Синдром Аксенфельда-Ригера

Основные сведения о данном заболевании

• Синдром Аксенфельда–Ригера (ARS) — это врожденная аномалия переднего сегмента глаза, вызванная нарушением миграции и дифференцировки клеток нервного гребня, наследуемая по аутосомно-доминантному типу.
• В конце эмбрионального периода нарушается процесс исчезновения недифференцированных эндотелиальных клеток, покрывающих переднюю камеру, что приводит к таким глазным проявлениям, как задний эмбриотоксон, гипоплазия радужки и девиация зрачка.
• Сопровождается системными аномалиями, такими как аномалии зубов, лицевых костей и избыток кожи вокруг пупка; также могут сочетаться катаракта и эктопия хрусталика.
• Примерно в 50–60% случаев развивается глаукома, и ранний контроль внутриглазного давления напрямую влияет на зрительный прогноз.
• Основные гены-возбудители — PITX2 (тип 1) и FOXC1 (тип 3), на которые приходится 40–70% всех случаев.
• При мутациях FOXC1 необходимо обращать внимание на сочетание помутнения роговицы, неврологических нарушений (поражение белого вещества) и сердечно-сосудистых аномалий.
• Если медикаментозная терапия не позволяет контролировать внутриглазное давление, требуется хирургическое вмешательство. Лечение аналогично первичной врожденной глаукоме, но частота успеха операций несколько ниже.

1. Что такое синдром Аксенфельда–Ригера

Синдром Аксенфельда–Ригера (Axenfeld-Rieger syndrome; ARS) — это группа врожденных заболеваний, сочетающих аномалии переднего сегмента глаза и системные нарушения. Основная причина — нарушение миграции и дифференцировки клеток нервного гребня. В конце эмбрионального периода нарушается процесс нормального исчезновения недифференцированных эндотелиальных клеток, покрывающих переднюю камеру, из радужки и угла передней камеры, что приводит к образованию тяжей и высокому прикреплению радужки.

Историческая справка: в 1920 году Аксенфельд описал задний эмбриотоксон (смещение и утолщение линии Швальбе) и отростки радужки. В 1934–1935 годах Ригер дополнительно сообщил о гипоплазии радужки, девиации зрачка и поликории. В настоящее время выделяют три стадии:

• Аномалия Аксенфельда: утолщенная и выступающая вперед линия Швальбе (задний эмбриотоксон) с тяжами периферической радужки, прикрепляющимися к ней.
• Аномалия Ригера: дополнительно гипоплазия стромы радужки, приводящая к девиации зрачка, эктропиону сосудистой оболочки и псевдополикории.
• Синдром Ригера (ARS): сопровождается системными аномалиями, такими как аномалии зубов и лицевых костей.

Все эти состояния объединяются под названием синдром Аксенфельда–Ригера. В 50–60% случаев развивается глаукома, наследование аутосомно-доминантное, обычно двустороннее. Часто сочетается с катарактой и эктопией хрусталика.

Эпидемиология: распространенность ранее оценивалась как 1/200 000, но по последним данным составляет 1/50 000–100 000²⁾⁴⁾. Половая предрасположенность отсутствует, чаще диагностируется в младенческом и раннем детском возрасте.

Генетическая классификация следующая:

ARS 1-го типа

Ген-кандидат: PITX2 (4q25)

Основные аномалии: аномалии переднего отрезка глаза, аномалии зубов, избыточная кожа вокруг пупка/пупочная грыжа, черепно-лицевые аномалии, сердечно-сосудистые аномалии

ARS 2-го типа

Ген-кандидат: 13q14 (не установлен)

Основные аномалии: аномалии переднего отрезка глаза, глаукома. Системные проявления менее выражены, чем при 1-м и 3-м типах

ARS 3-го типа

Ген-кандидат: FOXC1 (6p25)

Основные аномалии: аномалии переднего отрезка глаза, глаукома, нейросенсорная тугоухость, дефект межпредсердной перегородки, аномалии почек, поражение белого вещества

Мутации FOXC1 и PITX2 составляют 40–70% случаев ARS⁵⁾. Однако в 60% случаев ARS ген-кандидат не идентифицирован⁴⁾, что указывает на значительное генетическое разнообразие.

