ARS 1型
致病基因：PITX2（4q25）
主要异常：眼前节异常、牙齿异常、脐周多余皮肤/脐疝、颅面异常、心血管异常
阿克森费尔德-里格综合征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是Axenfeld-Rieger综合征？
Section titled “1. 什么是Axenfeld-Rieger综合征？”Axenfeld-Rieger综合征（ARS）是一组结合眼前段发育异常和全身异常的先天性疾病。根本病因被认为是神经嵴细胞迁移和分化异常。胚胎晚期覆盖前房的未分化内皮细胞从虹膜和前房角正常消失的过程受损，其残留导致条索形成和虹膜高位附着。
历史背景：1920年，Axenfeld描述了后胚胎环（Schwalbe线前移和增厚）和虹膜突起。1934-1935年，Rieger补充报告了虹膜发育不全、瞳孔偏位和多瞳症。目前分为以下三个阶段：
- Axenfeld异常：增厚并前突的Schwalbe线（后胚胎环）与周边虹膜呈条索状粘连。
- Rieger异常：此外还有虹膜基质发育不全，表现为瞳孔偏位、葡萄膜外翻和假性多瞳。
- Rieger综合征（ARS）：伴有牙齿异常、面骨异常等全身异常。
这些统称为Axenfeld-Rieger综合征。50-60%合并青光眼，常染色体显性遗传，通常为双眼。白内障和晶状体位置异常也常合并。
流行病学：既往认为患病率约为1/200,000，但近期报告估计为1/50,000～100,000 2)4)。无性别差异，多在婴幼儿期确诊。
遗传分型如下：
ARS 2型
致病基因：13q14（未确定）
主要异常：眼前节异常、青光眼。全身异常较1型和3型少
ARS 3型
致病基因：FOXC1（6p25）
主要异常：眼前节异常、青光眼、感音神经性耳聋、房间隔缺损、肾脏异常、白质病变
FOXC1和PITX2突变占ARS病例的40%～70% 5)。但60%的ARS病例致病基因尚未明确 4)，遗传异质性较大。
在儿童及青年发病青光眼的大规模注册研究中，分子诊断率为56.5% 11)。其中FOXC1突变占20.3%，PITX2突变占17.4%，PAX6突变占10.1%，仍有不少病例无法用已知基因解释 11)。
Q
ARS 1型、2型、3型如何区分？
A
根据致病基因区分。1型由PITX2（4q25）突变引起，伴有牙齿、脐部及面骨异常。3型由FOXC1（6p25）突变引起，伴有耳聋、心脏缺损、肾脏异常及神经异常。2型定位于13q14但致病基因未确定，主要表现为眼前节异常和青光眼。基因检测可确诊。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
Yang N, et al. Pedigree and clinical findings of autosomal dominant congenital Axenfeld–Rieger syndrome. Sci Rep. 2025;15:19957. Fig. 1B. PMCID: PMC12144153. License: CC BY.
双眼（OD/OS）眼前段照片。黄箭头表示分布于角巩膜缘全周的后胚胎环，蓝箭头表示虹膜角膜粘连和虹膜萎缩伴裂孔形成。这些对应于本文“2. 主要症状和临床所见”部分讨论的后胚胎环和虹膜角膜粘连。
- 畏光（眩光）：由于虹膜异常和假性多瞳症导致光线进入引起。可能随年龄增长而加重。
- 视力下降：青光眼进展时变得明显。
- 可能无症状：婴幼儿无法自觉或诉说症状，常在健康检查或偶然中发现。
主要眼部所见如下所示。
| 眼部所见 | 特征 |
|---|---|
| 后胚胎环 | Schwalbe线前移和增厚 |
| 虹膜突起 | 细丝状至宽带状 |
| 瞳孔偏位 | 向胚胎环相反方向偏位 |
| 假性多瞳 | 虹膜实质穿孔样外观 |
| 葡萄膜外翻 | 虹膜色素上皮翻转 |
后胚胎环是Schwalbe线处残留的未分化细胞，沿角膜缘向中央0.5～2.0 mm处呈线状分布。通常不是全周性，而是局限于一部分。突出的Schwalbe线与虹膜粘连称为Axenfeld异常，若伴有虹膜实质萎缩则称为Rieger异常。
角膜通常透明，内皮结构正常，但残留组织的物理接触可继发角膜混浊。角膜混浊多局限于周边部，一般不影响视力。然而，FOXC1突变时角膜混浊和角膜新生血管更为显著，与PITX2突变相比，角膜异常程度更大，青光眼频率也更高1)。
房角检查可见虹膜高位附着、索状葡萄膜残留、Schwalbe线增厚（后胚胎环）。也有合并球形晶状体或晶状体半脱位的报道7)。
青光眼合并率为50～60%。部分病例在婴儿期即出现眼压升高，但多数在儿童期至青年期发病。也有以进行性视力下降为契机的诊断病例，因此不可忽视前节所见和青光眼性变化6)。
Li等（2021）报道的7岁男童（ARS 3型，de novo FOXC1突变）表现为角膜直径14 mm，眼轴长27.16/26.56 mm，杯盘比0.9，眼压33/20 mmHg。出生后36天起双眼需行抗青光眼手术5)。
全身表现如下：
- 颅面发育不良：眼距过宽、内眦间距延长、上颌发育不良（鞍鼻）、宽而扁平的鼻梁、薄上唇、突出下唇3)
- 牙齿异常：小牙症、少牙症、缺牙、易龋的牙釉质1)
- 脐周多余皮肤/脐疝：脐周皮肤过多为特征8)
- 心血管异常：房间隔缺损、心脏瓣膜异常5)2)
- 感音神经性耳聋：尤其见于FOXC1突变（3型）2)4)
- 垂体异常/生长激素缺乏症
- 白内障/晶状体位置异常
Q
ARS合并青光眼的概率是多少？
A
约50-60%的ARS患者合并青光眼。多在儿童期至青年期发病，但也有在婴幼儿期即出现眼压升高的病例。需要定期测量眼压和评估视神经，详见“标准治疗方法”一节。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”ARS呈常染色体显性遗传，外显率完全。但即使在同一家系中携带相同基因突变，临床表现也存在显著个体差异（可变表现度）1)。
主要致病基因
Section titled “主要致病基因”- PITX2（4q25）：1型的致病基因。编码参与眼、牙齿和腹壁器官发育的配对样同源结构域转录因子3)。PITX2突变者多被识别为ARS，且青光眼发病较FOXC1突变者晚9)。
- FOXC1（6p25）：3型的致病基因。编码参与眼、心、肾和脑发育的叉头框转录因子5)2)。该基因曾作为FKHL7报道12)，已报道80多种突变5)。FOXC1突变者比PITX2突变者更易在年轻时发生青光眼，有时在婴幼儿期即作为先天性青光眼被发现9)。
- PAX6（11p13）：已知与无虹膜症相关。
- FOXO1A（13q14）：2型的候选基因。
- CYP1B1：有报道在ARS病例中发现突变。
大规模队列研究表明，FOXC1和PITX2突变与从儿童期到成年期的广泛青光眼谱相关9)。临床初诊为PCG（原发性先天性青光眼）的病例可能通过基因检测重新分类，在婴幼儿前节表现微妙时，基因检测有助于准确分型诊断。
发育迟缓和微缺失
Section titled “发育迟缓和微缺失”在PITX2基因周围存在微缺失的病例中，NEUROG2、UGT8和NDST4的缺失重叠可能导致发育迟缓和智力障碍8)3)。
Kawanami等人（2023年）报告了一名3岁日本男童，其4q25区域存在2.5 Mb的微缺失（包括PITX2、NEUROG2和ANK2）。患儿表现为脐疝、虹膜缺损和发育迟缓，但尽管ANK2缺失，心电图正常。NEUROG2的单倍体不足被认为是发育迟缓的候选原因8)。
Q
如果父母患有ARS，遗传给孩子的概率是多少？
A
由于常染色体显性遗传，携带突变的父母遗传概率为50%。外显率完全，但表型存在个体差异，即使相同突变，症状严重程度也可能差异很大1)。建议进行基因检测和遗传咨询。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”ARS的诊断基于双眼房角异常和虹膜异常。周边虹膜部分附着于后胚胎环被认为是诊断条件之一13)。如果裂隙灯显微镜下无法确认后胚胎环，则需要进行房角镜检查。如果存在全身异常，则作为ARS综合征转诊至儿科进行全身检查13)。
注意，正常人群中8%–15%可见轻微的后胚胎环，但单独存在时不伴有青光眼等。家族史在诊断中也很重要。
在青光眼诊疗指南（第5版）的小儿青光眼分类体系中，ARS被定位为与先天性眼发育异常相关的青光眼的代表性例子13)。当出生时即存在的眼发育异常满足小儿青光眼诊断标准时即可诊断。
- 使用**下一代测序（NGS）**的基因面板检测5)
- **全基因组测序（WGS）**可检测大片段缺失和复杂重排3)
- 基因检测对于非典型病例和Chandler综合征的鉴别诊断很重要1)
- 携带FOXC1突变的婴儿可能最初被诊断为原发性先天性青光眼（PCG）9)，基因检测可实现准确的疾病分型诊断
需要与ARS鉴别的主要疾病如下。
| 疾病 | 与ARS的区别 |
|---|---|
| ICE综合征 | 单眼性、后天性、女性优势 |
| Peters异常 | 角膜中央混浊、Descemet膜缺损 |
| 无虹膜症 | 角膜血管翳、中心凹发育不良 |
| 后部多形性角膜营养不良 | 双眼性、家族性、无性别差异 |
与ICE综合征（进行性虹膜萎缩、Chandler综合征等）的鉴别很重要，但ICE为单眼性、后天性，而ARS为双眼性、先天性，这是最重要的鉴别点。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”目前尚无针对ARS本身的根治性治疗，治疗重点在于青光眼管理和全身并发症的监测。治疗方案参照早发型发育性青光眼（原发性先天性青光眼：PCG）13)。
约50-60%的ARS病例合并青光眼。药物治疗遵循一般青光眼治疗原则，但常无效。
房水生成抑制剂
β受体阻滞剂：一线选择之一。安全有效，但在儿童中常无效。
碳酸酐酶抑制剂（CAI）滴眼液：如布林佐胺。可与β受体阻滞剂联用。
α2受体激动剂（溴莫尼定）：2岁以下儿童禁用，因可引起神经精神症状（呼吸暂停、心动过缓、低血压、肌张力低下、中枢抑制）13)。
房水流出促进剂
婴幼儿相对于体重和体表面积，滴眼液剂量相对较大，因此应尽可能使用低浓度药物13)。
如果药物治疗无法控制眼压，则进行手术10)13)。
- 房角手术（房角切开术/小梁切开术）：如果房角开放且周边虹膜前粘连（PAS）覆盖小梁网的范围不大，则作为首选。选择粘连较少的部位切开可提高成功率。但成功率低于PCG13)。
- 小梁切除术（联合丝裂霉素C）：眼压下降率82-95%。两年长期成功率约59%。迟发性眼内炎风险7-8%。
- 房水引流装置（GDD）：当房角手术无效时，也可作为首选13)。针对儿童青光眼的荟萃分析显示，12个月成功率为87%，24个月为77%，48个月为54%14)。术后平均眼压12个月时为16.5 mmHg，24个月时为17.6 mmHg14)。
- 睫状体破坏术：难治病例的最后手段。成功率低，再治疗需求和并发症率均高。
- 微脉冲睫状体光凝术：有报告称在PITX2缺失的ARS患儿中实现了眼压控制3)。
GDD术后并发症包括浅前房13.6%、低眼压11.7%、脉络膜渗出8.3%、眼内炎1.7%14)。
Chakraborty等人（2022年）报告了一例ARS合并视网膜脱离（15岁男孩）的病例。患者伴有小球形晶状体和晶状体半脱位；玻璃体切除术后眼压升至41 mmHg，形成巩膜葡萄肿。行二极管睫状体光凝术，最终眼压达到18 mmHg7)。
- 屈光矫正：角膜散光和远视可能严重，通过眼镜等进行屈光矫正。角膜混浊通常局限于周边，不影响视力。
- 有色隐形眼镜：有效减轻因虹膜萎缩和多瞳症引起的畏光。
- 弱视预防：需要从儿童期开始定期眼科管理。
- 穿透性角膜移植术（PKP）：用于FOXC1突变导致严重角膜混浊的病例，以改善视力1)。
- 多学科监测：需要对青光眼、听力损失、心脏病、内分泌、牙齿和颅面问题进行专业随访5)。
Q
ARS合并青光眼的手术成功率是多少？
A
房角手术的成功率低于PCG13)。联合MMC的小梁切除术2年长期成功率约为59%，GDD在12个月时为87%，24个月时为77%14)。难治病例可能需要多次手术。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”神经嵴细胞异常
Section titled “神经嵴细胞异常”ARS的根本病因是神经嵴细胞迁移和分化的缺陷。前房、前房角、面骨、牙齿、心血管系统和脐周皮肤中神经嵴细胞的发育受损，导致多器官形成不全。
在胚胎晚期，正常情况下覆盖前房的未分化内皮细胞会从虹膜和房角消失。在ARS中，这一消失过程受损，未分化内皮细胞残留在虹膜上，形成条索状物。在房角，虹膜高位附着，机械性地覆盖小梁网。
组织学上，从角膜后表面到前房、房角和虹膜表面，异常延伸着一层带有Descemet样膜的内皮样细胞单层。在伴有葡萄膜外翻和瞳孔偏位的象限存在该膜，而在对侧象限可见虹膜萎缩。
FOXC1和PITX2的功能
Section titled “FOXC1和PITX2的功能”FOXC1和PITX2都是转录因子，它们结合特定的DNA序列并调节下游基因的表达。两者在前节发育中协同作用，调节共同的下游靶基因3)。FOXC1的叉头结构域（110个氨基酸的DNA结合结构域）在功能上最为重要2)，该结构域的突变被认为与神经精神症状更密切相关。
青光眼的发病机制
Section titled “青光眼的发病机制”眼压升高的机制有以下两种。
- 虹膜粘连导致的机械性阻塞：虹膜高位附着机械性地覆盖小梁网。虹膜附着位置越高的眼睛越容易合并青光眼。
- 房角发育不全：包括Schlemm管和小梁网在内的房水流出通道发育不全。近Schlemm管结缔组织增厚，在Schlemm管下方大量存在，占据小梁网的细胞间隙，阻碍房水流出。
虹膜缺损的程度和房角虹膜突的数量不一定与青光眼严重程度相关。但是，房角虹膜粘连的程度严重时容易发生青光眼。
FOXC1突变比其他突变更易促进先天性青光眼1)，睫状体和房角排出道的形态异常可能导致眼压升高1)。
FOXC1突变与角膜异常
Section titled “FOXC1突变与角膜异常”在FOXC1突变小鼠中，观察到角膜基质胶原纤维减少、结构异常以及角膜基质细胞损伤1)。此外，FOXC1作为角膜血管生成的抑制因子（通过调节VEGF的生物利用度）1)，FOXC1突变导致这种抑制丧失，从而引起角膜新生血管。
FOXC1突变与神经学异常
Section titled “FOXC1突变与神经学异常”FOXC1作为FOX家族转录因子，在大脑发育中也发挥重要作用4)。
一项系统综述报告，ARS中白质异常出现在41.3%的病例中4)。FOXC1突变可诱发脑小血管病（CSVD）、白质高信号、血管周围间隙扩大、微出血和腔隙性梗死。
Ohkubo等人（2025）在一名2岁日本男童（FOXC1突变：c.240del, p.Y81Ifs21）的脑MRI中确认了脑室周围白质病变、血管周围间隙扩大和椎基底动脉迂曲扩张。其父亲在18岁时有脑梗死病史4)。
对95例FOXC1突变病例的综述显示，6.3%出现神经精神症状（学习困难、癫痫、智力障碍、嫉妒妄想等），其中具有叉头结构域突变的病例中83.3%出现神经精神症状2)。
Q
ARS会发生脑部异常吗？
A
是的。一项系统综述报告，在具有FOXC1突变的ARS中，约41%的病例出现白质异常4)。FOXC1突变被认为可能与脑小血管病和卒中风险相关，尤其对于FOXC1突变型ARS，长期神经学随访非常重要。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”新基因突变的鉴定
Section titled “新基因突变的鉴定”近年来，通过下一代测序和全基因组测序，已报道了许多新突变。
Wowra等人（2024）在波兰三姐妹的ARS中鉴定出一个涉及FOXC1外显子1部分和整个3’UTR的大片段缺失（新突变）。即使在同一家系中，表型也差异很大，最初被误诊为Chandler综合征1)。
Jiang等人（2024）在一个中国ARS 1型家系中鉴定出一个复杂的基因组重排，包括包含PITX2的6.15 Mb染色体4q25缺失、45.71 Mb倒位和14 bp缺失。一名11岁女孩的眼压为43.5/44.0 mmHg 3)。
其他新突变的报道包括FOXC1 p.Phe136Leu（叉头结构域）2)、FOXC1 p.S82R（新生突变）5)和FOXC1 c.240del, p.Y81Ifs21 4)。
神经精神症状机制的阐明
Section titled “神经精神症状机制的阐明”Yoshino等人（2024）报告了一例77岁日本男性的ARS 3型病例。他从72岁开始出现嫉妒妄想，并确认存在白质脑病。在95例FOXC1突变病例的文献综述中，6.3%（6/95）出现神经精神症状，其中83.3%（5/6）具有叉头结构域突变2)。
这一发现表明FOXC1突变的功能结构域可能参与神经精神症状的发生，提示从心理健康角度进行长期随访的重要性。
脑血管病风险与预防
Section titled “脑血管病风险与预防”有指出FOXC1突变可能诱导CSVD并增加卒中风险4)。ARS患者神经血管疾病的预防和早期干预的重要性是未来的研究课题。
角膜病理与新治疗展望
Section titled “角膜病理与新治疗展望”FOXC1突变导致角膜“巩膜化”的发病机制正在阐明中1)。对角膜混浊分子机制的理解有望推动基因治疗、抗纤维化药物和生物材料等新疗法的开发1)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Wowra B, Wysocka-Kosmulska M, Stanienda-Sokół K, et al. Diagnostic Challenges of Axenfeld-Rieger Syndrome and a Novel FOXC1 Gene Mutation in a Polish Family. J Clin Med. 2024;13(19):5761.
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