ARS tipo 1
Gen causante: PITX2 (4q25)
Anomalías principales: anomalías del segmento anterior, anomalías dentales, exceso de piel periumbilical/hernia umbilical, anomalías craneofaciales, anomalías cardiovasculares
Síndrome de Axenfeld-Rieger
1. ¿Qué es el síndrome de Axenfeld-Rieger?
Sección titulada «1. ¿Qué es el síndrome de Axenfeld-Rieger?»El síndrome de Axenfeld-Rieger (ARS) es un grupo de enfermedades congénitas que combinan anomalías del segmento anterior del ojo con anomalías sistémicas. La causa fundamental es una alteración en la migración y diferenciación de las células de la cresta neural. Durante el período fetal tardío, se altera el proceso normal de desaparición de las células endoteliales indiferenciadas que recubren la cámara anterior desde el iris y el ángulo, y su persistencia provoca la formación de bandas y la inserción alta del iris.
Antecedentes históricos: En 1920, Axenfeld describió el anillo embrionario posterior (desplazamiento anterior y engrosamiento de la línea de Schwalbe) y las proyecciones del iris. Entre 1934 y 1935, Rieger informó adicionalmente sobre hipoplasia del iris, desplazamiento pupilar y policoria. Actualmente se clasifica en las siguientes tres etapas:
- Anomalía de Axenfeld: Engrosamiento y protrusión anterior de la línea de Schwalbe (anillo embrionario posterior) con adherencias en forma de cordones del iris periférico.
- Anomalía de Rieger: Además, hipoplasia del estroma del iris que causa desplazamiento pupilar, ectropión uveal y pseudopolicoria.
- Síndrome de Rieger (ARS): Acompañado de anomalías sistémicas como alteraciones dentales y anomalías faciales.
En conjunto, se denomina síndrome de Axenfeld-Rieger. El 50-60% desarrolla glaucoma, con herencia autosómica dominante y generalmente bilateral. También se asocia con alta frecuencia a cataratas y ectopia lentis.
Epidemiología: la prevalencia se ha estimado en aproximadamente 1/200,000, aunque informes recientes sugieren 1/50,000–100,0002)4). No hay diferencia de sexo y suele diagnosticarse en la primera infancia.
Clasificación genética:
ARS tipo 2
Gen causante: 13q14 (no confirmado)
Anomalías principales: anomalías del segmento anterior, glaucoma. Las anomalías sistémicas son menos frecuentes que en los tipos 1 y 3
ARS tipo 3
Gen causante: FOXC1 (6p25)
Anomalías principales: anomalías del segmento anterior, glaucoma, hipoacusia neurosensorial, comunicación interauricular, anomalías renales, lesiones de la sustancia blanca
Las mutaciones en FOXC1 y PITX2 representan el 40–70% de los casos de ARS5). Sin embargo, en el 60% de los casos de ARS no se ha identificado el gen causante4), lo que indica una gran diversidad genética.
En un análisis de un gran registro de 506 casos de glaucoma de inicio en la infancia o juventud, la tasa de diagnóstico molecular global fue del 24.7% (125/506 casos)11). La tasa de diagnóstico del 56.5% se limitó al subgrupo de glaucoma asociado a anomalías oculares no adquiridas11). Entre los casos con diagnóstico genético, los genes más frecuentes fueron CYP1B1 (23.2%), MYOC (19.2%) y FOXC1 (16.8%), variando la composición genética según la población estudiada11).
Q
¿Cómo se diferencian los tipos 1, 2 y 3 de ARS?
A
Se diferencian por el gen causante. El tipo 1 se debe a mutaciones en PITX2 (4q25) y se asocia con anomalías dentales, umbilicales y faciales. El tipo 3 se debe a mutaciones en FOXC1 (6p25) y se asocia con hipoacusia, defectos cardíacos, anomalías renales y neurológicas. El tipo 2 está vinculado a 13q14, pero el gen causante no está confirmado; las principales manifestaciones son anomalías del segmento anterior y glaucoma. La identificación de una variante patogénica ayuda a confirmar el diagnóstico genético y la clasificación del subtipo, pero un resultado negativo no descarta el ARS10).