В крупном реестровом анализе 506 случаев детской и ювенильной глаукомы общая частота молекулярной диагностики составила 24,7% (125/506)¹¹⁾. Показатель 56,5% относится только к подгруппе глаукомы, связанной с неприобретенными глазными аномалиями¹¹⁾. Среди случаев с подтвержденным генетическим диагнозом чаще всего встречались CYP1B1 (23,2%), MYOC (19,2%) и FOXC1 (16,8%), причем генетический состав варьирует в зависимости от популяции¹¹⁾.

Q Как различают ARS 1-го, 2-го и 3-го типов?

A

Различают по гену-кандидату. Тип 1 обусловлен мутацией PITX2 (4q25) и сопровождается аномалиями зубов, пупка и лицевого скелета. Тип 3 обусловлен мутацией FOXC1 (6p25) и сопровождается тугоухостью, пороками сердца, аномалиями почек и неврологическими нарушениями. Тип 2 связан с локусом 13q14, но ген-кандидат не установлен; основными проявлениями являются аномалии переднего отрезка глаза и глаукома. Выявление патогенного варианта помогает подтвердить диагноз и определить тип, однако отрицательный результат не исключает ARS¹⁰⁾.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Gong X, Lei X, Li Z, et al. Identification and functional study of a novel FOXC1 missense mutation in a Chinese family with Axenfeld-Rieger syndrome. Sci Rep. 2025;15(1):19957. Figure 1. PMID: 40481210; PMCID: PMC12144153; DOI: 10.1038/s41598-025-04872-x. License: CC BY 4.0. https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Панель A — родословная семьи с АРС, панель B — фотографии переднего сегмента обоих глаз (OD/OS). Желтые стрелки указывают на циркулярный задний эмбриотоксон, синие стрелки — на гониосинехии, атрофию радужки и образование отверстий.

Субъективные симптомы

• Светобоязнь (фотофобия): вызвана аномалиями радужки и псевдополикорией, приводящими к неконтролируемому проникновению света. Может усиливаться с возрастом.
• Снижение остроты зрения: становится заметным при прогрессировании глаукомы.
• Возможно бессимптомное течение: в младенчестве и раннем детстве симптомы могут отсутствовать или не осознаваться, часто выявляется при профилактических осмотрах или случайно.

Клинические признаки

Основные офтальмологические признаки перечислены ниже.

Офтальмологический признак	Характеристика
Задний эмбриотоксон	Переднее смещение и утолщение линии Швальбе
Отростки радужки	Тонкие нитевидные до широких лентовидных
Смещение зрачка	Смещение в сторону, противоположную эмбриотоксону
Псевдополикория	Перфоративный вид стромы радужки
Эктропион увеи	Выворот пигментного эпителия радужки

Эмбриотоксон представляет собой остатки недифференцированных клеток в области линии Швальбе, которые обнаруживаются линейно вдоль лимба на расстоянии 0,5–2,0 мм к центру от него. Чаще всего он локализован не по всей окружности, а на ограниченном участке. Если выступающая линия Швальбе срастается с радужкой, это называется аномалией Аксенфельда, а если дополнительно сопровождается атрофией стромы радужки — аномалией Ригера.

Роговица обычно прозрачна, структура эндотелия нормальна, однако физический контакт с остаточной тканью может вторично вызвать помутнение роговицы. Помутнение чаще ограничивается периферическими отделами и, как правило, напрямую не влияет на остроту зрения. Однако при мутациях FOXC1 помутнение роговицы и неоваскуляризация роговицы более выражены, степень роговичных аномалий выше, а частота глаукомы также выше по сравнению с мутациями PITX2¹⁾.

