Syndrome d'Axenfeld-Rieger

Points clés de cette maladie

• Le syndrome d’Axenfeld-Rieger (ARS) est une dysgénésie congénitale du segment antérieur due à une anomalie de la migration et de la différenciation des cellules de la crête neurale, avec transmission autosomique dominante.
• Au cours de la période fœtale tardive, le processus de disparition normale des cellules endothéliales indifférenciées recouvrant la chambre antérieure est perturbé, entraînant des signes oculaires tels qu’un embryotoxon postérieur, une hypoplasie de l’iris et une déviation pupillaire.
• Des anomalies systémiques telles que des anomalies dentaires, des anomalies des os du visage et un excès de peau péri-ombilicale peuvent être associées, ainsi qu’une cataracte et une ectopie du cristallin.
• Environ 50 à 60 % des cas présentent un glaucome, et une gestion précoce de la pression intraoculaire est directement liée au pronostic visuel.
• Les principaux gènes responsables sont PITX2 (type 1) et FOXC1 (type 3), représentant ensemble 40 à 70 % de tous les cas.
• En cas de mutation FOXC1, il faut être attentif aux complications associées telles que l’opacité cornéenne, les anomalies neurologiques (lésions de la substance blanche) et les anomalies cardiovasculaires.
• Si le contrôle de la pression intraoculaire n’est pas obtenu par traitement médicamenteux, une intervention chirurgicale est nécessaire. Le traitement suit celui du glaucome congénital primaire, mais le taux de succès chirurgical est légèrement inférieur.

1. Qu’est-ce que le syndrome d’Axenfeld-Rieger ?

Le syndrome d’Axenfeld-Rieger (ARS) est un groupe de maladies congénitales associant des anomalies du segment antérieur et des anomalies systémiques. La cause fondamentale est une anomalie de la migration et de la différenciation des cellules de la crête neurale. Au cours de la période fœtale tardive, le processus normal de disparition des cellules endothéliales indifférenciées recouvrant la chambre antérieure au niveau de l’iris et de l’angle est perturbé, et leur persistance entraîne la formation de brides et une insertion haute de l’iris.

Contexte historique : En 1920, Axenfeld a décrit l’embryotoxon postérieur (déplacement antérieur et épaississement de la ligne de Schwalbe) et les processus iriens. En 1934-1935, Rieger a rapporté des cas supplémentaires d’hypoplasie de l’iris, de déviation pupillaire et de polycorie. Actuellement, la classification comprend les trois stades suivants.

• Anomalie d’Axenfeld : Adhérences en forme de cordon de l’iris périphérique à la ligne de Schwalbe épaissie et saillante vers l’avant (embryotoxon postérieur).
• Anomalie de Rieger : En plus, hypoplasie du stroma irien entraînant une déviation pupillaire, une ectropion uvéal et une pseudopolycorie.
• Syndrome de Rieger (ARS) : Association d’anomalies systémiques telles que des anomalies dentaires et des anomalies des os du visage.

L’ensemble est appelé syndrome d’Axenfeld-Rieger. Un glaucome survient dans 50 à 60 % des cas, la transmission est autosomique dominante et l’atteinte est généralement bilatérale. Une cataracte et une ectopie du cristallin sont également fréquemment associées.

Épidémiologie : la prévalence était estimée à environ 1/200 000, mais des rapports récents suggèrent une estimation de 1/50 000 à 100 000²⁾⁴⁾. Il n’y a pas de différence de sexe et le diagnostic est souvent posé pendant la petite enfance.

Classification génétique :

ARS de type 1

Gène causal : PITX2 (4q25)

Principales anomalies : anomalies du segment antérieur, anomalies dentaires, excès de peau péri-ombilicale / hernie ombilicale, anomalies craniofaciales, anomalies cardiovasculaires

ARS de type 2

Gène causal : 13q14 (non confirmé)

Principales anomalies : anomalies du segment antérieur, glaucome. Les anomalies systémiques sont moins fréquentes que dans les types 1 et 3

ARS de type 3

Gène causal : FOXC1 (6p25)

Principales anomalies : anomalies du segment antérieur, glaucome, surdité neurosensorielle, communication interauriculaire, anomalies rénales, lésions de la substance blanche

Les mutations de FOXC1 et PITX2 représentent 40 à 70 % des cas d’ARS⁵⁾. Cependant, dans 60 % des cas d’ARS, le gène causal n’est pas identifié⁴⁾, ce qui indique une grande diversité génétique.