2. Principales síntomas y hallazgos clínicos
Sección titulada «2. Principales síntomas y hallazgos clínicos»
Gong X, Lei X, Li Z, et al. Identification and functional study of a novel FOXC1 missense mutation in a Chinese family with Axenfeld-Rieger syndrome. Sci Rep. 2025;15(1):19957. Figure 1. PMID: 40481210; PMCID: PMC12144153; DOI: 10.1038/s41598-025-04872-x. License: CC BY 4.0. https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
El panel A muestra el árbol genealógico de una familia con ARS, el panel B muestra las fotografías del segmento anterior de ambos ojos (OD/OI). La flecha amarilla indica el anillo embrionario posterior distribuido en toda la circunferencia limbal, la flecha azul indica la adherencia iridocorneal y la atrofia del iris con formación de agujeros.
Síntomas subjetivos
Sección titulada «Síntomas subjetivos»- Fotofobia (sensibilidad a la luz): causada por la entrada de luz descontrolada debido a anomalías del iris y seudopolicroia. Puede empeorar con la edad.
- Disminución de la agudeza visual: se vuelve notable cuando el glaucoma progresa.
- Puede ser asintomático: en la infancia, los pacientes no pueden percibir ni expresar síntomas, y a menudo se descubre en exámenes de salud o de forma incidental.
Hallazgos clínicos
Sección titulada «Hallazgos clínicos»A continuación se muestran los principales hallazgos oculares.
| Hallazgo ocular | Característica |
|---|---|
| Anillo embrionario posterior | Desplazamiento anterior y engrosamiento de la línea de Schwalbe |
| Procesos del iris | Filiformes a bandas anchas |
| Desviación pupilar | Desviación en dirección opuesta al anillo embrionario posterior |
| Seudopolicoria | Aspecto de perforación del estroma del iris |
| Eversión uveal | Eversión del epitelio pigmentario del iris |
Anillo embrionario posterior es un remanente de células indiferenciadas en la línea de Schwalbe, que se observa como una línea a lo largo del limbo, desplazada 0.5-2.0 mm hacia el centro. Con frecuencia es parcial y no circunferencial. Si la línea de Schwalbe prominente se adhiere al iris, se denomina anomalía de Axenfeld; si además hay atrofia del estroma del iris, se denomina anomalía de Rieger.
Córnea suele ser transparente con endotelio normal, pero el contacto físico con tejido residual puede causar opacidad corneal secundaria. La opacidad suele limitarse a la periferia y generalmente no afecta directamente la visión. Sin embargo, en mutaciones de FOXC1, la opacidad corneal y la neovascularización son más pronunciadas, y el grado de anomalía corneal es mayor y la frecuencia de glaucoma es más alta en comparación con mutaciones de PITX21).
Hallazgos angulares incluyen inserción alta del iris, restos uveales en forma de cordón, y engrosamiento de la línea de Schwalbe (anillo embrionario posterior). También se han reportado casos con microesferofaquia y subluxación del cristalino7).
Glaucoma se presenta en 50-60% de los casos. Puede ocurrir elevación de la presión intraocular desde la infancia, pero la mayoría se desarrolla en la niñez o juventud. Algunos casos se diagnostican tras una disminución progresiva de la visión, por lo que es importante no pasar por alto los hallazgos del segmento anterior y los cambios glaucomatosos6).
Li et al. (2021) reportaron un niño de 7 años (ARS tipo 3, mutación de novo FOXC1) con diámetro corneal de 14 mm, longitud axial de 27.16/26.56 mm, relación C/D de 0.9, y PIO de 33/20 mmHg. Requirió cirugía antiglaucomatosa bilateral desde los 36 días de vida5).
Hallazgos sistémicos son los siguientes:
- Displasia craneofacial: hipertelorismo, distancia intercantal aumentada, hipoplasia maxilar (nariz en silla de montar), puente nasal ancho y plano, labio superior delgado, labio inferior prominente3)
- Anomalías dentales: microdoncia, oligodoncia, dientes ausentes, esmalte propenso a caries1)
- Exceso de piel periumbilical y hernia umbilical: el exceso de piel alrededor del ombligo es característico8)
- Anomalías cardiovasculares: comunicación interauricular, anomalías valvulares cardíacas5)2)
- Hipoacusia neurosensorial: especialmente en la mutación FOXC1 (tipo 3)2)4)
- Anomalías hipofisarias / deficiencia de hormona de crecimiento
- Cataratas / anomalías de la posición del cristalino
Q
¿Cuál es la probabilidad de que el ARS se asocie con glaucoma?