Угол передней камеры характеризуется высоким прикреплением радужки, тяжами увеальной остаточной ткани, утолщением линии Швальбе (эмбриотоксон). Сообщается также о случаях сочетания с микросферофакией и подвывихом хрусталика⁷⁾.

Глаукома встречается в 50–60% случаев. Повышение внутриглазного давления может возникать уже в младенчестве, но в большинстве случаев развивается в детском или молодом возрасте. Иногда диагноз устанавливается при прогрессирующем снижении зрения, поэтому важно не пропустить изменения переднего отрезка глаза и глаукоматозные изменения⁶⁾.

Li et al. (2021) описали случай 7-летнего мальчика (ARS тип 3, мутация de novo FOXC1): диаметр роговицы 14 мм, переднезадняя ось 27,16/26,56 мм, экскавация диска зрительного нерва 0,9, ВГД 33/20 мм рт. ст. С 36-го дня жизни потребовалось антиглаукоматозное хирургическое вмешательство на обоих глазах⁵⁾.

Системные проявления включают следующее:

• Краниофациальные аномалии: гипертелоризм, увеличение расстояния между внутренними углами глаз, гипоплазия верхней челюсти (седловидный нос), широкая и плоская переносица, тонкая верхняя губа, выступающая нижняя губа³⁾
• Зубные аномалии: микродентия, гиподентия, адентия, эмаль, склонная к кариесу¹⁾
• Избыток кожи в области пупка, пупочная грыжа: характерен избыток кожи вокруг пупка⁸⁾
• Сердечно-сосудистые аномалии: дефект межпредсердной перегородки, аномалии клапанов сердца⁵⁾²⁾
• Нейросенсорная тугоухость: особенно при мутации FOXC1 (тип 3)²⁾⁴⁾
• Аномалии гипофиза, дефицит гормона роста
• Катаракта, аномалии положения хрусталика

Q Какова вероятность развития глаукомы при АРС?

A

Глаукома развивается примерно у 50–60% пациентов с АРС. Чаще всего она возникает в детском или молодом возрасте, но в некоторых случаях повышение внутриглазного давления отмечается уже в младенчестве. Необходимы регулярное измерение внутриглазного давления и оценка зрительного нерва; подробнее см. раздел «Стандартные методы лечения».

3. Причины и факторы риска

АРС наследуется преимущественно по аутосомно-доминантному типу, однако пенетрантность и клиническая картина варьируют¹⁰⁾. Даже при наличии одной и той же мутации в одной семье может наблюдаться значительная межиндивидуальная вариабельность клинических проявлений (variable expressivity)¹⁾.

Основные гены-возбудители

• PITX2 (4q25): ген, ответственный за тип 1. Кодирует парный гомеодоменовый фактор транскрипции, участвующий в развитии глаз, зубов и органов брюшной стенки³⁾. У носителей мутаций PITX2 чаще диагностируется АРС, и глаукома развивается в более позднем возрасте по сравнению с носителями мутаций FOXC1⁹⁾.
• FOXC1 (6p25): ген, ответственный за тип 3. Кодирует фактор транскрипции forkhead box, участвующий в развитии глаз, сердца, почек и мозга⁵⁾²⁾. Ранее этот ген был известен как FKHL7¹²⁾; описано более 80 различных мутаций⁵⁾. У носителей мутаций FOXC1 глаукома развивается в более молодом возрасте, чем у носителей мутаций PITX2, и иногда выявляется уже в младенчестве как врожденная глаукома⁹⁾.
• PAX6 (11p13): известен связью с аниридией.
• FOXO1A (13q14): кандидатный ген для типа 2.
• CYP1B1: описаны случаи АРС с мутациями в этом гене.

