Síndrome de Axenfeld-Rieger

Pontos-chave desta doença

• A síndrome de Axenfeld-Rieger (ARS) é uma displasia congênita do segmento anterior do olho causada por anormalidades na migração e diferenciação das células da crista neural, com herança autossômica dominante.
• No final da gestação, o processo de desaparecimento normal das células endoteliais indiferenciadas que revestem a câmara anterior é prejudicado, resultando em achados oculares como embriotoxon posterior, hipoplasia da íris e deslocamento pupilar.
• Pode haver anormalidades sistêmicas como anomalias dentárias, anormalidades dos ossos faciais e excesso de pele periumbilical, além de possível associação com catarata e ectopia lentis.
• Cerca de 50-60% dos casos apresentam glaucoma, e o controle precoce da pressão intraocular está diretamente relacionado ao prognóstico visual.
• Os principais genes causadores são PITX2 (tipo 1) e FOXC1 (tipo 3), que juntos respondem por 40-70% de todos os casos.
• Mutações no FOXC1 requerem atenção para associação com opacidade corneana, anormalidades neurológicas (lesões da substância branca) e anomalias cardiovasculares.
• Quando o controle da pressão intraocular não é alcançado com tratamento medicamentoso, a cirurgia é necessária. O tratamento segue as diretrizes do glaucoma congênito primário, mas a taxa de sucesso cirúrgico é um pouco menor.

1. O que é a síndrome de Axenfeld-Rieger

A síndrome de Axenfeld-Rieger (ARS) é um grupo de doenças congênitas que combinam anomalias do segmento anterior do olho com anormalidades sistêmicas. A causa fundamental é uma anormalidade na migração e diferenciação das células da crista neural. No final da gestação, o processo normal de desaparecimento das células endoteliais indiferenciadas que revestem a câmara anterior, a partir da íris e do ângulo, é prejudicado, e seu remanescente leva à formação de bandas e à inserção alta da íris.

Histórico: Em 1920, Axenfeld descreveu o embriotoxon posterior (deslocamento anterior e espessamento da linha de Schwalbe) e processos irianos. Em 1934-1935, Rieger relatou adicionalmente hipoplasia da íris, deslocamento pupilar e policoria. Atualmente, é classificado em três estágios:

• Anomalia de Axenfeld: Aderências em ponte da íris periférica à linha de Schwalbe espessada e proeminente (embriotoxon posterior)
• Anomalia de Rieger: Além disso, hipoplasia do estroma da íris, resultando em deslocamento pupilar, ectrópio de úvea e pseudopolicoria
• Síndrome de Rieger (ARS): Associada a anormalidades sistêmicas como anomalias dentárias e dos ossos faciais

Esses são coletivamente chamados de síndrome de Axenfeld-Rieger. Glaucoma ocorre em 50-60% dos casos, com herança autossômica dominante e geralmente bilateral. Há alta frequência de associação com catarata e ectopia lentis.

Epidemiologia: a prevalência foi considerada de aproximadamente 1/200.000, mas estimativas recentes sugerem 1/50.000 a 1/100.000²⁾⁴⁾. Não há diferença entre sexos e o diagnóstico é frequentemente feito na primeira infância.

Classificação genética é a seguinte:

ARS tipo 1

Gene causador: PITX2 (4q25)

Principais anormalidades: anomalias do segmento anterior do olho, anomalias dentárias, excesso de pele periumbilical/hérnia umbilical, anomalias craniofaciais, anomalias cardiovasculares

ARS tipo 2

Gene causador: 13q14 (não confirmado)

Principais anormalidades: anomalias do segmento anterior do olho, glaucoma. As anomalias sistêmicas são menos frequentes que nos tipos 1 e 3

ARS tipo 3

Gene causador: FOXC1 (6p25)

Principais anormalidades: anomalias do segmento anterior do olho, glaucoma, perda auditiva neurossensorial, defeito do septo atrial, anomalias renais, lesões da substância branca

Mutações em FOXC1 e PITX2 representam 40-70% dos casos de ARS⁵⁾. No entanto, em 60% dos casos de ARS o gene causador ainda não foi identificado⁴⁾, indicando grande diversidade genética.

