ARS 1型
致病基因：PITX2（4q25）
主要異常：眼前節異常、牙齒異常、臍周圍多餘皮膚/臍疝、顱顏異常、心血管異常
阿克森費爾德-里格症候群
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是Axenfeld-Rieger症候群？
Section titled “1. 什麼是Axenfeld-Rieger症候群？”Axenfeld-Rieger症候群（ARS）是一組結合眼前段發育異常和全身異常的先天性疾病。根本病因被認為是神經嵴細胞遷移和分化異常。胚胎晚期覆蓋前房的未分化內皮細胞從虹膜和前房角正常消失的過程受損，其殘留導致索狀形成和虹膜高位附著。
歷史背景：1920年，Axenfeld描述了後胚胎環（Schwalbe線前移和增厚）和虹膜突起。1934-1935年，Rieger補充報告了虹膜發育不全、瞳孔偏位和多瞳症。目前分為以下三個階段：
- Axenfeld異常：增厚並前突的Schwalbe線（後胚胎環）與周邊虹膜呈索狀粘連。
- Rieger異常：此外還有虹膜基質發育不全，表現為瞳孔偏位、葡萄膜外翻和假性多瞳。
- Rieger症候群（ARS）：伴有牙齒異常、顏面骨異常等全身異常。
這些統稱為Axenfeld-Rieger症候群。50-60%合併青光眼，體染色體顯性遺傳，通常為雙眼。白內障和晶狀體位置異常也常合併。
流行病學：過去認為盛行率約為1/200,000，但近期報告估計為1/50,000～100,000 2)4)。無性別差異，多在嬰幼兒期確診。
遺傳分型如下：
ARS 2型
致病基因：13q14（未確定）
主要異常：眼前節異常、青光眼。全身異常較1型和3型少
ARS 3型
致病基因：FOXC1（6p25）
主要異常：眼前節異常、青光眼、感音神經性聽力損失、心房中隔缺損、腎臟異常、白質病變
FOXC1和PITX2突變佔ARS病例的40%～70% 5)。但60%的ARS病例致病基因尚未確定 4)，遺傳異質性較大。
在兒童及青年發病青光眼的大規模登錄研究中，分子診斷率為56.5% 11)。其中FOXC1突變佔20.3%，PITX2突變佔17.4%，PAX6突變佔10.1%，仍有不少病例無法用已知基因解釋 11)。
Q
ARS 1型、2型、3型如何區分？
A
根據致病基因區分。1型由PITX2（4q25）突變引起，伴有牙齒、臍部及面骨異常。3型由FOXC1（6p25）突變引起，伴有聽力損失、心臟缺損、腎臟異常及神經異常。2型定位於13q14但致病基因未確定，主要表現為眼前節異常和青光眼。基因檢測可確診。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”
Yang N, et al. Pedigree and clinical findings of autosomal dominant congenital Axenfeld–Rieger syndrome. Sci Rep. 2025;15:19957. Fig. 1B. PMCID: PMC12144153. License: CC BY.