В крупных когортных исследованиях мутации FOXC1 и PITX2 были ассоциированы с широким спектром глаукомы от детского до взрослого возраста⁹⁾. Некоторые случаи, первоначально диагностированные как ПВГ (первичная врожденная глаукома), после генетического тестирования переклассифицируются; при нечетких данных переднего сегмента глаза у младенцев генетическое тестирование помогает в точной диагностике формы заболевания.

Задержка развития и микроделеции

У пациентов с микроделециями в области гена PITX2, перекрывающимися с делециями NEUROG2, UGT8 и NDST4, могут наблюдаться задержка развития и умственная отсталость⁸⁾³⁾.

Kawanami et al. (2023) сообщили о 3-летнем японском мальчике с микроделецией 2,5 Мb в области 4q25 (включающей PITX2, NEUROG2 и ANK2). У него наблюдались пупочная грыжа, колобома радужки и задержка развития, однако ЭКГ была нормальной, несмотря на делецию ANK2. Гаплонедостаточность NEUROG2 была предложена в качестве возможной причины задержки развития⁸⁾.

О генетическом консультировании

АРС наследуется по аутосомно-доминантному типу, поэтому вероятность передачи мутации от родителя ребенку составляет 50%. Однако в пределах одной семьи тяжесть симптомов может варьироваться. Если вы планируете беременность или в вашей семье есть люди с АРС, рекомендуется проконсультироваться с врачом-генетиком.

Q Какова вероятность передачи АРС ребенку, если один из родителей болен?

A

При аутосомно-доминантном наследовании вероятность передачи мутации от родителя составляет 50%. Пенетрантность и экспрессивность варьируют: даже при одной и той же мутации симптомы могут отсутствовать или различаться по тяжести¹⁾¹⁰⁾. Рекомендуется генетическое тестирование и консультирование.

4. Диагностика и методы обследования

Клиническая диагностика

Диагноз АРС основывается на сочетании двусторонних аномалий развития переднего сегмента глаза, в первую очередь угла передней камеры и радужки. Задний эмбриотоксон (posterior embryotoxon) наблюдается во многих случаях, но не является обязательным для диагноза¹⁰⁾. Даже если задний эмбриотоксон не виден при биомикроскопии, гониоскопия позволяет оценить аномалии угла. При наличии системных проявлений пациента направляют как с синдромом АРС к соответствующим специалистам (стоматолог, кардиолог, невролог и др.), а у детей проводят полное системное обследование совместно с педиатром^10,13).

Задний эмбриотоксон сам по себе не является специфичным для АРС, поэтому диагноз ставится с учетом изменений радужки и угла, глаукомы, системных проявлений и семейного анамнеза¹³⁾.

В классификации детской глаукомы согласно Клиническим рекомендациям по глаукоме (5-е издание) АРС рассматривается как типичный пример глаукомы, ассоциированной с врожденными аномалиями развития глаза¹³⁾. Диагноз устанавливается, если имеющиеся с рождения аномалии развития глаза соответствуют критериям детской глаукомы.

Генетическое тестирование

• Секвенирование нового поколения (NGS) с использованием панельных тестов⁵⁾
• Секвенирование всего генома (WGS) позволяет обнаружить крупные делеции и сложные перестройки³⁾
• Генетическое тестирование важно для дифференциации атипичных случаев и синдрома Чендлера¹⁾
• У младенцев с мутациями FOXC1 иногда первоначально диагностируют первичную врожденную глаукому (ПВГ)⁹⁾, но генетическое тестирование позволяет точно установить тип заболевания

Дифференциальная диагностика

Основные заболевания, которые следует дифференцировать с АРС:

Заболевание	Отличия от АРС
Синдром ICE	Одностороннее, приобретенное, преобладание у женщин
Аномалия Петерса	Центральное помутнение роговицы, дефект десцеметовой мембраны
Аниридия	Паннус роговицы, гипоплазия фовеа
Задняя полиморфная дистрофия роговицы	Двустороннее, семейное, без половых различий

Синдром ICE (прогрессирующая атрофия радужки, синдром Чендлера и др.) важно дифференцировать с АРС, однако основным дифференциальным признаком является то, что ICE — одностороннее и приобретенное заболевание, тогда как АРС — двустороннее и врожденное.