Une analyse d’un large registre de 506 cas de glaucome à début infantile ou juvénile a montré un taux de diagnostic moléculaire global de 24,7 % (125/506 cas)¹¹⁾. Un taux de diagnostic de 56,5 % a été observé uniquement dans le sous-groupe de glaucome associé à des anomalies oculaires non acquises¹¹⁾. Parmi les cas avec diagnostic génétique, CYP1B1 (23,2 %), MYOC (19,2 %) et FOXC1 (16,8 %) étaient les plus fréquents, la composition génétique variant selon la population étudiée¹¹⁾.

Q Comment distinguer les types 1, 2 et 3 de l'ARS ?

A

Ils sont distingués par le gène causal. Le type 1 est dû à une mutation de PITX2 (4q25) et s’accompagne d’anomalies dentaires, ombilicales et des os du visage. Le type 3 est dû à une mutation de FOXC1 (6p25) et s’accompagne de surdité, de malformations cardiaques, rénales et neurologiques. Le type 2 est lié au locus 13q14 mais le gène causal n’est pas confirmé ; il se caractérise principalement par des anomalies du segment antérieur et un glaucome. L’identification d’un variant pathogène permet une confirmation génétique et une classification, mais un résultat négatif n’exclut pas l’ARS¹⁰⁾.

2. Principaux symptômes et signes cliniques

Gong X, Lei X, Li Z, et al. Identification and functional study of a novel FOXC1 missense mutation in a Chinese family with Axenfeld-Rieger syndrome. Sci Rep. 2025;15(1):19957. Figure 1. PMID: 40481210; PMCID: PMC12144153; DOI: 10.1038/s41598-025-04872-x. License: CC BY 4.0. https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Le panneau A montre l’arbre généalogique d’une famille ARS, le panneau B montre les photographies du segment antérieur des deux yeux (OD/OS). La flèche jaune indique un anneau embryotoxique postérieur réparti sur toute la circonférence du limbe, la flèche bleue indique des synéchies iridocornéennes, une atrophie irienne et la formation de trous.

Symptômes subjectifs

• Photophobie (sensibilité à la lumière) : due à l’irruption de la lumière par l’anomalie irienne et la pseudopolycorie. Peut s’aggraver avec l’âge.
• Baisse de l’acuité visuelle : devient notable lorsque le glaucome progresse.
• Cas asymptomatiques possibles : les nourrissons et les jeunes enfants ne peuvent pas exprimer leurs symptômes, et la découverte est souvent fortuite lors d’examens de routine.

Signes cliniques

Les principaux signes oculaires sont présentés ci-dessous.

Signe oculaire	Caractéristique
Anneau embryotoxique postérieur	Déplacement antérieur et épaississement de la ligne de Schwalbe
Procès iriens	Fins filiformes à larges bandes
Déviation pupillaire	Déviation dans la direction opposée à l’anneau embryonnaire postérieur
Pseudopolycorie	Aspect perforé du stroma irien
Ectropion uvéal	Éversion de l’épithélium pigmentaire irien

L’anneau embryonnaire postérieur correspond à la persistance de cellules indifférenciées au niveau de la ligne de Schwalbe, visible sous forme d’une ligne le long du limbe, décalée de 0,5 à 2,0 mm vers le centre. Il est souvent partiel et non circonférentiel. Si la ligne de Schwalbe proéminente adhère à l’iris, on parle d’anomalie d’Axenfeld ; si elle s’accompagne d’une atrophie du stroma irien, on parle d’anomalie de Rieger.