Em uma análise de grande registro de 506 casos de glaucoma de início na infância/juventude, a taxa geral de diagnóstico molecular foi de 24,7% (125/506 casos)¹¹⁾. A taxa de 56,5% foi restrita ao subgrupo de glaucoma associado a anomalias oculares não adquiridas¹¹⁾. Entre os casos com diagnóstico genético, os genes mais frequentes foram CYP1B1 (23,2%), MYOC (19,2%) e FOXC1 (16,8%), variando conforme a população estudada¹¹⁾.

Q Como os tipos 1, 2 e 3 da ARS são diferenciados?

A

São diferenciados pelo gene causador. O tipo 1 é causado por mutações em PITX2 (4q25) e apresenta anomalias dentárias, umbilicais e dos ossos faciais. O tipo 3 é causado por mutações em FOXC1 (6p25) e apresenta perda auditiva, defeitos cardíacos, anomalias renais e neurológicas. O tipo 2 está localizado em 13q14, mas o gene causador não foi confirmado, sendo caracterizado principalmente por anomalias do segmento anterior e glaucoma. A identificação de variantes patogênicas auxilia na confirmação genética e classificação do subtipo, mas um resultado negativo não exclui ARS¹⁰⁾.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Gong X, Lei X, Li Z, et al. Identification and functional study of a novel FOXC1 missense mutation in a Chinese family with Axenfeld-Rieger syndrome. Sci Rep. 2025;15(1):19957. Figure 1. PMID: 40481210; PMCID: PMC12144153; DOI: 10.1038/s41598-025-04872-x. License: CC BY 4.0. https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Painel A: árvore genealógica de uma família com ARS; Painel B: fotografias do segmento anterior de ambos os olhos (OD/OE). As setas amarelas indicam o anel embrionário posterior distribuído ao redor de toda a circunferência límbica; as setas azuis indicam sinéquias anteriores da íris, atrofia da íris e formação de buracos.

Sintomas subjetivos

• Fotofobia (sensibilidade à luz): causada pela entrada descontrolada de luz devido a anomalias da íris e pseudopolicoria. Pode piorar com a idade.
• Baixa acuidade visual: torna-se evidente quando o glaucoma está avançado.
• Pode ser assintomático: lactentes e crianças pequenas podem não perceber ou relatar sintomas, sendo frequentemente descobertos em exames de rotina ou incidentalmente.

Achados clínicos

Os principais achados oculares estão listados abaixo.

Achado ocular	Característica
Anel embrionário posterior	Deslocamento anterior e espessamento da linha de Schwalbe
Processos da íris	Filiformes a largos em faixa
Desvio pupilar	Desvio na direção oposta ao anel embrionário posterior
Pseudopolicroia	Aspecto de perfuração do estroma da íris
Eversão uveal	Eversão do epitélio pigmentar da íris

Anel embrionário posterior é um resquício de células indiferenciadas na linha de Schwalbe, observado como uma linha ao longo do limbo, 0,5 a 2,0 mm centralmente a ele. Frequentemente é parcial, não circunferencial. Se a linha de Schwalbe proeminente aderir à íris, é chamado de anomalia de Axenfeld; se houver também atrofia do estroma da íris, é chamado de anomalia de Rieger.

Córnea geralmente é transparente com endotélio normal, mas o contato físico com tecido residual pode causar opacidade corneana secundária. A opacidade geralmente é limitada à periferia e não afeta diretamente a visão. No entanto, em mutações FOXC1, a opacidade corneana e a neovascularização são mais pronunciadas, com maior gravidade das anormalidades corneanas e maior frequência de glaucoma em comparação com mutações PITX2¹⁾.

Achados angulares incluem inserção alta da íris, resquícios uveais em cordão e espessamento da linha de Schwalbe (anel embrionário posterior). Também foram relatados casos com microesferofacia e subluxação do cristalino⁷⁾.