A
Aproximadamente el 50-60% de los ARS se asocian con glaucoma. A menudo se presenta desde la infancia hasta la juventud, pero también hay casos en los que la presión intraocular aumenta desde la lactancia. Se requiere medición periódica de la presión intraocular y evaluación del nervio óptico; para más detalles, consulte la sección [«Tratamiento estándar»](#5- tratamiento-estándar).
3. Causas y factores de riesgo
Sección titulada «3. Causas y factores de riesgo»El ARS muestra principalmente herencia autosómica dominante, pero la penetrancia y el cuadro clínico varían10). Incluso dentro de una misma familia con la misma mutación genética, puede haber una gran variabilidad interindividual (expresividad variable) en el cuadro clínico1).
Principales genes causantes
Sección titulada «Principales genes causantes»- PITX2 (4q25): gen causante del tipo 1. Factor de transcripción homeodominio pareado implicado en el desarrollo del ojo, los dientes y los órganos de la pared abdominal3). Muchos casos con mutación PITX2 se identifican como ARS, y tienden a desarrollar glaucoma más tarde que aquellos con mutación FOXC19).
- FOXC1 (6p25): gen causante del tipo 3. Factor de transcripción forkhead box implicado en el desarrollo del ojo, corazón, riñón y cerebro5)2). Anteriormente reportado como FKHL712), se han descrito más de 80 mutaciones5). Las personas con mutación FOXC1 tienden a desarrollar glaucoma a una edad más temprana que aquellas con mutación PITX2, y en algunos casos se descubre como glaucoma congénito desde la lactancia9).
- PAX6 (11p13): conocido por su asociación con aniridia.
- FOXO1A (13q14): gen candidato para el tipo 2.
- CYP1B1: se han reportado casos de ARS con mutaciones.
En estudios de cohortes a gran escala, las mutaciones de FOXC1 y PITX2 se asociaron con un amplio espectro de glaucoma desde la infancia hasta la edad adulta9). Algunos casos diagnosticados inicialmente como PCG (glaucoma congénito primario) se reclasifican mediante pruebas genéticas, y cuando los hallazgos del segmento anterior en lactantes son sutiles, las pruebas genéticas contribuyen a un diagnóstico preciso del tipo de enfermedad.
Retraso del desarrollo y microdeleción
Sección titulada «Retraso del desarrollo y microdeleción»En casos con microdeleción alrededor del gen PITX2, la superposición de deleciones de NEUROG2, UGT8 y NDST4 puede causar retraso del desarrollo y discapacidad intelectual8)3).
Kawanami et al. (2023) reportaron un niño japonés de 3 años con una microdeleción de 2.5 Mb en 4q25 (que incluye PITX2, NEUROG2 y ANK2). Presentó hernia umbilical, coloboma de iris y retraso del desarrollo, pero el electrocardiograma fue normal a pesar de la deleción de ANK2. Se consideró que la haploinsuficiencia de NEUROG2 era una posible causa del retraso del desarrollo 8).
Q
Si uno de los padres tiene ARS, ¿cuál es la probabilidad de que se lo transmita a su hijo?
A
Debido a la herencia autosómica dominante, la probabilidad de heredar la mutación de un progenitor portador es del 50%. La penetrancia y la expresividad fenotípica son variables, por lo que una misma mutación puede causar síntomas o no, y su gravedad puede diferir1)10). Se recomienda realizar pruebas genéticas y acudir a asesoramiento genético.
4. Diagnóstico y métodos de examen
Sección titulada «4. Diagnóstico y métodos de examen»Diagnóstico clínico
Sección titulada «Diagnóstico clínico»El diagnóstico de ARS se basa en la combinación de anomalías del segmento anterior, principalmente del ángulo y el iris, en ambos ojos. El embryotoxon posterior (posterior embryotoxon) se observa en muchos casos, pero no es esencial para el diagnóstico10). Incluso en casos donde no se confirma el embryotoxon posterior con la lámpara de hendidura, se evalúan las anomalías del ángulo mediante gonioscopia. Si se presentan anomalías sistémicas, se deriva a departamentos pertinentes como odontología, cardiología y neurología como síndrome de ARS, y en casos pediátricos se realiza una evaluación sistémica completa en colaboración con pediatría10,13).