La cornée est généralement transparente avec un endothélium normal, mais un contact physique avec le tissu résiduel peut entraîner une opacité cornéenne secondaire. Celle-ci est souvent localisée en périphérie et n’affecte généralement pas directement la vision. Cependant, dans les mutations FOXC1, l’opacité cornéenne et la néovascularisation sont plus marquées, et l’atteinte cornéenne est plus sévère qu’avec les mutations PITX2, avec une fréquence plus élevée de glaucome¹⁾.

À l’angle iridocornéen, on observe une insertion haute de l’iris, des relents uvéaux en corde, et un épaississement de la ligne de Schwalbe (anneau embryonnaire postérieur). Des cas associant un microsphérophakie ou une subluxation du cristallin ont été rapportés⁷⁾.

Le glaucome complique 50 à 60 % des cas. Une élévation de la pression intraoculaire peut survenir dès la période infantile, mais elle se manifeste le plus souvent dans l’enfance ou chez le jeune adulte. Certains cas sont diagnostiqués à l’occasion d’une baisse progressive de l’acuité visuelle ; il est important de ne pas négliger les signes du segment antérieur et les modifications glaucomateuses⁶⁾.

Li et al. (2021) rapportent le cas d’un garçon de 7 ans (ARS type 3, mutation de novo FOXC1) présentant un diamètre cornéen de 14 mm, une longueur axiale de 27,16/26,56 mm, un rapport C/D de 0,9 et une PIO de 33/20 mmHg. Une chirurgie antiglaucomateuse bilatérale a été nécessaire dès le 36e jour de vie⁵⁾.

Les manifestations systémiques sont les suivantes :

• Dysplasie craniofaciale : hypertélorisme, augmentation de la distance intercantonale, hypoplasie maxillaire (nez en selle), pont nasal large et plat, lèvre supérieure fine, lèvre inférieure proéminente³⁾
• Anomalies dentaires : microdontie, oligodontie, agénésie dentaire, émail sujet aux caries¹⁾
• Excès de peau péri-ombilicale et hernie ombilicale : excès cutané caractéristique autour de l’ombilic⁸⁾
• Anomalies cardiovasculaires : communication interauriculaire, anomalies valvulaires cardiaques⁵⁾²⁾
• Surdité neurosensorielle : particulièrement dans la mutation FOXC1 (type 3)²⁾⁴⁾
• Anomalies hypophysaires et déficit en hormone de croissance
• Cataracte et anomalies de position du cristallin

Q Quelle est la probabilité de glaucome associé à l'ARS ?

A

Environ 50 à 60 % des cas d’ARS sont associés à un glaucome. Il survient souvent de l’enfance au jeune âge adulte, mais peut aussi se manifester par une élévation de la pression intraoculaire dès la petite enfance. Une surveillance régulière de la pression intraoculaire et une évaluation du nerf optique sont nécessaires ; pour plus de détails, veuillez consulter la section « Traitement standard ».

3. Causes et facteurs de risque

L’ARS est principalement autosomique dominante, mais la pénétrance et le tableau clinique sont variables¹⁰⁾. Au sein d’une même famille, même avec la même mutation génétique, une grande variabilité interindividuelle (expressivité variable) peut survenir¹⁾.

Principaux gènes responsables

• PITX2 (4q25) : gène responsable du type 1. Facteur de transcription à homéodomaine apparié impliqué dans le développement de l’œil, des dents et des organes de la paroi abdominale³⁾. Les porteurs de mutations PITX2 sont souvent identifiés comme ARS et ont tendance à développer un glaucome plus tardivement que les porteurs de mutations FOXC1⁹⁾.
• FOXC1 (6p25) : gène responsable du type 3. Facteur de transcription à boîte forkhead impliqué dans le développement de l’œil, du cœur, des reins et du cerveau⁵⁾²⁾. Anciennement rapporté sous le nom de FKHL7¹²⁾, plus de 80 mutations ont été décrites⁵⁾. Les porteurs de mutations FOXC1 développent un glaucome plus jeune que les porteurs de mutations PITX2, et peuvent être diagnostiqués dès la petite enfance comme glaucome congénital⁹⁾.
• PAX6 (11p13) : connu pour son association avec l’aniridie.
• FOXO1A (13q14) : gène candidat du type 2.
• CYP1B1 : des cas d’ARS avec mutation ont été rapportés.