Осторожно: ошибочная диагностика как синдром Чендлера

Сообщалось о случаях, когда АРС ошибочно диагностировали как синдром Чендлера. Сообщения о двустороннем синдроме Чендлера редки; при выявлении двусторонних врожденных аномалий радужки рекомендуется активно рассматривать АРС в дифференциальной диагностике и проводить генетическое тестирование¹⁾.

5. Стандартные методы лечения

В настоящее время радикального лечения АРС не существует; основу терапии составляют контроль глаукомы и наблюдение за системными осложнениями. Тактика лечения соответствует таковой при ранней врожденной глаукоме (первичная врожденная глаукома: ПВГ)¹³⁾.

Медикаментозное лечение

Глаукома встречается примерно у 50–60% пациентов с АРС. Медикаментозное лечение проводится по общим принципам лечения глаукомы, но часто бывает неэффективным.

Препараты, подавляющие продукцию водянистой влаги

Бета-блокаторы: один из препаратов, применяемых при детской глаукоме. Выбор осуществляется с учетом возраста, общего состояния и противопоказаний¹³⁾.

Ингибиторы карбоангидразы (ИКА) в виде глазных капель: бринзоламид и др. Возможно сочетание с бета-блокаторами.

Альфа2-адреномиметики (бримонидин): противопоказаны детям младше 2 лет из-за риска нейропсихических симптомов (апноэ, брадикардия, гипотензия, мышечная гипотония, угнетение ЦНС)¹³⁾.

Препараты, усиливающие отток водянистой влаги

Препараты, связанные с простагландинами: латанопрост, травопрост и др. Эффективность у детей считается ниже, чем у взрослых¹³⁾.

Примеры: у 7-летнего мальчика достигнут долгосрочный контроль с помощью травопроста + бринзоламида⁵⁾. У 77-летнего мужчины ВГД оставалось 35 мм рт. ст., несмотря на применение латанопроста, тимолола и бринзоламида²⁾.

Имеются сообщения об отсутствии различий в эффективности между агонистами FP-рецепторов простаноидов и бета-блокаторами¹³⁾.

У младенцев и детей младшего возраста доза глазных капель относительно велика по сравнению с массой тела и площадью поверхности тела, поэтому следует по возможности использовать препараты с наименьшей концентрацией¹³⁾.

Хирургическое лечение

Если медикаментозная терапия не позволяет контролировать внутриглазное давление, проводится хирургическое вмешательство¹⁰⁾¹³⁾.

• Угловая хирургия (гониотомия, трабекулотомия): Является терапией первой линии, если угол открыт и зона покрытия трабекулярной сети периферическими передними синехиями (ППС) невелика. Выбор участка с наименьшим количеством передних синехий для разреза повышает вероятность успеха. Однако вероятность успеха ниже, чем при ПКГ¹³⁾.
• Трабекулэктомия (с митомицином C): Рассматривается в случаях, когда внутриглазное давление не удается контролировать с помощью угловой хирургии. У детей метод и наблюдение подбираются индивидуально с учетом риска послеоперационного рубцевания и отдаленных осложнений¹⁰⁾¹³⁾.
• Дренажные устройства (GDD): Могут быть терапией первой линии при неэффективности угловой хирургии¹³⁾. Мета-анализ детской глаукомы показал уровень успеха 87% через 12 месяцев, 77% через 24 месяца и 54% через 48 месяцев¹⁴⁾. Среднее послеоперационное ВГД составило 16,5 мм рт. ст. через 12 месяцев и 17,6 мм рт. ст. через 24 месяца¹⁴⁾.
• Циклодеструкция: Последнее средство при рефрактерных случаях. Уровень успеха низкий, частота повторных вмешательств и осложнений высока.
• Микроимпульсная циклофотокоагуляция: Сообщается о достижении контроля ВГД у ребенка с АРС и делецией PITX2³⁾.