雙眼（OD/OS）眼前段照片。黃箭頭表示分佈於角鞏膜緣全周的後胚胎環，藍箭頭表示虹膜角膜粘連和虹膜萎縮伴裂孔形成。這些對應於本文「2. 主要症狀與臨床所見」部分討論的後胚胎環和虹膜角膜粘連。
- 畏光（眩光）：由於虹膜異常和假性多瞳症導致光線進入引起。可能隨年齡增長而加重。
- 視力下降：青光眼進展時變得明顯。
- 可能無症狀：嬰幼兒無法自覺或訴說症狀，常在健康檢查或偶然中發現。
主要眼部所見如下所示。
| 眼部所見 | 特徵 |
|---|---|
| 後胚胎環 | Schwalbe線前移和增厚 |
| 虹膜突起 | 細絲狀至寬帶狀 |
| 瞳孔偏位 | 向胚胎環相反方向偏位 |
| 假性多瞳 | 虹膜實質穿孔樣外觀 |
| 葡萄膜外翻 | 虹膜色素上皮翻轉 |
後胚胎環是Schwalbe線處殘留的未分化細胞，沿角膜緣向中央0.5～2.0 mm處呈線狀分佈。通常不是全周性，而是侷限於一部分。突出的Schwalbe線與虹膜粘連稱為Axenfeld異常，若伴有虹膜實質萎縮則稱為Rieger異常。
角膜通常透明，內皮結構正常，但殘留組織的物理接觸可繼發角膜混濁。角膜混濁多侷限於周邊部，一般不影響視力。然而，FOXC1突變時角膜混濁和角膜新生血管更為顯著，與PITX2突變相比，角膜異常程度更大，青光眼頻率也更高1)。
隅角檢查可見虹膜高位附著、索狀葡萄膜殘留、Schwalbe線增厚（後胚胎環）。也有合併球形水晶體或水晶體半脫位的報導7)。
青光眼合併率為50～60%。部分病例在嬰兒期即出現眼壓升高，但多數在兒童期至青年期發病。也有以進行性視力下降為契機的診斷病例，因此不可忽視前節所見和青光眼性變化6)。
Li等（2021）報導的7歲男童（ARS 3型，de novo FOXC1突變）表現為角膜直徑14 mm，眼軸長27.16/26.56 mm，杯盤比0.9，眼壓33/20 mmHg。出生後36天起雙眼需行抗青光眼手術5)。
全身表現如下：
- 顱顏發育不良：眼距過寬、內眥間距延長、上顎發育不良（鞍鼻）、寬而扁平的鼻梁、薄上唇、突出下唇3)
- 牙齒異常：小牙症、少牙症、缺牙、易齲的牙釉質1)
- 臍周多餘皮膚/臍疝：臍周皮膚過多為特徵8)
- 心血管異常：心房中膈缺損、心臟瓣膜異常5)2)
- 感音神經性聽損：尤其見於FOXC1突變（第3型）2)4)
- 腦下垂體異常／生長激素缺乏症
- 白內障／水晶體位置異常
Q
ARS合併青光眼的機率是多少？
A
約50–60%的ARS患者合併青光眼。多在兒童期至青年期發病，但也有在嬰幼兒期即出現眼壓升高的病例。需要定期測量眼壓和評估視神經，詳見「標準治療方法」一節。
3. 病因與風險因素
Section titled “3. 病因與風險因素”ARS呈體染色體顯性遺傳，外顯率完全。但即使在同一家族中攜帶相同基因突變，臨床表現也存在顯著個體差異（可變表現度）1)。
主要致病基因
Section titled “主要致病基因”- PITX2（4q25）：第1型的致病基因。編碼參與眼睛、牙齒和腹壁器官發育的配對樣同源結構域轉錄因子3)。PITX2突變者多被識別為ARS，且青光眼發病較FOXC1突變者晚9)。
- FOXC1（6p25）：第3型的致病基因。編碼參與眼睛、心臟、腎臟和腦部發育的叉頭框轉錄因子5)2)。該基因曾以FKHL7名稱報導12)，已報導80多種突變5)。FOXC1突變者比PITX2突變者更易在年輕時發生青光眼，有時在嬰幼兒期即作為先天性青光眼被發現9)。
- PAX6（11p13）：已知與無虹膜症相關。
- FOXO1A（13q14）：第2型的候選基因。
- CYP1B1：有報導在ARS病例中發現突變。
大規模世代研究顯示，FOXC1和PITX2突變與從兒童期到成年期的廣泛青光眼譜相關9)。臨床初診為PCG（原發性先天性青光眼）的病例可能經由基因檢測重新分類，在嬰幼兒前節表現細微時，基因檢測有助於準確分型診斷。