Dans une grande étude de cohorte, les mutations FOXC1 et PITX2 étaient associées à un large spectre de glaucome, de l’enfance à l’âge adulte⁹⁾. Des cas initialement diagnostiqués cliniquement comme PCG (glaucome congénital primitif) peuvent être reclassés après test génétique, et en cas de signes subtils du segment antérieur chez le nourrisson, le test génétique contribue à un diagnostic précis du type de maladie.

Retard de développement et microdélétion

Chez les patients présentant une microdélétion autour du gène PITX2, la délétion concomitante de NEUROG2, UGT8 et NDST4 peut entraîner un retard de développement et une déficience intellectuelle⁸⁾³⁾.

Kawanami et al. (2023) ont rapporté le cas d’un garçon japonais de 3 ans présentant une microdélétion de 2,5 Mb en 4q25 (incluant PITX2, NEUROG2 et ANK2). Il présentait une hernie ombilicale, un colobome irien et un retard de développement, mais l’ECG était normal malgré la délétion d’ANK2. L’haploinsuffisance de NEUROG2 a été proposée comme cause candidate du retard de développement⁸⁾.

À propos du conseil génétique

Le SRA étant une maladie autosomique dominante, la probabilité de transmission d’un parent porteur de la mutation à son enfant est de 50 %. Cependant, la sévérité des symptômes varie au sein d’une même famille. Si vous envisagez une grossesse ou si un membre de votre famille est atteint de SRA, il est recommandé de consulter un spécialiste en génétique.

Q Quelle est la probabilité qu'un enfant hérite du SRA si un parent est atteint ?

A

En raison du mode de transmission autosomique dominant, la probabilité de transmission d’un parent porteur de la mutation est de 50 %. La pénétrance et le phénotype sont variables ; une même mutation peut entraîner des symptômes d’intensité variable ou même l’absence de symptômes¹⁾¹⁰⁾. Un test génétique et un conseil génétique sont recommandés.

4. Diagnostic et méthodes d’examen

Diagnostic clinique

Le diagnostic du SRA repose sur une combinaison d’anomalies du développement du segment antérieur, principalement de l’angle et de l’iris, dans les deux yeux. L’embryotoxon postérieur (posterior embryotoxon) est présent dans de nombreux cas, mais n’est pas indispensable au diagnostic¹⁰⁾. Même si l’embryotoxon postérieur n’est pas visible à la lampe à fente, les anomalies de l’angle doivent être évaluées par gonioscopie. En cas d’anomalies systémiques, le patient est orienté vers les services concernés (dentisterie, cardiologie, neurologie, etc.) dans le cadre du syndrome SRA, et pour les cas pédiatriques, un bilan systémique complet est réalisé en collaboration avec la pédiatrie^10,13).

L’embryotoxon postérieur n’est pas spécifique du SRA ; il doit donc être interprété en fonction des signes iriens et angulaires, du glaucome, des signes systémiques et des antécédents familiaux¹³⁾.

Dans la classification du glaucome pédiatrique des Recommandations pour la prise en charge du glaucome (5e édition), le SRA est considéré comme un exemple typique de glaucome associé à une anomalie congénitale du développement oculaire¹³⁾. Le diagnostic est posé lorsque les anomalies oculaires présentes à la naissance répondent aux critères diagnostiques du glaucome pédiatrique.

Test génétique

• Le séquençage de nouvelle génération (NGS) par panel est utilisé⁵⁾
• Le séquençage du génome entier (WGS) permet également de détecter les grandes délétions et les réarrangements complexes³⁾
• Les tests génétiques sont importants pour différencier les cas atypiques du syndrome de Chandler¹⁾
• Chez les nourrissons porteurs d’une mutation FOXC1, certains cas sont initialement diagnostiqués comme un glaucome congénital primitif (GCP)⁹⁾, et les tests génétiques permettent un diagnostic précis du type de maladie

Diagnostic différentiel

Les principales maladies à différencier de l’ARS sont présentées ci-dessous.

Maladie	Différence avec l’ARS
Syndrome ICE	Unilatéral, acquis, prédominance féminine
Anomalie de Peters	Opacité cornéenne centrale, absence de membrane de Descemet
Aniridie	Pannus cornéen, hypoplasie fovéale
Dystrophie cornéenne polymorphe postérieure	Bilatéral, familial, pas de différence de sexe

Le syndrome ICE (atrophie irienne progressive, syndrome de Chandler, etc.) est important à distinguer de l’ARS, mais le principal point de différenciation est que l’ICE est unilatérale et acquise, tandis que l’ARS est bilatérale et congénitale.

Attention au diagnostic erroné avec le syndrome de Chandler

Des cas d’ARS diagnostiqués à tort comme un syndrome de Chandler ont été rapportés. Les cas bilatéraux de syndrome de Chandler sont rares ; en présence d’anomalies iriennes bilatérales et congénitales, il est recommandé d’envisager activement l’ARS comme diagnostic différentiel et de réaliser un test génétique¹⁾.

5. Traitement standard

Il n’existe actuellement aucun traitement curatif de l’ARS elle-même ; la prise en charge se concentre sur le contrôle du glaucome et la surveillance des complications systémiques. La stratégie thérapeutique suit celle du glaucome congénital primitif (GCP)¹³⁾.

Traitement médicamenteux

Le glaucome complique environ 50 à 60 % des cas d’ARS. Le traitement médicamenteux suit celui du glaucome général, mais il est souvent inefficace.

Inhibiteurs de la production d'humeur aqueuse

Bêta-bloquants : l’un des médicaments utilisés dans le glaucome pédiatrique. Le choix tient compte de l’âge, de l’état général et des contre-indications¹³⁾.

Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (IAC) en collyre : brinzolamide, etc. Peuvent être associés aux bêta-bloquants.

Agonistes alpha2 (brimonidine) : contre-indiqués avant l’âge de 2 ans en raison d’effets neuropsychiques (apnée, bradycardie, hypotension, hypotonie, dépression du SNC)¹³⁾.

Médicaments favorisant l'écoulement de l'humeur aqueuse

Analogues des prostaglandines : latanoprost, travoprost, etc. Leur efficacité chez l’enfant serait moindre que chez l’adulte¹³⁾.

Exemple : chez un garçon de 7 ans, contrôle à long terme par travoprost + brinzolamide⁵⁾. Chez un homme de 77 ans, la PIO restait à 35 mmHg malgré latanoprost/timolol + brinzolamide, difficile à contrôler²⁾.

Une étude rapporte qu’il n’y a pas de différence d’efficacité entre les agonistes des récepteurs FP des prostanoides et les bêta-bloquants¹³⁾.

Chez les nourrissons et les jeunes enfants, la dose de collyre est relativement élevée par rapport au poids et à la surface corporelle. Il convient donc d’utiliser la concentration la plus faible possible ¹³⁾.

Traitement chirurgical

Si le contrôle de la pression intraoculaire n’est pas obtenu par traitement médicamenteux, une intervention chirurgicale est réalisée ¹⁰⁾¹³⁾.

• Chirurgie de l’angle (goniotomie, trabéculotomie) : première intention si l’angle est ouvert et que le recouvrement trabéculaire par synéchies antérieures périphériques (PAS) n’est pas étendu. Le choix d’un site avec peu de synéchies antérieures pour l’incision augmente le taux de succès. Cependant, le taux de succès est inférieur à celui du PCG ¹³⁾.
• Trabéculectomie (avec mitomycine C) : envisagée dans les cas où la pression intraoculaire ne peut être contrôlée par la chirurgie de l’angle, etc. Chez l’enfant, la technique chirurgicale et le suivi sont décidés individuellement en tenant compte de la cicatrisation postopératoire et des complications à long terme ¹⁰⁾¹³⁾.
• Dispositif de drainage aqueux (GDD) : peut être une première intention en cas d’échec de la chirurgie de l’angle ¹³⁾. Une méta-analyse portant sur le glaucome pédiatrique a rapporté un taux de succès de 87 % à 12 mois, 77 % à 24 mois et 54 % à 48 mois ¹⁴⁾. La PIO moyenne postopératoire était de 16,5 mmHg à 12 mois et de 17,6 mmHg à 24 mois ¹⁴⁾.
• Cyclodestruction : dernier recours pour les cas réfractaires. Le taux de succès est faible, et les taux de retraitement et de complications sont élevés.
• Cyclophotocoagulation micropulse : un cas d’enfant ARS avec délétion de PITX2 a rapporté un contrôle de la pression intraoculaire ³⁾.

Les complications postopératoires du GDD rapportées incluent : chambre antérieure peu profonde 13,6 %, hypotonie 11,7 %, épanchement choroïdien 8,3 %, endophtalmie 1,7 % ¹⁴⁾.

Chakraborty et al. (2022) ont rapporté un cas de décollement de rétine associé à l’ARS (garçon de 15 ans). Il présentait une microsphérophakie et une subluxation du cristallin ; après vitrectomie, la PIO a augmenté à 41 mmHg avec formation d’un staphylome. Une cyclophotocoagulation au diode a été réalisée, aboutissant à une PIO finale de 18 mmHg ⁷⁾.

Autres prises en charge

• Correction réfractive : en cas d’astigmatisme cornéen ou d’hypermétropie élevée, correction par lunettes, etc. L’opacité cornéenne étant généralement limitée à la périphérie, elle n’affecte habituellement pas l’acuité visuelle.
• Lentilles de contact teintées : efficaces pour réduire la photophobie due à l’atrophie irienne ou à la polycorie
• Prévention de l’amblyopie : un suivi ophtalmologique régulier est nécessaire dès l’enfance
• Greffe de cornée (PKP) : réalisée pour améliorer l’acuité visuelle en cas d’opacité cornéenne sévère due à une mutation FOXC1¹⁾
• Surveillance multidisciplinaire : un suivi spécialisé en glaucome, surdité, cardiologie, endocrinologie, dentisterie et cranio-facial est nécessaire⁵⁾

Points d’attention dans la prise en charge du glaucome pédiatrique

La brimonidine (agoniste α2) en collyre est contre-indiquée chez les nourrissons de moins de 2 ans¹³⁾. Le glaucome du SRA est souvent réfractaire ; la chirurgie est envisagée si le traitement médicamenteux seul ne permet pas un contrôle à long terme. Dans la chirurgie du glaucome pédiatrique, il est important d’expliquer les risques de réintervention et de complications à long terme, et d’assurer un suivi continu¹⁰⁾¹³⁾.

Q Quel est le taux de succès chirurgical du glaucome associé au SRA ?

A

Il n’existe pas de taux de succès fiable établi spécifiquement pour le SRA ; les résultats varient selon l’âge, les anomalies de l’angle et les antécédents chirurgicaux. Le taux de succès de la chirurgie de l’angle est considéré comme inférieur à celui du glaucome congénital primaire¹³⁾. Une méta-analyse du glaucome pédiatrique (non limité au SRA) a rapporté un taux de succès estimé du GDD de 87 % à 12 mois et de 77 % à 24 mois, mais avec une hétérogénéité entre les groupes de maladies et les conditions d’étude¹⁴⁾. Les cas réfractaires peuvent nécessiter plusieurs interventions.

6. Physiopathologie et mécanismes détaillés

Anomalies des cellules de la crête neurale

La cause fondamentale du SRA est un défaut de migration et de différenciation des cellules de la crête neurale. Le développement altéré de ces cellules dans la chambre antérieure, l’angle, les os du visage, les dents, le système cardiovasculaire et la peau péri-ombilicale entraîne des malformations multi-organiques.

À la fin de la vie fœtale, les cellules endothéliales indifférenciées recouvrant la chambre antérieure disparaissent normalement de l’iris et de l’angle. Dans le SRA, ce processus de disparition est perturbé, laissant des cellules endothéliales indifférenciées sur l’iris, provoquant la formation de brides. Dans l’angle, cela entraîne une insertion haute de l’iris, recouvrant mécaniquement le trabéculum.

Histologiquement, on observe une extension anormale d’une monocouche de cellules endothéliales avec une membrane de type descemet, de la face postérieure de la cornée à la chambre antérieure, l’angle et la surface de l’iris. La membrane est présente dans les quadrants présentant une ectropion uvéal et une déviation pupillaire, tandis qu’une atrophie irienne est observée dans les quadrants opposés.

Fonctions de FOXC1 et PITX2

FOXC1 et PITX2 sont tous deux des facteurs de transcription qui se lient à des séquences d’ADN spécifiques pour réguler l’expression des gènes en aval. Ils agissent en synergie dans le développement du segment antérieur de l’œil et régulent des gènes cibles communs en aval³⁾. Le domaine forkhead de FOXC1 (un domaine de liaison à l’ADN de 110 acides aminés) est fonctionnellement le plus important²⁾, et les mutations de ce domaine sont suggérées comme étant plus fortement associées aux symptômes neuropsychiatriques.

Mécanisme de développement du glaucome

Deux mécanismes sont suggérés pour l’augmentation de la pression intraoculaire :

• Obstruction mécanique par synéchie antérieure de l’iris : L’insertion haute de l’iris recouvre mécaniquement le trabéculum. Plus l’iris est attaché haut, plus le glaucome est susceptible d’être associé.
• Dysgénésie de l’angle : Développement insuffisant des voies d’écoulement de l’humeur aqueuse, y compris le canal de Schlemm et le trabéculum. Le tissu conjonctif périvasculaire de Schlemm s’épaissit et se trouve en grande quantité sous le canal de Schlemm, occupant les espaces intercellulaires du trabéculum et entravant l’écoulement de l’humeur aqueuse.

Le degré de colobome irien et la quantité de processus iriens de l’angle ne sont pas nécessairement corrélés à la sévérité du glaucome. Cependant, un degré élevé de synéchie irienne de l’angle prédispose au glaucome.

Les mutations de FOXC1 favorisent davantage le glaucome congénital par rapport à d’autres mutations¹⁾, et les anomalies morphologiques du corps ciliaire et de l’angle de drainage peuvent contribuer à l’augmentation de la PIO¹⁾.

Mutations de FOXC1 et anomalies cornéennes

Chez les souris mutantes pour FOXC1, on observe une diminution et des anomalies structurelles des fibres de collagène du stroma cornéen, ainsi qu’une altération des kératocytes¹⁾. De plus, FOXC1 fonctionne comme un inhibiteur de la néovascularisation cornéenne (via le contrôle de la biodisponibilité du VEGF)¹⁾ ; la perte de cette inhibition due à une mutation de FOXC1 entraîne une néovascularisation cornéenne.

Mutations de FOXC1 et anomalies neurologiques

FOXC1, en tant que facteur de transcription de la famille FOX, joue également un rôle important dans le développement cérébral⁴⁾.

Dans une revue systématique, des anomalies de la substance blanche ont été rapportées dans 26 des 63 articles (41,3 %). Cependant, 60 articles étaient des rapports de cas ou des séries de cas, et cette proportion ne permet pas d’estimer la prévalence au niveau des patients¹⁵⁾. Les mutations de FOXC1 pourraient être associées à une maladie des petits vaisseaux cérébraux (CSVD), à une hyperintensité de la substance blanche, à des espaces périvasculaires élargis, à des microhémorragies et à des infarctus lacunaires.

Ohkubo et al. (2025) ont confirmé, par IRM cérébrale, des lésions de la substance blanche périventriculaire, des espaces périvasculaires élargis et une tortuosité-dilatation de l’artère vertébrobasilaire chez un garçon japonais de 2 ans (mutation FOXC1 : c.240del, p.Y81Ifs21). Son père avait des antécédents d’infarctus cérébral à 18 ans⁴⁾.