Сообщается о следующих осложнениях после имплантации GDD: мелкая передняя камера в 13,6% случаев, гипотония в 11,7%, хориоидальная отслойка в 8,3%, эндофтальмит в 1,7%¹⁴⁾.

Chakraborty et al. (2022) сообщили о случае отслойки сетчатки, ассоциированной с АРС (15-летний мальчик). Наблюдались сферофакия и подвывих хрусталика; после витрэктомии ВГД повысилось до 41 мм рт. ст., сформировалась стафилома склеры. После диодной циклофотокоагуляции в итоге было достигнуто ВГД 18 мм рт. ст.⁷⁾.

Другие методы лечения

• Коррекция рефракции: Может наблюдаться высокая степень роговичного астигматизма и гиперметропии; проводится коррекция с помощью очков и т.д. Помутнение роговицы обычно ограничено периферией и не влияет на остроту зрения.
• Цветные контактные линзы: Эффективны для уменьшения светобоязни, вызванной атрофией радужки и поликорией.
• Профилактика амблиопии: Необходимо регулярное офтальмологическое наблюдение с детского возраста.
• Кератопластика (ПКП): выполняется для улучшения зрения при выраженном помутнении роговицы, вызванном мутацией FOXC1¹⁾
• Мультидисциплинарное наблюдение: необходимо специализированное наблюдение по глаукоме, слуху, сердечно-сосудистым заболеваниям, эндокринной системе, стоматологии и черепно-лицевой области⁵⁾

Особенности ведения детской глаукомы

Применение бримонидина (α2-агонист) в виде глазных капель противопоказано детям младше 2 лет¹³⁾. Глаукома при АРС часто бывает рефрактерной, и при невозможности долгосрочного контроля только медикаментозной терапией рассматривается хирургическое вмешательство. При детской глаукоме важно объяснить необходимость повторных операций и возможные долгосрочные осложнения, а также обеспечить непрерывное наблюдение¹⁰⁾¹³⁾.

Q Какова частота успеха хирургического лечения глаукомы, ассоциированной с АРС?

A

Достоверная частота успеха, ограниченная только АРС, не установлена; результаты различаются в зависимости от возраста, аномалий угла передней камеры и предшествующих операций. Считается, что частота успеха угол-хирургии ниже, чем при первичной врожденной глаукоме¹³⁾. В мета-анализе детской глаукомы в целом (не ограниченной АРС) предполагаемая частота успеха ГДУ составила 87% через 12 месяцев и 77% через 24 месяца, однако группы заболеваний и условия исследований были неоднородны¹⁴⁾. В рефрактерных случаях может потребоваться несколько операций.

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Аномалии клеток нервного гребня

Основная причина АРС — дефект миграции и дифференцировки клеток нервного гребня. Нарушение развития клеток нервного гребня в передней камере, углу передней камеры, лицевых костях, зубах, сердечно-сосудистой системе и коже вокруг пупка приводит к формированию множественных органных аномалий.

В конце эмбрионального периода недифференцированные эндотелиальные клетки, покрывающие переднюю камеру, в норме исчезают из радужки и угла. При АРС этот процесс исчезновения нарушается, и недифференцированные эндотелиальные клетки остаются на радужке, вызывая образование тяжей. В углу передней камеры возникает высокое прикрепление радужки, механически покрывающее трабекулярную сеть.

Гистологически наблюдается аномальное распространение монослоя эндотелиоподобных клеток с мембраной, напоминающей десцеметову, от задней поверхности роговицы через переднюю камеру, угол и поверхность радужки. Мембрана присутствует в квадрантах с эктропионом увеи и девиацией зрачка, тогда как в противоположных квадрантах отмечается атрофия радужки.