發展遲緩與微小缺失
Section titled “發展遲緩與微小缺失”在PITX2基因周圍有微小缺失的病例中，NEUROG2、UGT8和NDST4的缺失重疊可能導致發展遲緩和智力障礙8)3)。
Kawanami等人（2023年）報告了一名3歲日本男童，其4q25區域有2.5 Mb的微小缺失（包含PITX2、NEUROG2和ANK2）。表現為臍疝、虹膜缺損和發展遲緩，但儘管ANK2缺失，心電圖正常。NEUROG2的半套體不足被認為是發展遲緩的候選原因8)。
Q
如果父母患有ARS，遺傳給孩子的機率是多少？
A
由於體染色體顯性遺傳，帶有突變的父母遺傳機率為50%。外顯率完全，但表現型有個體差異，即使相同突變，症狀嚴重程度也可能差異很大1)。建議進行基因檢測和遺傳諮詢。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”ARS的診斷基於雙眼隅角異常和虹膜異常。周邊虹膜部分附著於後胚胎環被認為是診斷條件之一13)。如果裂隙燈顯微鏡下無法確認後胚胎環，則需要進行隅角鏡檢查。如果存在全身異常，則作為ARS症候群轉診至兒科進行全身檢查13)。
注意，正常人群中8%–15%可見輕微的後胚胎環，但單獨存在時不伴有青光眼等。家族史在診斷中也很重要。
在青光眼診療指引（第5版）的小兒青光眼分類體系中，ARS被定位為與先天性眼發育異常相關的青光眼的代表性例子13)。當出生時即存在的眼發育異常滿足小兒青光眼診斷標準時即可診斷。
- 使用**次世代定序（NGS）**的基因套組檢測5)
- **全基因體定序（WGS）**可檢測大片段缺失和複雜重排3)
- 基因檢測對於非典型病例和Chandler症候群的鑑別診斷很重要1)
- 帶有FOXC1突變的嬰兒可能最初被診斷為原發性先天性青光眼（PCG）9)，基因檢測可實現準確的疾病分型診斷
需要與ARS鑑別的主要疾病如下。
| 疾病 | 與ARS的差異 |
|---|---|
| ICE症候群 | 單眼性、後天性、女性優勢 |
| Peters異常 | 角膜中央混濁、Descemet膜缺損 |
| 無虹膜症 | 角膜血管翳、中心凹發育不良 |
| 後部多形性角膜營養不良 | 雙眼性、家族性、無性別差異 |
與ICE症候群（進行性虹膜萎縮、Chandler症候群等）的鑑別很重要，但ICE為單眼性、後天性，而ARS為雙眼性、先天性，這是最重要的鑑別點。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”目前尚無針對ARS本身的根治性治療，治療重點在於青光眼管理和全身併發症的監測。治療方案參照早發型發育性青光眼（原發性先天性青光眼：PCG）13)。
約50-60%的ARS病例合併青光眼。藥物治療遵循一般青光眼治療原則，但常無效。
房水生成抑制劑
β受體阻斷劑：一線選擇之一。安全有效，但在兒童中常無效。
碳酸酐酶抑制劑（CAI）眼藥水：如布林佐胺。可與β受體阻斷劑併用。
α2受體激動劑（溴莫尼定）：2歲以下兒童禁用，因可引起神經精神症狀（呼吸暫停、心搏過緩、低血壓、肌肉張力低下、中樞抑制）13)。
房水流出促進劑
嬰幼兒相對於體重和體表面積，眼藥水劑量相對較大，因此應盡可能使用低濃度藥物13)。
如果藥物治療無法控制眼壓，則進行手術10)13)。
- 隅角手術（隅角切開術/小樑切開術）：如果隅角開放且周邊虹膜前粘連（PAS）覆蓋小樑網的範圍不大，則作為首選。選擇粘連較少的部位切開可提高成功率。但成功率低於PCG13)。
- 小樑切除術（合併絲裂黴素C）：眼壓下降率82-95%。兩年長期成功率約59%。遲發性眼內炎風險7-8%。