Glaucoma ocorre em 50 a 60% dos casos. Pode haver aumento da pressão intraocular desde a infância, mas a maioria se manifesta na infância ou juventude. Alguns casos são diagnosticados após declínio progressivo da visão; é importante não ignorar os achados do segmento anterior e as alterações glaucomatosas⁶⁾.

Li et al. (2021) relataram um menino de 7 anos (ARS tipo 3, mutação de novo FOXC1) com diâmetro corneano de 14 mm, comprimento axial de 27,16/26,56 mm, relação C/D de 0,9 e PIO de 33/20 mmHg. Foi necessária cirurgia antiglaucomatosa bilateral a partir do 36º dia de vida⁵⁾.

Achados sistêmicos são os seguintes:

• Displasia craniofacial: hipertelorismo, aumento da distância intercantal, hipoplasia maxilar (nariz em sela), ponte nasal larga e plana, lábio superior fino, lábio inferior proeminente³⁾
• Anormalidades dentárias: microdontia, oligodontia, dentes ausentes, esmalte propenso a cáries¹⁾
• Excesso de pele periumbilical e hérnia umbilical: excesso de pele ao redor do umbigo é característico⁸⁾
• Anormalidades cardiovasculares: comunicação interatrial, anomalias valvulares cardíacas⁵⁾²⁾
• Perda auditiva neurossensorial: especialmente na mutação FOXC1 (tipo 3)²⁾⁴⁾
• Anormalidades hipofisárias / deficiência de hormônio do crescimento
• Catarata / anomalias da posição do cristalino

Q Qual é a probabilidade de glaucoma associado à ARS?

A

Cerca de 50 a 60% dos pacientes com ARS apresentam glaucoma. Geralmente se manifesta da infância ao início da idade adulta, mas também há casos de aumento da pressão intraocular desde a primeira infância. São necessárias medições regulares da pressão intraocular e avaliação do nervo óptico; para mais detalhes, consulte a seção “Tratamento padrão”.

3. Causas e fatores de risco

A ARS é principalmente hereditária autossômica dominante, mas há variação na penetrância e no quadro clínico¹⁰⁾. Mesmo dentro da mesma família, indivíduos com a mesma mutação genética podem apresentar grande variabilidade clínica (expressividade variável)¹⁾.

Principais genes causadores

• PITX2 (4q25): gene causador do tipo 1. Fator de transcrição homeodomínio pareado envolvido no desenvolvimento dos olhos, dentes e órgãos da parede abdominal³⁾. Muitos casos com mutação PITX2 são identificados como ARS, e o glaucoma tende a se desenvolver mais tarde do que na mutação FOXC1⁹⁾.
• FOXC1 (6p25): gene causador do tipo 3. Fator de transcrição forkhead box envolvido no desenvolvimento dos olhos, coração, rins e cérebro⁵⁾²⁾. Anteriormente relatado como FKHL7¹²⁾, com mais de 80 mutações descritas⁵⁾. Pacientes com mutação FOXC1 tendem a desenvolver glaucoma mais jovens do que aqueles com mutação PITX2, podendo ser detectados como glaucoma congênito desde a primeira infância⁹⁾.
• PAX6 (11p13): conhecido por sua associação com aniridia.
• FOXO1A (13q14): gene candidato do tipo 2.
• CYP1B1: há relatos de casos de ARS associados a mutações.

Em estudos de coorte em larga escala, mutações em FOXC1 e PITX2 foram associadas a um amplo espectro de glaucoma, desde a infância até a idade adulta⁹⁾. Casos inicialmente diagnosticados como PCG (glaucoma congênito primário) podem ser reclassificados por teste genético, e o teste genético contribui para o diagnóstico preciso do tipo da doença quando os achados do segmento anterior em lactentes são sutis.

Atraso no desenvolvimento e microdeleção

Em casos com microdeleção ao redor do gene PITX2, a sobreposição das deleções de NEUROG2, UGT8 e NDST4 pode resultar em atraso no desenvolvimento e deficiência intelectual⁸⁾³⁾.

Kawanami et al. (2023) relataram um menino japonês de 3 anos com microdeleção de 2,5 Mb em 4q25 (incluindo PITX2, NEUROG2 e ANK2). Ele apresentava hérnia umbilical, coloboma de íris e atraso no desenvolvimento, mas o eletrocardiograma era normal apesar da deleção de ANK2. A haploinsuficiência de NEUROG2 foi considerada uma causa candidata para o atraso no desenvolvimento⁸⁾.

Sobre aconselhamento genético

A ARS é herdada de forma autossômica dominante, portanto a probabilidade de transmissão de um pai com a mutação para o filho é de 50%. No entanto, a gravidade dos sintomas varia entre indivíduos da mesma família. Se você está considerando uma gravidez ou tem familiares com ARS, recomenda-se consultar um especialista em genética.

Q Qual é a probabilidade de uma criança herdar a ARS se um dos pais tem a doença?

A

Devido à herança autossômica dominante, a probabilidade de transmissão de um pai com a mutação é de 50%. A penetrância e a expressividade são variáveis, e a mesma mutação pode resultar em presença ou ausência de sintomas e gravidade variável¹⁾¹⁰⁾. Recomenda-se a realização de teste genético e aconselhamento genético.

4. Diagnóstico e métodos de exame

Diagnóstico clínico

O diagnóstico da ARS baseia-se na combinação de anomalias de desenvolvimento do segmento anterior, principalmente do ângulo e da íris, em ambos os olhos. O embriotoxon posterior (posterior embryotoxon) está presente em muitos casos, mas não é obrigatório para o diagnóstico¹⁰⁾. Em casos onde o embriotoxon posterior não é identificado na lâmpada de fenda, a gonioscopia é usada para avaliar as anomalias do ângulo. Se houver anomalias sistêmicas, encaminha-se como síndrome ARS para especialidades relevantes, como odontologia, cardiologia e neurologia, e, em casos pediátricos, realiza-se uma avaliação sistêmica detalhada em cooperação com a pediatria^10,13).

O embriotoxon posterior isoladamente não é um achado específico da ARS; portanto, a decisão deve considerar os achados da íris e do ângulo, glaucoma, achados sistêmicos e histórico familiar¹³⁾.

Na classificação do glaucoma infantil da Diretriz de Glaucoma (5ª edição), a ARS é classificada como um exemplo representativo de glaucoma associado a anomalias oculares congênitas¹³⁾. O diagnóstico é feito quando as anomalias oculares presentes ao nascimento preenchem os critérios diagnósticos de glaucoma infantil.

Teste genético

• Sequenciamento de nova geração (NGS) por painel é utilizado⁵⁾
• Sequenciamento do genoma completo (WGS) pode detectar grandes deleções e rearranjos complexos³⁾
• O teste genético é importante para diferenciar casos atípicos da síndrome de Chandler¹⁾
• Bebês com mutações no FOXC1 podem ser inicialmente diagnosticados com glaucoma congênito primário (PCG)⁹⁾, e o teste genético permite o diagnóstico preciso do subtipo

Diagnóstico diferencial

As principais doenças que devem ser diferenciadas da ARS são apresentadas a seguir.

Doença	Diferença da ARS
Síndrome ICE	Unilateral, adquirida, predominância feminina
Anomalia de Peters	Opacidade central da córnea, ausência da membrana de Descemet
Aniridia	Pannus corneano, hipoplasia foveal
Distrofia polimorfa posterior da córnea	Bilateral, familiar, sem diferença de sexo

A síndrome ICE (atrofia progressiva da íris, síndrome de Chandler, etc.) é importante para o diagnóstico diferencial com ARS, mas o principal ponto de diferenciação é que a ICE é unilateral e adquirida, enquanto a ARS é bilateral e congênita.

Atenção ao diagnóstico errôneo com síndrome de Chandler

Foram relatados casos de ARS diagnosticados erroneamente como síndrome de Chandler. Relatos de síndrome de Chandler bilateral são raros; portanto, ao encontrar anomalias irianas bilaterais e congênitas, recomenda-se considerar ativamente a ARS como diagnóstico diferencial e realizar testes genéticos¹⁾.

5. Tratamento padrão

Atualmente, não existe tratamento curativo para a ARS em si, e o manejo do glaucoma e a vigilância de complicações sistêmicas são o centro do tratamento. A estratégia terapêutica segue a do glaucoma congênito primário (PCG) de início precoce¹³⁾.

Tratamento medicamentoso

O glaucoma complica cerca de 50-60% dos casos de ARS. O tratamento medicamentoso segue o do glaucoma geral, mas é frequentemente ineficaz.

Supressores da produção de humor aquoso

Betabloqueadores: um dos medicamentos usados no glaucoma pediátrico. A escolha leva em consideração idade, condição geral e contraindicações¹³⁾.

Inibidores da anidrase carbônica (CAI) tópicos: como brinzolamida. Podem ser usados em combinação com betabloqueadores.

Agonistas α2 (brimonidina): contraindicados em menores de 2 anos devido a efeitos neuropsiquiátricos (apneia, bradicardia, hipotensão, hipotonia muscular, depressão do SNC)¹³⁾.

Promotores do escoamento do humor aquoso

Análogos de prostaglandinas: latanoprosta, travoprosta, etc. A eficácia em crianças é considerada mais fraca do que em adultos¹³⁾.

Exemplo: em um menino de 7 anos, o manejo de longo prazo foi feito com travoprosta + brinzolamida⁵⁾. Em um homem de 77 anos, mesmo com latanoprosta/timolol + brinzolamida, a PIO permaneceu em 35 mmHg, de difícil controle²⁾.

Há relatos de que não há diferença na eficácia entre agonistas do receptor FP de prostanoides e betabloqueadores¹³⁾.

Em lactentes e crianças pequenas, a dose do colírio em relação ao peso corporal e à área de superfície corporal é relativamente maior, portanto, deve-se usar a concentração mais baixa possível do medicamento¹³⁾.

Tratamento Cirúrgico

Quando o controle da pressão intraocular não é alcançado com tratamento medicamentoso, a cirurgia é realizada¹⁰⁾¹³⁾.

• Cirurgia do ângulo (goniotomia/trabeculotomia): É a primeira escolha se o ângulo estiver aberto e a cobertura da malha trabecular por sinéquias anteriores periféricas (PAS) não for extensa. A taxa de sucesso aumenta ao selecionar áreas com pouca sinéquia anterior para incisão. No entanto, a taxa de sucesso é menor do que no glaucoma congênito primário (PCG)¹³⁾.
• Trabeculectomia (com mitomicina C): Considerada em casos onde a pressão intraocular não pode ser controlada com cirurgia do ângulo, etc. Em crianças, a técnica cirúrgica e o acompanhamento são decididos individualmente, levando em conta a cicatrização pós-operatória e complicações de longo prazo¹⁰⁾¹³⁾.
• Dispositivo de drenagem de humor aquoso (GDD): Pode ser a primeira escolha quando a cirurgia do ângulo é ineficaz¹³⁾. Em uma metanálise de glaucoma pediátrico, a taxa de sucesso foi de 87% em 12 meses, 77% em 24 meses e 54% em 48 meses¹⁴⁾. A PIO média pós-operatória foi de 16,5 mmHg em 12 meses e 17,6 mmHg em 24 meses¹⁴⁾.
• Ciclodestruição: Último recurso para casos refratários. A taxa de sucesso é baixa, e tanto a necessidade de retratamento quanto a taxa de complicações são altas.
• Ciclofotocoagulação com micropulso: Há relato de controle da pressão intraocular em um caso de ARS com deleção de PITX2³⁾.