Функция FOXC1 и PITX2

FOXC1 и PITX2 являются факторами транскрипции, которые связываются с определенными последовательностями ДНК и регулируют экспрессию нижележащих генов. Оба действуют синергично в развитии переднего сегмента глаза, регулируя общие гены-мишени³⁾. Форкхед-домен FOXC1 (ДНК-связывающий домен из 110 аминокислот) функционально наиболее важен²⁾, и предполагается, что мутации в этом домене сильнее связаны с нейропсихиатрическими симптомами.

Патогенез глаукомы

Указываются следующие два механизма повышения внутриглазного давления:

• Механическая блокада вследствие передних синехий радужки: высокое прикрепление радужки механически перекрывает трабекулярную сеть. Глаза с более высоким прикреплением радужки чаще сопровождаются глаукомой.
• Дисплазия угла передней камеры: недоразвитие путей оттока водянистой влаги, включая шлеммов канал и трабекулярную сеть. Околошлеммовая соединительная ткань утолщается и располагается толстым слоем под шлеммовым каналом, занимая межклеточные пространства трабекул, что нарушает отток водянистой влаги.

Степень колобомы радужки и количество гониосинехий не обязательно коррелируют с тяжестью глаукомы. Однако высокая степень синехий радужки в угле передней камеры предрасполагает к развитию глаукомы.

Мутации FOXC1 в большей степени способствуют развитию врожденной глаукомы по сравнению с другими мутациями¹⁾, и аномалии цилиарного тела и дренажного угла могут участвовать в повышении ВГД¹⁾.

Мутации FOXC1 и аномалии роговицы

У мышей с мутацией FOXC1 наблюдаются уменьшение количества и структурные аномалии коллагеновых волокон стромы роговицы, а также повреждение кератоцитов¹⁾. Кроме того, FOXC1 функционирует как супрессор неоваскуляризации роговицы (через регуляцию биодоступности VEGF)¹⁾, и потеря этого супрессора при мутации FOXC1 приводит к неоваскуляризации роговицы.

Мутации FOXC1 и неврологические аномалии

FOXC1, как фактор транскрипции семейства FOX, также играет важную роль в развитии мозга⁴⁾.

В систематическом обзоре аномалии белого вещества были описаны в 26 из 63 статей (41,3%). Однако 60 статей были отчетами о случаях или сериями случаев, поэтому на основе этой доли нельзя оценить распространенность на уровне пациентов¹⁵⁾. Мутации FOXC1 могут быть связаны с церебральной болезнью мелких сосудов (CSVD), гиперинтенсивностью белого вещества, расширенными периваскулярными пространствами, микрокровоизлияниями и лакунарными инфарктами.

Ohkubo et al. (2025) подтвердили с помощью МРТ головного мозга перивентрикулярные изменения белого вещества, расширенные периваскулярные пространства и извитость/расширение позвоночно-базилярных артерий у 2-летнего японского мальчика (мутация FOXC1: c.240del, p.Y81Ifs21). У отца в анамнезе был инсульт в возрасте 18 лет⁴⁾.

В обзоре 95 случаев мутаций FOXC1 нейропсихиатрические симптомы (трудности в обучении, эпилепсия, умственная отсталость, бред ревности и др.) наблюдались у 6,3%, причем у 83,3% пациентов с мутациями в forkhead-домене развились нейропсихиатрические симптомы²⁾.

Q Могут ли при АРС возникать аномалии головного мозга?

A

Да. При АРС с мутациями FOXC1 имеются сообщения об аномалиях белого вещества. В систематическом обзоре они были описаны в 26 из 63 отчетов, однако распространенность на уровне пациентов оценить невозможно¹⁵⁾. Мутации FOXC1 могут быть связаны с риском церебральной микроангиопатии и инсульта, поэтому рассматривается неврологическая оценка в зависимости от симптомов и семейного анамнеза.