- 房水引流裝置（GDD）：當隅角手術無效時，也可作為首選13)。針對兒童青光眼的統合分析顯示，12個月成功率為87%，24個月為77%，48個月為54%14)。術後平均眼壓12個月時為16.5 mmHg，24個月時為17.6 mmHg14)。
- 睫狀體破壞術：難治病例的最後手段。成功率低，再治療需求和併發症率均高。
- 微脈衝睫狀體光凝固術：有報告稱在PITX2缺失的ARS患兒中實現了眼壓控制3)。
GDD術後併發症包括淺前房13.6%、低眼壓11.7%、脈絡膜滲出8.3%、眼內炎1.7%14)。
Chakraborty等人（2022年）報告了一例ARS合併視網膜剝離（15歲男孩）的病例。患者伴有小球狀水晶體和晶體半脫位；玻璃體切除術後眼壓升至41 mmHg，形成鞏膜葡萄腫。行二極體睫狀體光凝固術，最終眼壓達到18 mmHg7)。
- 屈光矯正：角膜散光和遠視可能嚴重，透過眼鏡等進行屈光矯正。角膜混濁通常侷限於周邊，不影響視力。
- 有色隱形眼鏡：有效減輕因虹膜萎縮和多瞳孔症引起的畏光。
- 弱視預防：需要從兒童期開始定期眼科管理。
- 穿透性角膜移植術（PKP）：用於FOXC1突變導致嚴重角膜混濁的病例，以改善視力1)。
- 多學科監測：需要對青光眼、聽力損失、心臟病、內分泌、牙齒和顱顏問題進行專業追蹤5)。
Q
ARS合併青光眼的手術成功率是多少？
A
隅角手術的成功率低於PCG13)。合併MMC的小樑切除術2年長期成功率約為59%，GDD在12個月時為87%，24個月時為77%14)。難治病例可能需要多次手術。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”神經嵴細胞異常
Section titled “神經嵴細胞異常”ARS的根本病因是神經嵴細胞遷移和分化的缺陷。前房、前房角、面骨、牙齒、心血管系統和臍周皮膚中神經嵴細胞的發育受損，導致多器官形成不全。
在胚胎晚期，正常情況下覆蓋前房的未分化內皮細胞會從虹膜和隅角消失。在ARS中，這一消失過程受損，未分化內皮細胞殘留在虹膜上，形成索狀物。在隅角，虹膜高位附著，機械性地覆蓋小樑網。
組織學上，從角膜後表面到前房、隅角和虹膜表面，異常延伸著一層帶有Descemet樣膜的內皮樣細胞單層。在伴有葡萄膜外翻和瞳孔偏位的象限存在該膜，而在對側象限可見虹膜萎縮。
FOXC1和PITX2的功能
Section titled “FOXC1和PITX2的功能”FOXC1和PITX2都是轉錄因子，它們結合特定的DNA序列並調節下游基因的表現。兩者在前節發育中協同作用，調節共同的下游靶基因3)。FOXC1的叉頭結構域（110個胺基酸的DNA結合結構域）在功能上最為重要2)，該結構域的突變被認為與神經精神症狀更密切相關。
青光眼的發病機制
Section titled “青光眼的發病機制”眼壓升高的機制有以下兩種。
- 虹膜粘連導致的機械性阻塞：虹膜高位附著機械性地覆蓋小樑網。虹膜附著位置越高的眼睛越容易合併青光眼。
- 隅角發育不全：包括Schlemm管和小樑網在內的房水流出通道發育不全。近Schlemm管結締組織增厚，在Schlemm管下方大量存在，佔據小樑網的細胞間隙，阻礙房水流出。
虹膜缺損的程度和隅角虹膜突的數量不一定與青光眼嚴重度相關。但隅角虹膜沾黏的程度嚴重時，容易發生青光眼。
FOXC1突變比其他突變更易促進先天性青光眼1)，睫狀體和排出隅角的形態異常可能導致眼壓升高1)。
FOXC1突變與角膜異常
Section titled “FOXC1突變與角膜異常”在FOXC1突變小鼠中，觀察到角膜基質膠原纖維減少、結構異常以及角膜基質細胞損傷1)。此外，FOXC1作為角膜血管新生的抑制因子（通過調控VEGF的生物利用度）1)，FOXC1突變導致此抑制喪失，從而引起角膜新生血管。