As complicações pós-operatórias do GDD incluem câmara anterior rasa em 13,6%, hipotonia em 11,7%, derrame coroidal em 8,3% e endoftalmite em 1,7%¹⁴⁾.

Chakraborty et al. (2022) relataram um caso de descolamento de retina associado a ARS (menino de 15 anos). O paciente apresentava microesferofacia e subluxação do cristalino, e a PIO aumentou para 41 mmHg após vitrectomia, formando um estafiloma escleral. A ciclofotocoagulação a diodo foi realizada, resultando em PIO final de 18 mmHg⁷⁾.

Outros Manejos

• Correção refrativa: Pode haver astigmatismo corneano e hipermetropia elevados; a correção refrativa com óculos, etc., é realizada. Como a opacidade corneana é geralmente limitada à periferia, normalmente não afeta a acuidade visual.
• Lentes de contato coloridas: Eficazes para reduzir a fotofobia causada por atrofia da íris e policoria
• Prevenção de ambliopia: É necessário acompanhamento oftalmológico regular desde a infância
• Transplante de córnea (PKP): Realizado para melhorar a acuidade visual em casos de opacidade corneana grave devido à mutação FOXC1¹⁾
• Vigilância multidisciplinar: Necessário acompanhamento especializado em glaucoma, perda auditiva, doenças cardíacas, endocrinologia, odontologia e crânio-facial⁵⁾

Atenção no manejo do glaucoma pediátrico

O uso de brimonidina (agonista α2) em colírio é contraindicado em lactentes menores de 2 anos¹³⁾. O glaucoma na ARS é frequentemente refratário, e a cirurgia é considerada em casos que não podem ser controlados apenas com medicação a longo prazo. Na cirurgia de glaucoma pediátrico, é importante explicar a possibilidade de reintervenção e complicações a longo prazo, além de realizar acompanhamento contínuo¹⁰⁾¹³⁾.

Q Qual é a taxa de sucesso cirúrgico do glaucoma associado à ARS?

A

Não há uma taxa de sucesso confiável estabelecida especificamente para a ARS, e os resultados variam conforme idade, anomalias do ângulo e cirurgias prévias. A taxa de sucesso da cirurgia do ângulo é considerada menor do que no glaucoma congênito primário¹³⁾. Em uma metanálise de glaucoma pediátrico geral (não restrita à ARS), a taxa de sucesso estimada do GDD foi de 87% em 12 meses e 77% em 24 meses, mas houve heterogeneidade entre os grupos de doenças e condições de estudo¹⁴⁾. Casos refratários podem necessitar de múltiplas cirurgias.

6. Fisiopatologia e mecanismos detalhados

Anomalias das células da crista neural

A etiologia fundamental da ARS é um defeito na migração e diferenciação das células da crista neural. O desenvolvimento prejudicado dessas células na câmara anterior, ângulo da câmara anterior, ossos faciais, dentes, sistema cardiovascular e pele periumbilical leva à formação insuficiente de múltiplos órgãos.

No final da gestação, as células endoteliais indiferenciadas que revestem a câmara anterior normalmente desaparecem da íris e do ângulo. Na ARS, esse processo de desaparecimento é prejudicado, e as células endoteliais indiferenciadas persistem na íris, causando a formação de bandas. No ângulo, ocorre inserção alta da íris, cobrindo mecanicamente a malha trabecular.

Histologicamente, uma monocamada de células endoteliais com uma membrana semelhante à membrana de Descemet se estende anormalmente da superfície posterior da córnea para a câmara anterior, ângulo e superfície da íris. A membrana está presente nos quadrantes com ectrópio de úvea e desvio pupilar, enquanto atrofia da íris é observada nos quadrantes opostos.

Função do FOXC1 e PITX2

FOXC1 e PITX2 são ambos fatores de transcrição que se ligam a sequências específicas de DNA para regular a expressão de genes a jusante. Ambos atuam sinergicamente no desenvolvimento do segmento anterior do olho, regulando genes-alvo comuns a jusante ³⁾. O domínio forkhead de FOXC1 (domínio de ligação ao DNA de 110 aminoácidos) é funcionalmente o mais importante ²⁾, e sugere-se que mutações nesse domínio estejam mais fortemente associadas a sintomas neuropsiquiátricos.

Mecanismo de desenvolvimento do glaucoma

Os seguintes dois mecanismos são apontados para o aumento da pressão intraocular:

• Obstrução mecânica por sinéquia anterior da íris: a inserção alta da íris cobre mecanicamente a malha trabecular. Olhos com inserção mais alta da íris tendem a apresentar glaucoma com mais frequência.
• Disgenesia do ângulo: desenvolvimento deficiente da via de drenagem do humor aquoso, incluindo o canal de Schlemm e a malha trabecular. O tecido conjuntivo paracanalicular de Schlemm espessa-se e está presente de forma espessa abaixo do canal de Schlemm, ocupando os espaços intercelulares da malha trabecular e prejudicando o fluxo de humor aquoso.

O grau de coloboma da íris e a quantidade de processos iridocorneais no ângulo não se correlacionam necessariamente com a gravidade do glaucoma. No entanto, um alto grau de sinéquia iriana no ângulo torna o glaucoma mais provável.

Mutações em FOXC1 promovem mais o glaucoma congênito em comparação com outras mutações ¹⁾, e anormalidades morfológicas do corpo ciliar e do ângulo de drenagem podem contribuir para o aumento da PIO ¹⁾.

Mutações em FOXC1 e anormalidades da córnea

Em camundongos com mutação em FOXC1, observam-se redução e anormalidades estruturais das fibras de colágeno do estroma corneano, bem como danos aos queratócitos ¹⁾. Além disso, FOXC1 funciona como um fator supressor da neovascularização corneana (através do controle da biodisponibilidade do VEGF) ¹⁾, e a perda dessa supressão devido a mutações em FOXC1 leva à neovascularização da córnea.

Mutações em FOXC1 e anormalidades neurológicas

FOXC1, como fator de transcrição da família FOX, também desempenha um papel importante no desenvolvimento cerebral ⁴⁾.

Em uma revisão sistemática, anormalidades da substância branca foram descritas em 26 dos 63 estudos (41,3%). No entanto, como 60 estudos eram relatos de caso ou séries de casos, a prevalência em nível de paciente não pode ser estimada a partir dessa proporção ¹⁵⁾. Mutações em FOXC1 podem estar associadas a doença de pequenos vasos cerebrais (CSVD), hiperintensidades da substância branca, espaços perivasculares aumentados, micro-hemorragias e infartos lacunares.

Ohkubo et al. (2025) confirmaram, em um menino japonês de 2 anos (mutação FOXC1: c.240del, p.Y81Ifs21), lesões da substância branca periventricular, espaços perivasculares aumentados e tortuosidade/dilatação da artéria vértebro-basilar na RM cerebral. O pai tinha histórico de infarto cerebral aos 18 anos⁴⁾.

Em uma revisão de 95 casos com mutação FOXC1, 6,3% apresentaram sintomas neuropsiquiátricos (dificuldades de aprendizagem, epilepsia, deficiência intelectual, delírios de ciúmes, etc.), e 83,3% dos casos com mutação no domínio forkhead apresentaram sintomas neuropsiquiátricos²⁾.

Q A ARS pode causar anormalidades cerebrais?

A

Sim. Na ARS com mutação FOXC1, há relatos de anormalidades da substância branca. Em uma revisão sistemática, foram descritas em 26 de 63 relatos, mas a prevalência em nível de paciente não pôde ser estimada¹⁵⁾. A mutação FOXC1 pode estar associada a doença de pequenos vasos cerebrais e risco de acidente vascular cerebral, e a avaliação neurológica é considerada com base nos sintomas e histórico familiar.

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7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)

Para pacientes: leia atentamente

O conteúdo a seguir está atualmente em fase de pesquisa ou em ensaios clínicos, e não é um tratamento padrão disponível em hospitais gerais. São informações de referência para especialistas sobre o desenvolvimento futuro da medicina.