El anillo embrionario posterior no es un hallazgo específico del ARS por sí solo, por lo que se debe evaluar junto con los hallazgos del iris y del ángulo, el glaucoma, los hallazgos sistémicos y los antecedentes familiares13).
En el sistema de clasificación del glaucoma infantil de la Guía de Práctica Clínica para el Glaucoma (5.ª edición), el ARS se considera un ejemplo representativo de glaucoma asociado a anomalías oculares congénitas 13). Se diagnostica cuando las anomalías oculares presentes desde el nacimiento cumplen los criterios diagnósticos de glaucoma infantil.
Prueba genética
Sección titulada «Prueba genética»- Se utiliza un panel de pruebas mediante secuenciación de próxima generación (NGS)5)
- La secuenciación del genoma completo (WGS) puede detectar deleciones a gran escala y reordenamientos complejos3)
- Las pruebas genéticas son importantes para el diagnóstico diferencial de casos atípicos y del síndrome de Chandler1)
- En lactantes con mutaciones en FOXC1, a veces se diagnostica inicialmente glaucoma congénito primario (PCG)9), y las pruebas genéticas permiten un diagnóstico preciso del tipo de enfermedad
Diagnóstico diferencial
Sección titulada «Diagnóstico diferencial»A continuación se presentan las principales enfermedades que deben diferenciarse del ARS.
| Enfermedad | Diferencias con el ARS |
|---|---|
| Síndrome ICE | Unilateral, adquirido, predominio femenino |
| Anomalía de Peters | Opacidad corneal central, defecto de la membrana de Descemet |
| Aniridia | Pannus corneal, hipoplasia foveal |
| Distrofia corneal polimorfa posterior | Bilateral, familiar, sin diferencia de sexo |
El síndrome ICE (atrofia progresiva del iris, síndrome de Chandler, etc.) es importante diferenciarlo del ARS, pero el punto de diferenciación más importante es que el ICE es unilateral y adquirido, mientras que el ARS es bilateral y congénito.
5. Tratamiento estándar
Sección titulada «5. Tratamiento estándar»Actualmente no existe un tratamiento curativo para el ARS en sí mismo; el manejo del glaucoma y la vigilancia de las complicaciones sistémicas son el eje del tratamiento. La estrategia terapéutica sigue las pautas del glaucoma de desarrollo de inicio temprano (glaucoma congénito primario: PCG)13).
Tratamiento farmacológico
Sección titulada «Tratamiento farmacológico»El glaucoma se presenta en aproximadamente el 50-60% de los casos de ARS. El tratamiento farmacológico se realiza según las pautas generales para el glaucoma, pero a menudo es ineficaz.
Supresores de la producción de humor acuoso
Betabloqueantes: uno de los fármacos utilizados en el glaucoma pediátrico. Se seleccionan considerando la edad, el estado general y las contraindicaciones13).
Inhibidores de la anhidrasa carbónica (IAC) tópicos: como brinzolamida. Se pueden combinar con betabloqueantes.
Agonistas α2 (brimonidina): están contraindicados en menores de 2 años debido a efectos neuropsiquiátricos (apnea, bradicardia, hipotensión, hipotonía muscular, depresión del SNC)13).
Fármacos que facilitan la salida de humor acuoso
Análogos de prostaglandinas: como latanoprost, travoprost, etc. Se considera que su efecto en niños es más débil que en adultos13).
Ejemplo: en un niño de 7 años, se logró un control a largo plazo con travoprost + brinzolamida5). En un hombre de 77 años, incluso con latanoprost/timolol + brinzolamida, la PIO fue de 35 mmHg, siendo difícil de controlar2).
Se ha reportado que no hay diferencia en la eficacia entre los agonistas del receptor FP de prostanoides y los betabloqueantes13).
En lactantes y niños pequeños, la dosis del colirio es relativamente alta en comparación con el peso corporal y la superficie corporal, por lo que se debe usar la concentración más baja posible 13).
Tratamiento quirúrgico
Sección titulada «Tratamiento quirúrgico»Si el control de la presión intraocular no se logra con medicamentos, se realiza cirugía 10)13).
- Cirugía del ángulo (goniotomía/trabeculotomía): Es la primera opción si el ángulo está abierto y la cobertura trabecular por sinequias anteriores periféricas (PAS) no es extensa. La tasa de éxito aumenta al seleccionar un sitio con pocas sinequias anteriores para la incisión. Sin embargo, la tasa de éxito es menor que en el glaucoma congénito primario (PCG) 13).
- Trabeculectomía (con mitomicina C): Se considera en casos donde la presión intraocular no se puede controlar con cirugía del ángulo u otros métodos. En niños, se debe evaluar individualmente la técnica quirúrgica y el seguimiento, considerando la cicatrización postoperatoria y las complicaciones a largo plazo 10)13).
- Dispositivo de drenaje de humor acuoso (GDD): Puede ser la primera opción cuando la cirugía del ángulo no es efectiva 13). En un metaanálisis de glaucoma pediátrico, la tasa de éxito fue del 87% a los 12 meses, 77% a los 24 meses y 54% a los 48 meses 14). La PIO media postoperatoria fue de 16.5 mmHg a los 12 meses y 17.6 mmHg a los 24 meses 14).
- Ciclodestrucción: Último recurso para casos refractarios. La tasa de éxito es baja, y tanto la necesidad de retratamiento como la tasa de complicaciones son altas.
- Ciclofotocoagulación con micropulso: Se ha reportado control de la presión intraocular en un caso pediátrico con ARS y deleción de PITX2 3).
Las complicaciones reportadas tras la cirugía con GDD incluyen: cámara anterior poco profunda 13.6%, hipotonía 11.7%, derrame coroideo 8.3% y endoftalmitis 1.7% 14).
Chakraborty et al. (2022) reportaron un caso de desprendimiento de retina asociado a ARS (varón de 15 años). Presentaba microesferofaquia y subluxación del cristalino; tras vitrectomía, la PIO aumentó a 41 mmHg y se formó un estafiloma escleral. Se realizó ciclofotocoagulación con diodo, logrando finalmente una PIO de 18 mmHg 7).
Otros manejos
Sección titulada «Otros manejos»- Corrección refractiva: Puede haber astigmatismo corneal e hipermetropía altos; se realiza corrección con gafas u otros métodos. La opacidad corneal suele limitarse a la periferia y no afecta la agudeza visual.
- Lentes de contacto pigmentados: Útiles para reducir la fotofobia causada por atrofia del iris y policoria.
- Prevención de ambliopía: Se requiere manejo oftalmológico regular desde la infancia.
- Trasplante de córnea (PKP): Se realiza para mejorar la agudeza visual en casos de opacidad corneal severa debida a mutación de FOXC11)
- Vigilancia multidisciplinaria: Se requiere seguimiento especializado en glaucoma, pérdida auditiva, cardiología, endocrinología, odontología y cráneo-facial5)
Q
¿Cuál es la tasa de éxito quirúrgico del glaucoma asociado a ARS?
A
No se ha establecido una tasa de éxito confiable específica para ARS, y los resultados varían según la edad, las anomalías del ángulo y cirugías previas. Se considera que la tasa de éxito de la cirugía del ángulo es menor que en el glaucoma congénito primario13). En un metaanálisis de glaucoma pediátrico no limitado a ARS, la tasa de éxito estimada de GDD fue del 87% a los 12 meses y del 77% a los 24 meses, aunque hubo heterogeneidad entre grupos de enfermedades y condiciones de estudio14). En casos refractarios pueden ser necesarias múltiples cirugías.
6. Fisiopatología y mecanismos detallados
Sección titulada «6. Fisiopatología y mecanismos detallados»Anomalías de las células de la cresta neural
Sección titulada «Anomalías de las células de la cresta neural»La etiología fundamental de ARS es un defecto en la migración y diferenciación de las células de la cresta neural. El desarrollo alterado de estas células en la cámara anterior, el ángulo del segmento anterior, los huesos faciales, los dientes, el sistema cardiovascular y la piel periumbilical provoca malformaciones multiorgánicas.
Al final de la gestación, las células endoteliales indiferenciadas que recubren la cámara anterior normalmente desaparecen del iris y el ángulo. En ARS, este proceso de desaparición se ve alterado, y las células endoteliales indiferenciadas persisten sobre el iris, formando bandas. En el ángulo, se produce una inserción alta del iris que recubre mecánicamente la malla trabecular.
Histológicamente, se observa una extensión anormal de una monocapa de células similares al endotelio con una membrana similar a la de Descemet desde la superficie posterior de la córnea hasta la cámara anterior, el ángulo y la superficie del iris. La membrana está presente en los cuadrantes con ectropión uveal y desviación pupilar, mientras que en los cuadrantes opuestos se observa atrofia del iris.
Función de FOXC1 y PITX2
Sección titulada «Función de FOXC1 y PITX2»FOXC1 y PITX2 son ambos factores de transcripción que se unen a secuencias específicas de ADN para regular la expresión de genes downstream. Ambos actúan sinérgicamente en el desarrollo del segmento anterior y regulan genes diana comunes 3). El dominio forkhead de FOXC1 (un dominio de unión al ADN de 110 aminoácidos) es funcionalmente el más importante 2), y se ha sugerido que las mutaciones en este dominio se asocian más fuertemente con síntomas neuropsiquiátricos.
Mecanismo de desarrollo del glaucoma
Sección titulada «Mecanismo de desarrollo del glaucoma»Se han señalado los siguientes dos mecanismos para la elevación de la presión intraocular:
- Obstrucción mecánica por sinequias anteriores del iris: la inserción alta del iris cubre mecánicamente la malla trabecular. Los ojos con una inserción del iris más alta tienden a asociarse más con glaucoma.
- Disgenesia del ángulo: desarrollo deficiente de la vía de drenaje del humor acuoso, incluido el conducto de Schlemm y la malla trabecular. El tejido conectivo paratrabecular se engrosa y se encuentra grueso por debajo del conducto de Schlemm, ocupando los espacios intercelulares de la malla trabecular y obstruyendo el drenaje del humor acuoso.
El grado de coloboma del iris y la cantidad de procesos iridocorneales no se correlacionan necesariamente con la gravedad del glaucoma. Sin embargo, un mayor grado de sinequias iridianas en el ángulo predispone al glaucoma.
Las mutaciones en FOXC1 promueven más el glaucoma congénito en comparación con otras mutaciones 1), y las anomalías morfológicas del cuerpo ciliar y del ángulo de drenaje pueden contribuir al aumento de la PIO 1).
Mutaciones en FOXC1 y anomalías corneales
Sección titulada «Mutaciones en FOXC1 y anomalías corneales»En ratones con mutaciones en FOXC1, se observan una disminución y anomalías estructurales de las fibras de colágeno del estroma corneal, así como daño en los queratocitos 1). Además, FOXC1 funciona como un factor supresor de la neovascularización corneal (a través de la regulación de la biodisponibilidad del VEGF) 1), y la pérdida de esta supresión por mutaciones en FOXC1 conduce a la neovascularización corneal.
Mutaciones en FOXC1 y anomalías neurológicas
Sección titulada «Mutaciones en FOXC1 y anomalías neurológicas»FOXC1, como factor de transcripción de la familia FOX, también desempeña un papel importante en el desarrollo cerebral 4).
En una revisión sistemática, se describieron anomalías de la sustancia blanca en 26 de 63 informes (41,3%). Sin embargo, 60 informes fueron reportes de casos o series de casos, por lo que no se puede estimar la prevalencia a nivel de pacientes a partir de esta proporción 15). Las mutaciones en FOXC1 pueden asociarse con enfermedad de pequeños vasos cerebrales (CSVD), hiperintensidades de la sustancia blanca, espacios perivasculares dilatados, microhemorragias e infartos lacunares.
Ohkubo et al. (2025) confirmaron en un niño japonés de 2 años (mutación FOXC1: c.240del, p.Y81Ifs21) lesiones de la sustancia blanca periventricular, espacios perivasculares dilatados y tortuosidad de la arteria vertebrobasilar en la RM cerebral. Su padre tenía antecedentes de infarto cerebral a los 18 años4).
En una revisión de 95 casos con mutación FOXC1, el 6,3% presentó síntomas neuropsiquiátricos (dificultades de aprendizaje, epilepsia, discapacidad intelectual, delirios de celos, etc.), y el 83,3% de los casos con mutación en el dominio forkhead presentó síntomas neuropsiquiátricos2).
Q
¿Pueden ocurrir anomalías cerebrales en el SRA?
A
Sí. En el SRA con mutación FOXC1 se han reportado anomalías de la sustancia blanca. En una revisión sistemática, se mencionaron en 26 de 63 informes, pero no se pudo estimar la prevalencia a nivel de pacientes15). Se ha señalado que la mutación FOXC1 podría estar asociada con enfermedad de pequeños vasos cerebrales y riesgo de accidente cerebrovascular, por lo que se considera una evaluación neurológica según los síntomas y antecedentes familiares.
7. Investigaciones recientes y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Sección titulada «7. Investigaciones recientes y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)»Identificación de nuevas mutaciones genéticas
Sección titulada «Identificación de nuevas mutaciones genéticas»En los últimos años, se han reportado muchas mutaciones nuevas mediante secuenciación de próxima generación y secuenciación del genoma completo.
Wowra et al. (2024) identificaron una deleción grande (mutación nueva) que incluye parte del exón 1 y toda la región 3’UTR de FOXC1 en tres hermanas polacas con SRA. Incluso dentro de la misma familia, el fenotipo varió considerablemente, y inicialmente fueron diagnosticadas erróneamente con síndrome de Chandler1).
Jiang et al. (2024) identificaron un reordenamiento genómico complejo que consiste en una deleción de 6,15 Mb del cromosoma 4q25 que incluye PITX2, una inversión de 45,71 Mb y una deleción de 14 pb en una familia china con SRA tipo 1. Una niña de 11 años presentó PIO de 43,5/44,0 mmHg3).
Otros informes de nuevas mutaciones incluyen FOXC1 p.Phe136Leu (dominio forkhead)2), FOXC1 p.S82R (mutación de novo)5) y FOXC1 c.240del, p.Y81Ifs214).
Esclarecimiento del mecanismo de los síntomas neuropsiquiátricos
Sección titulada «Esclarecimiento del mecanismo de los síntomas neuropsiquiátricos»Yoshino et al. (2024) reportaron un caso ARS3 en un hombre japonés de 77 años. A los 72 años apareció un delirio de celos y se confirmó leucoencefalopatía. En una revisión bibliográfica de 95 casos con mutación FOXC1, se encontraron síntomas neuropsiquiátricos en el 6,3% (6/95 casos), de los cuales el 83,3% (5/6 casos) presentaban mutaciones en el dominio forkhead2).
Este hallazgo sugiere que el dominio funcional de la mutación FOXC1 podría estar implicado en la aparición de síntomas neuropsiquiátricos, lo que indica la importancia de un seguimiento a largo plazo desde la perspectiva de la salud mental.
Riesgo de enfermedad cerebrovascular y prevención
Sección titulada «Riesgo de enfermedad cerebrovascular y prevención»Se ha señalado que la mutación FOXC1 podría inducir CSVD y aumentar el riesgo de accidente cerebrovascular4). La importancia de la prevención y la intervención temprana de las enfermedades neurovasculares en pacientes con ARS se considera un tema de investigación futuro.
Patología corneal y perspectivas de nuevos tratamientos
Sección titulada «Patología corneal y perspectivas de nuevos tratamientos»Se está avanzando en la elucidación de la patología de la «esclerotización» corneal debida a la mutación FOXC11). Se espera que la comprensión del mecanismo molecular de la opacidad corneal pueda conducir al desarrollo de nuevos tratamientos mediante terapia génica, fármacos antifibróticos y biomateriales1).
8. Referencias
Sección titulada «8. Referencias»- Wowra B, Wysocka-Kosmulska M, Stanienda-Sokół K, et al. Diagnostic Challenges of Axenfeld-Rieger Syndrome and a Novel FOXC1 Gene Mutation in a Polish Family. J Clin Med. 2024;13(19):5761. doi:10.3390/jcm13195761.