FOXC1突變與神經學異常
Section titled “FOXC1突變與神經學異常”FOXC1作為FOX家族轉錄因子，在大腦發育中也扮演重要角色4)。
一項系統性回顧報告，ARS中白質異常出現在41.3%的病例中4)。FOXC1突變可誘發腦小血管病（CSVD）、白質高信號、血管周圍間隙擴大、微出血和腔隙性梗塞。
Ohkubo等人（2025）在一名2歲日本男童（FOXC1突變：c.240del, p.Y81Ifs21）的腦MRI中確認了腦室周圍白質病變、血管周圍間隙擴大和椎基底動脈迂曲擴張。其父親在18歲時有腦梗塞病史4)。
對95例FOXC1突變病例的回顧顯示，6.3%出現神經精神症狀（學習困難、癲癇、智力障礙、嫉妒妄想等），其中具有叉頭結構域突變的病例中83.3%出現神經精神症狀2)。
Q
ARS會發生腦部異常嗎？
A
是的。一項系統性回顧報告，在具有FOXC1突變的ARS中，約41%的病例出現白質異常4)。FOXC1突變被認為可能與腦小血管病和中風風險相關，尤其對於FOXC1突變型ARS，長期神經學追蹤非常重要。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”新基因突變的鑑定
Section titled “新基因突變的鑑定”近年來，透過次世代定序和全基因組定序，已報導了許多新突變。
Wowra等人（2024）在波蘭三姊妹的ARS中鑑定出一個涉及FOXC1外顯子1部分和整個3’UTR的大片段缺失（新突變）。即使在同一家系中，表現型也差異很大，最初被誤診為Chandler症候群1)。
Jiang等人（2024）在一個中國ARS 1型家系中鑑定出一個複雜的基因組重排，包括包含PITX2的6.15 Mb染色體4q25缺失、45.71 Mb倒位和14 bp缺失。一名11歲女孩的眼壓為43.5/44.0 mmHg 3)。
其他新突變的報導包括FOXC1 p.Phe136Leu（叉頭結構域）2)、FOXC1 p.S82R（新生突變）5)和FOXC1 c.240del, p.Y81Ifs21 4)。
神經精神症狀機制的闡明
Section titled “神經精神症狀機制的闡明”Yoshino等人（2024）報告了一例77歲日本男性的ARS 3型病例。他從72歲開始出現嫉妒妄想，並確認有白質腦病。在95例FOXC1突變病例的文獻回顧中，6.3%（6/95）出現神經精神症狀，其中83.3%（5/6）具有叉頭結構域突變2)。
這一發現表明FOXC1突變的功能結構域可能參與神經精神症狀的發生，提示從心理健康角度進行長期追蹤的重要性。
腦血管病風險與預防
Section titled “腦血管病風險與預防”有指出FOXC1突變可能誘導CSVD並增加中風風險4)。ARS患者神經血管疾病的預防和早期介入的重要性是未來的研究課題。
角膜病理與新治療展望
Section titled “角膜病理與新治療展望”FOXC1突變導致角膜「鞏膜化」的致病機轉正在闡明中1)。對角膜混濁分子機制的理解有望推動基因治療、抗纖維化藥物和生物材料等新療法的開發1)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Wowra B, Wysocka-Kosmulska M, Stanienda-Sokół K, et al. Diagnostic Challenges of Axenfeld-Rieger Syndrome and a Novel FOXC1 Gene Mutation in a Polish Family. J Clin Med. 2024;13(19):5761.
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