---

7. Новейшие исследования и перспективы (отчеты на стадии исследований)

Пациентам: обязательно прочитайте

Нижеследующая информация находится на стадии исследований или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущем развитии медицины.

Выявление новых генетических мутаций

В последние годы с помощью секвенирования нового поколения и полногеномного секвенирования было описано множество новых мутаций.

Wowra et al. (2024) идентифицировали крупную делецию (новая мутация), включающую часть экзона 1 и весь 3’UTR гена FOXC1, у трех польских сестер с АРС. Фенотип в одной семье значительно различался, и первоначально был ошибочно диагностирован синдром Чандлера¹⁾.

Jiang et al. (2024) идентифицировали сложную геномную перестройку, включающую делецию 6,15 Мб в хромосоме 4q25, содержащую PITX2, инверсию 45,71 Мб и делецию 14 п.н., в китайской семье с АРС 1-го типа. У 11-летней девочки ВГД составило 43,5/44,0 мм рт. ст.³⁾.

Другие сообщения о новых мутациях включают FOXC1 p.Phe136Leu (forkhead-домен)²⁾, FOXC1 p.S82R (мутация de novo)⁵⁾, FOXC1 c.240del, p.Y81Ifs21⁴⁾.

Выяснение механизмов нейропсихиатрических симптомов

Yoshino et al. (2024) сообщили о случае ARS 3-го типа у 77-летнего японца. С 72 лет появился бред ревности, подтверждена лейкоэнцефалопатия. В обзоре литературы по 95 случаям мутации FOXC1 нейропсихиатрические симптомы выявлены у 6,3% (6/95), из них 83,3% (5/6) имели мутации в forkhead-домене²⁾.

Это наблюдение указывает на возможную роль функционального домена мутации FOXC1 в развитии нейропсихиатрических симптомов и подчеркивает важность долгосрочного наблюдения с точки зрения психического здоровья.

Риск цереброваскулярных заболеваний и профилактика

Отмечается, что мутация FOXC1 может индуцировать CSVD и повышать риск инсульта⁴⁾. Важность профилактики и раннего вмешательства при нейрососудистых заболеваниях у пациентов с ARS является предметом будущих исследований.

Патология роговицы и перспективы новых методов лечения

Продолжается изучение патогенеза «склерализации» роговицы, вызванной мутацией FOXC1¹⁾. Понимание молекулярных механизмов помутнения роговицы может привести к разработке новых методов лечения, включая генную терапию, антифибротические препараты и биоматериалы¹⁾.

---

8. Список литературы

1. Wowra B, Wysocka-Kosmulska M, Stanienda-Sokół K, et al. Diagnostic Challenges of Axenfeld-Rieger Syndrome and a Novel FOXC1 Gene Mutation in a Polish Family. J Clin Med. 2024;13(19):5761. doi:10.3390/jcm13195761.
2. Yoshino Y, Iga JI, Ueno SI.. A Novel Mutation of FOXC1 (P136L) in an Axenfeld-Rieger Syndrome Patient With a Systematized Delusion of Jealousy: A Case Report and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2024;12(11):e70008. doi:10.1002/mgg3.70008. PMID:39520097; PMCID:PMC11549375.
3. Jiang Z, Zhang Y, Wang L, Yang H, Yu L. Complex genomic rearrangement with deletion of PITX2 in a Chinese family with Axenfeld-Rieger syndrome: A case report and literature review. Molecular vision. 2024;30:466-476. PMID:39959165; PMCID:PMC11829790.
4. Ohkubo Y, Hayashi T, Ida K, Nakano E, Hamada A, Higashida T, et al. A case of Axenfeld-Rieger syndrome with neuroradiological abnormalities. Radiology case reports. 2025;20(10):5078-5080. doi:10.1016/j.radcr.2025.06.072. PMID:40741157; PMCID:PMC12310057.
5. Li K, