولي 13). في استئصال التربيق مع الميتومايسين سي، يبلغ معدل النجاح طويل الأمد لمدة عامين حوالي 59%، وفي أجهزة تصريف الجلوكوما، يبلغ 87% عند 12 شهرًا و77% عند 24 شهرًا 14). قد تتطلب الحالات المقاومة عمليات جراحية متعددة.
6. الفيزيولوجيا المرضية وآليات الحدوث التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآليات الحدوث التفصيلية”خلل خلايا العرف العصبي
Section titled “خلل خلايا العرف العصبي”السبب الأساسي لمتلازمة أكسفيلد-ريجر هو خلل في هجرة وتمايز خلايا العرف العصبي. يؤدي ضعف نمو خلايا العرف العصبي في الغرفة الأمامية، زاوية العين الأمامية، عظام الوجه، الأسنان، الجهاز القلبي الوعائي، والجلد حول السرة إلى تشوهات متعددة الأعضاء.
في نهاية فترة الحمل، تختفي الخلايا البطانية غير المتمايزة التي تغطي الغرفة الأمامية بشكل طبيعي من القزحية والزاوية. في متلازمة أكسفيلد-ريجر، تتعطل عملية الاختفاء هذه، وتبقى الخلايا البطانية غير المتمايزة على القزحية مسببة تكوين حبال. في الزاوية، يحدث التصاق مرتفع للقزحية، مما يغطي التربيق ميكانيكيًا.
نسيجيًا، توجد طبقة أحادية من الخلايا البطانية الشبيهة بالبطانة مع غشاء يشبه غشاء ديسيميه تمتد بشكل غير طبيعي من السطح الخلفي للقرنية عبر الغرفة الأمامية والزاوية وسطح القزحية. يوجد الغشاء في الأرباع التي تعاني من انقلاب العنبية وانحراف الحدقة، بينما يُلاحظ ضمور القزحية في الأرباع المقابلة.
وظيفة FOXC1 وPITX2
Section titled “وظيفة FOXC1 وPITX2”كل من FOXC1 وPITX2 هما عاملان نسخيان، يرتبطان بتسلسلات DNA محددة وينظمان التعبير الجيني النهائي. يعملان بشكل تآزري في تطور الجزء الأمامي للعين وينظمان جينات مستهدفة مشتركة 3). مجال الشوكة لـ FOXC1 (مجال ربط DNA مكون من 110 حمض أميني) هو الأكثر أهمية وظيفيًا 2)، وقد تشير طفرات هذا المجال إلى ارتباط أقوى بالأعراض العصبية النفسية.
آلية حدوث الجلوكوما
Section titled “آلية حدوث الجلوكوما”تم تحديد آليتين لارتفاع ضغط العين:
- الانسداد الميكانيكي بسبب التصاق القزحية الأمامي: يغطي التصاق القزحية المرتفع التربيق ميكانيكيًا. العيون ذات التصاق القزحية الأعلى تكون أكثر عرضة للإصابة بالجلوكوما.
- تخلف الزاوية: عدم اكتمال تطور قناة شليم والتربيق، وهي مسارات تصريف الخلط المائي. يثخن النسيج الضام المحيط بقناة شليم ويوجد بكثافة تحت القناة، مما يشغل الفراغات بين الخلايا التربيقية ويعيق تصريف الخلط المائي.
لا يرتبط مدى نقص القزحية أو كمية نتوءات القزحية الزاوية بالضرورة مع شدة الجلوكوما. ومع ذلك، فإن الالتصاق القزحي الشديد في الزاوية يزيد من خطر الإصابة بالجلوكوما.
تحفز طفرة FOXC1 الجلوكوما الخلقية أكثر من الطفرات الأخرى 1)، وقد تساهم التشوهات الشكلية للجسم الهدبي وزاوية التصريف في ارتفاع ضغط العين 1).
طفرة FOXC1 وتشوهات القرنية
Section titled “طفرة FOXC1 وتشوهات القرنية”في الفئران التي تحمل طفرة FOXC1، لوحظ انخفاض في ألياف الكولاجين في سدى القرنية وتشوهات بنيوية وتلف في خلايا السدى 1). بالإضافة إلى ذلك، يعمل FOXC1 كعامل مثبط لتكوين الأوعية الدموية في القرنية (من خلال التحكم في التوافر الحيوي لـ VEGF) 1)، ويؤدي فقدان هذا التثبيط بسبب طفرة FOXC1 إلى تكوين أوعية دموية في القرنية.
طفرة FOXC1 والتشوهات العصبية
Section titled “طفرة FOXC1 والتشوهات العصبية”يلعب FOXC1، باعتباره عامل نسخ من عائلة FOX، دورًا مهمًا أيضًا في تطور الدماغ 4).
في مراجعة منهجية، تم الإبلاغ عن ظهور تشوهات المادة البيضاء في 41.3% من حالات متلازمة أكسفيلد-ريجر 4). يمكن أن تحفز طفرة FOXC1 مرض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة، وفرط كثافة المادة البيضاء، وتوسع المساحات المحيطة بالأوعية، والنزيف الدقيق، والاحتشاء الجوبي.
أكد Ohkubo وآخرون (2025) وجود آفات المادة البيضاء حول البطين، وتوسع المساحات المحيطة بالأوعية، والتعرج والتوسع في الشريان الفقري القاعدي في التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ لطفل ياباني يبلغ من العمر عامين (طفرة FOXC1: c.240del, p.Y81Ifs21). كان لدى والده تاريخ من احتشاء دماغي في سن 18 عامًا 4).
في مراجعة لـ 95 حالة من طفرات FOXC1، تم العثور على أعراض نفسية عصبية (صعوبات التعلم، الصرع، الإعاقة الذهنية، الغيرة الوهمية، إلخ) في 6.3%، وظهرت الأعراض النفسية العصبية في 83.3% من الحالات التي تحمل طفرات في مجال الشوكة الرأسية 2).
Q
هل يمكن أن تحدث تشوهات دماغية في متلازمة أكسفيلد-ريجر؟
A
نعم. هناك مراجعة منهجية تشير إلى أن تشوهات المادة البيضاء تظهر في حوالي 41% من حالات متلازمة أكسفيلد-ريجر التي تحمل طفرة FOXC1 4). يُشار إلى أن طفرة FOXC1 قد ترتبط بمرض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة وخطر السكتة الدماغية، وخاصة في متلازمة أكسفيلد-ريجر المرتبطة بـ FOXC1، فإن المتابعة العصبية طويلة المدى مهمة.
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)
Section titled “7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)”تحديد الطفرات الجينية الجديدة
Section titled “تحديد الطفرات الجينية الجديدة”في السنوات الأخيرة، تم الإبلاغ عن العديد من الطفرات الجديدة من خلال تسلسل الجيل التالي وتسلسل الجينوم الكامل.
حدد Wowra وآخرون (2024) حذفًا كبيرًا (طفرة جديدة) يشمل جزءًا من إكسون 1 ومنطقة 3’UTR بأكملها من جين FOXC1 في ثلاث شقيقات بولنديات مصابات بمتلازمة أكسفيلد-ريجر. اختلف النمط الظاهري بشكل كبير حتى داخل نفس العائلة، وتم تشخيصهن خطأً في البداية بمتلازمة تشاندلر 1).
حدد Jiang وآخرون (2024) إعادة ترتيب جينومي معقد يتكون من حذف 6.15 ميغاباز في الكروموسوم 4q25 يشمل PITX2، وانقلاب 45.71 ميغاباز، وحذف 14 زوجًا قاعديًا في عائلة صينية مصابة بمتلازمة أكسفيلد-ريجر من النوع 1. أظهرت فتاة تبلغ من العمر 11 عامًا ضغط عين يبلغ 43.5/44.0 مم زئبق 3).
تشمل التقارير الأخرى عن الطفرات الجديدة FOXC1 p.Phe136Leu (مجال رأس الشوكة) 2)، وFOXC1 p.S82R (طفرة جديدة) 5)، وFOXC1 c.240del, p.Y81Ifs21 4).
توضيح آلية الأعراض النفسية العصبية
Section titled “توضيح آلية الأعراض النفسية العصبية”أبلغ Yoshino وآخرون (2024) عن حالة لرجل ياباني يبلغ من العمر 77 عامًا مصاب بمتلازمة أكسفيلد-ريجر من النوع 3. ظهرت أوهام الغيرة منذ سن 72 عامًا، وتم تأكيد اعتلال بيضاء الدماغ. في مراجعة أدبية لـ 95 حالة من طفرات FOXC1، لوحظت أعراض نفسية عصبية في 6.3% (6/95)، وكان 83.3% (5/6) منهم لديهم طفرات في مجال رأس الشوكة 2).