Identificação de novas mutações genéticas

Recentemente, muitas novas mutações foram relatadas por sequenciamento de nova geração e sequenciamento completo do genoma.

Wowra et al. (2024) identificaram uma grande deleção (nova mutação) incluindo parte do éxon 1 e toda a região 3’UTR do FOXC1 em três irmãs polonesas com ARS. O fenótipo variou amplamente dentro da mesma família, e inicialmente foi diagnosticado erroneamente como síndrome de Chandler¹⁾.

Jiang et al. (2024) identificaram um rearranjo genômico complexo em uma família chinesa com ARS tipo 1: deleção de 6,15 Mb no cromossomo 4q25 incluindo PITX2, inversão de 45,71 Mb e deleção de 14 pb. Uma menina de 11 anos apresentou PIO de 43,5/44,0 mmHg³⁾.

Outros relatos de novas mutações incluem FOXC1 p.Phe136Leu (domínio forkhead)²⁾, FOXC1 p.S82R (mutação de novo)⁵⁾ e FOXC1 c.240del, p.Y81Ifs21⁴⁾.

Elucidação do mecanismo dos sintomas neuropsiquiátricos

Yoshino et al. (2024) relataram um caso ARS3 em um homem japonês de 77 anos. A partir dos 72 anos, apresentou delírios de ciúmes e foi confirmada leucoencefalopatia. Em uma revisão da literatura de 95 casos com mutação FOXC1, sintomas neuropsiquiátricos foram observados em 6,3% (6/95 casos), dos quais 83,3% (5/6 casos) apresentavam mutações no domínio forkhead²⁾.

Essa descoberta sugere que o domínio funcional da mutação FOXC1 pode estar envolvido na manifestação de sintomas neuropsiquiátricos, indicando a importância do acompanhamento de longo prazo sob a perspectiva da saúde mental.

Risco de doença cerebrovascular e prevenção

Foi apontado que a mutação FOXC1 pode induzir CSVD e aumentar o risco de acidente vascular cerebral⁴⁾. A importância da prevenção e intervenção precoce de doenças neurovasculares em pacientes com ARS é considerada um tema de pesquisa futuro.

Patologia da córnea e perspectivas para novos tratamentos

A elucidação da patogênese da “escleralização” da córnea causada pela mutação FOXC1 está avançando¹⁾. Acredita-se que a compreensão do mecanismo molecular da opacidade corneana possa levar ao desenvolvimento de novos tratamentos, como terapia genética, medicamentos antifibróticos e biomateriais¹⁾.

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8. Referências

1. Wowra B, Wysocka-Kosmulska M, Stanienda-Sokół K, et al. Diagnostic Challenges of Axenfeld-Rieger Syndrome and a Novel FOXC1 Gene Mutation in a Polish Family. J Clin Med. 2024;13(19):5761. doi:10.3390/jcm13195761.
2. Yoshino Y, Iga JI, Ueno SI.. A Novel Mutation of FOXC1 (P136L) in an Axenfeld-Rieger Syndrome Patient With a Systematized Delusion of Jealousy: A Case Report and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2024;12(11):e70008. doi:10.1002/mgg3.70008. PMID:39520097; PMCID:PMC11549375.
3. Jiang Z, Zhang Y, Wang L, Yang H, Yu L. Complex genomic rearrangement with deletion of PITX2 in a Chinese family with Axenfeld-Rieger syndrome: A case report and literature review. Molecular vision. 2024;30:466-476. PMID:39959165; PMCID:PMC11829790.
4. Ohkubo Y, Hayashi T, Ida K, Nakano E, Hamada A, Higashida T, et al. A case of Axenfeld-Rieger syndrome with neuroradiological abnormalities. Radiology case reports. 2025;20(10):5078-5080. doi:10.1016/j.radcr.2025.06.072. PMID:40741157; PMCID:PMC12310057.
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