Une revue de 95 cas de mutation FOXC1 a rapporté des symptômes neuropsychiatriques (difficultés d’apprentissage, épilepsie, déficience intellectuelle, délire de jalousie, etc.) dans 6,3 % des cas, et 83,3 % des cas porteurs d’une mutation du domaine forkhead présentaient des symptômes neuropsychiatriques²⁾.

Q Des anomalies cérébrales peuvent-elles survenir dans le SRA ?

A

Oui. Des anomalies de la substance blanche ont été rapportées dans le SRA associé à une mutation FOXC1. Une revue systématique en a fait état dans 26 des 63 articles, mais la prévalence au niveau des patients n’a pas pu être estimée¹⁵⁾. La mutation FOXC1 pourrait être associée à un risque de maladie des petits vaisseaux cérébraux et d’accident vasculaire cérébral ; une évaluation neurologique adaptée aux symptômes et aux antécédents familiaux est envisagée.

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7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)

Information aux patients : à lire impérativement

Les informations ci-dessous sont actuellement en phase de recherche ou d’essai clinique et ne constituent pas un traitement standard disponible dans les hôpitaux généraux. Il s’agit d’informations de référence destinées aux professionnels sur les développements médicaux futurs.

Identification de nouvelles mutations génétiques

Récemment, de nombreuses nouvelles mutations ont été rapportées grâce au séquençage de nouvelle génération et au séquençage du génome entier.

Wowra et al. (2024) ont identifié une grande délétion (nouvelle mutation) incluant une partie de l’exon 1 et la totalité de la région 3’UTR de FOXC1 dans le SRA de trois sœurs polonaises. Au sein d’une même famille, les phénotypes étaient très différents, et un diagnostic erroné de syndrome de Chandler avait initialement été posé¹⁾.

Jiang et al. (2024) ont identifié un réarrangement génomique complexe comprenant une délétion de 6,15 Mb du chromosome 4q25 incluant PITX2, une inversion de 45,71 Mb et une délétion de 14 pb dans une famille chinoise atteinte de SRA de type 1. Une fillette de 11 ans présentait une PIO de 43,5/44,0 mmHg³⁾.

D’autres rapports de nouvelles mutations incluent FOXC1 p.Phe136Leu (domaine forkhead)²⁾, FOXC1 p.S82R (mutation de novo)⁵⁾, et FOXC1 c.240del, p.Y81Ifs21⁴⁾.

Élucidation des mécanismes des symptômes neuropsychiatriques

Yoshino et al. (2024) ont rapporté un cas ARS de type 3 chez un homme japonais de 77 ans. Des idées délirantes de jalousie sont apparues à partir de 72 ans, et une leucoencéphalopathie a été confirmée. Une revue de la littérature de 95 cas de mutation FOXC1 a révélé des symptômes neuropsychiatriques dans 6,3 % (6/95 cas), dont 83,3 % (5/6 cas) présentaient une mutation du domaine forkhead²⁾.

Cette observation suggère que le domaine fonctionnel de la mutation FOXC1 pourrait être impliqué dans l’apparition de symptômes neuropsychiatriques, soulignant l’importance d’un suivi à long terme du point de vue de la santé mentale.

Risque de maladie cérébrovasculaire et prévention

Il a été suggéré que la mutation FOXC1 pourrait induire une CSVD et augmenter le risque d’accident vasculaire cérébral⁴⁾. L’importance de la prévention et de l’intervention précoce des maladies neurovasculaires chez les patients ARS est considérée comme un sujet de recherche future.

Pathologie cornéenne et perspectives de nouveaux traitements

La compréhension de la pathogénie de la « scléralisation » cornéenne due à la mutation FOXC1 progresse¹⁾. On espère que la compréhension des mécanismes moléculaires de l’opacité cornéenne pourrait conduire au développement de nouveaux traitements utilisant la thérapie génique, les médicaments antifibrotiques et les biomatériaux¹⁾.

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8. Références

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