تشير هذه النتائج إلى أن المجال الوظيفي لطفرة FOXC1 قد يشارك في ظهور الأعراض النفسية العصبية، مما يشير إلى أهمية المتابعة طويلة الأمد من منظور الصحة النفسية.
خطر أمراض الأوعية الدموية الدماغية والوقاية
Section titled “خطر أمراض الأوعية الدموية الدماغية والوقاية”تم الإشارة إلى أن طفرات FOXC1 قد تحفز مرض الأوعية الدموية الدماغية الصغيرة وتزيد من خطر السكتة الدماغية 4). تعتبر الوقاية والتدخل المبكر لأمراض الأوعية الدموية العصبية لدى مرضى متلازمة أكسفيلد-ريجر من موضوعات البحث المستقبلية.
أمراض القرنية وآفاق العلاج الجديد
Section titled “أمراض القرنية وآفاق العلاج الجديد”يتقدم فهم الآلية المرضية لـ “تصلب” القرنية الناجم عن طفرات FOXC1 1). من المتوقع أن يؤدي فهم الآليات الجزيئية لعتمة القرنية إلى تطوير علاجات جديدة باستخدام العلاج الجيني والأدوية المضادة للتليف والمواد الحيوية 1).
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”- Wowra B, Wysocka-Kosmulska M, Stanienda-Sokół K, et al. Diagnostic Challenges of Axenfeld-Rieger Syndrome and a Novel FOXC1 Gene Mutation in a Polish Family. J Clin Med. 2024;13(19):5761.
- Yoshino Y, Iga J, Ueno S. A Novel Mutation of FOXC1 (P136L) in an Axenfeld-Rieger Syndrome Patient With a Systematized Delusion of Jealousy: A Case Report and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2024;12:e70008.
- Jiang Z, Zhang Y, Wang L, Yang H, Yu L. Complex genomic rearrangement with deletion of PITX2 in a Chinese family with Axenfeld-Rieger syndrome: A case report and literature review. Mol Vis. 2024;30:466-476.
- Ohkubo Y, Hayashi T, Ida K, et al. A case of Axenfeld-Rieger syndrome with neuroradiological abnormalities. Radiol Case Rep. 2025;20:5078-5080.
- Li K, Tang M, Xu M, Yu Y. A novel missense mutation of FOXC1 in an Axenfeld-Rieger syndrome patient with a congenital atrial septal defect and sublingual cyst: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2021;14:255.
- Khan TA, Zahid MA, Akram A, Rauf A. Progressive Vision Loss in a Patient With Axenfeld-Rieger Syndrome. Cureus. 2022;14(5):e25128.
- Chakraborty D, Basak SK, Saha A, Mondal S, Mitra A. A case of Axenfeld-Rieger syndrome with retinal detachment. Indian J Ophthalmol. 2022;70:2650-2652.
- Kawanami Y, Horinouchi T, Morisada N, Kato T, Nozu K. 4q25 Microdeletion with Axenfeld-Rieger Syndrome and Developmental Delay. Case Rep Genet. 2023;2023:4592114.
- Souzeau E, Siggs OM, Zhou T, et al. Glaucoma spectrum and age-related prevalence of individuals with FOXC1 and PITX2 variants. Eur J Hum Genet. 2017;25(7):839-847.
- World Glaucoma Association. Childhood Glaucoma Consensus Guidelines. Amsterdam: Kugler Publications; 2013.
- Knight LSW, Ridge B, Staffieri SE, Ruddle JB, Taranath DA, Craig JE, Mackey DA, Burdon KP. Childhood and early onset glaucoma classification and genetic profile in a large Australasian disease registry. Ophthalmology. 2021;128(11):1549-1559.
- Mirzayans F, Gould DB, Heon E, Billingsley GD, Cheung JC, Mears AJ, Walter MA. Axenfeld-Rieger syndrome resulting from mutation of the FKHL7 gene on chromosome 6p25. Eur J Hum Genet. 2000;8(1):71-74.
- 日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022;126:85-177.
- Stallworth JY, O’Brien KS, Han Y, Oatts JT. Efficacy of Ahmed and Baerveldt glaucoma drainage device implantation in the pediatric population: A systematic review and meta-analysis. Surv Ophthalmol. 2023;68(4):639-656.