- Yoshino Y, Iga JI, Ueno SI.. A Novel Mutation of FOXC1 (P136L) in an Axenfeld-Rieger Syndrome Patient With a Systematized Delusion of Jealousy: A Case Report and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2024;12(11):e70008. doi:10.1002/mgg3.70008. PMID:39520097; PMCID:PMC11549375.
- Jiang Z, Zhang Y, Wang L, Yang H, Yu L. Complex genomic rearrangement with deletion of PITX2 in a Chinese family with Axenfeld-Rieger syndrome: A case report and literature review. Molecular vision. 2024;30:466-476. PMID:39959165; PMCID:PMC11829790.
- Ohkubo Y, Hayashi T, Ida K, Nakano E, Hamada A, Higashida T, et al. A case of Axenfeld-Rieger syndrome with neuroradiological abnormalities. Radiology case reports. 2025;20(10):5078-5080. doi:10.1016/j.radcr.2025.06.072. PMID:40741157; PMCID:PMC12310057.
- Li K, Tang M, Xu M, Yu Y. A novel missense mutation of FOXC1 in an Axenfeld-Rieger syndrome patient with a congenital atrial septal defect and sublingual cyst: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2021;14:255. doi:10.1186/s12920-021-01103-w.
- Khan TA, Zahid MA, Akram A, Rauf A. Progressive Vision Loss in a Patient With Axenfeld-Rieger Syndrome. Cureus. 2022;14(5):e25128. doi:10.7759/cureus.25128.
- Chakraborty D, Basak SK, Saha A, Mondal S, Mitra A. A case of Axenfeld-Rieger syndrome with retinal detachment. Indian journal of ophthalmology. 2022;70(7):2650-2652. doi:10.4103/ijo.IJO_2737_21. PMID:35791188; PMCID:PMC9426138.
- Kawanami Y, Horinouchi T, Morisada N, Kato T, Nozu K. 4q25 Microdeletion with Axenfeld-Rieger Syndrome and Developmental Delay. Case reports in genetics. 2023;2023:4592114. doi:10.1155/2023/4592114. PMID:36816813; PMCID:PMC9935865.
- Souzeau E, Siggs OM, Zhou T, Galanopoulos A, Hodson T, Taranath D, et al. Glaucoma spectrum and age-related prevalence of individuals with FOXC1 and PITX2 variants. European journal of human genetics : EJHG. 2017;25(7):839-847. doi:10.1038/ejhg.2017.59. PMID:28513611; PMCID:PMC5520071.
- Michels K, Bohnsack BL. Ophthalmological Manifestations of Axenfeld-Rieger Syndrome: Current Perspectives. Clin Ophthalmol. 2023;17:819-828. doi:10.2147/OPTH.S379853. PMID:36926528; PMCID:PMC10013571.
- Knight LSW, Ruddle JB, Taranath DA, et al. Childhood and Early Onset Glaucoma Classification and Genetic Profile in a Large Australasian Disease Registry. Ophthalmology. 2021;128(11):1549-1560. doi:10.1016/j.ophtha.2021.04.016. PMID:33892047.
- Mirzayans F, Gould DB, Héon E, Billingsley GD, Cheung JC, Mears AJ, et al. Axenfeld-Rieger syndrome resulting from mutation of the FKHL7 gene on chromosome 6p25. European journal of human genetics : EJHG. 2000;8(1):71-4. doi:10.1038/sj.ejhg.5200354. PMID:10713890.
- 日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン改訂委員会. 緑内障診療ガイドライン(第5版). 日眼会誌. 2022;126(2):85-177.
- Stallworth JY, O’Brien KS, Han Y, Oatts JT. Efficacy of Ahmed and Baerveldt glaucoma drainage device implantation in the pediatric population: A systematic review and meta-analysis. Surv Ophthalmol. 2023;68(4):578-590. doi:10.1016/j.survophthal.2023.01.010. PMID:36740196; PMCID:PMC10293048.
- Muzyka L, Winterhalter E, LoPresti MA, Scoville J, Bohnsack BL, Lam SK. Axenfeld-Rieger syndrome: A systematic review examining genetic, neurological, and neurovascular associations to inform screening. Heliyon. 2023;9(7):e18225. doi:10.1016/j.heliyon.2023.e18225. PMID:37539177; PMCID:PMC10395477.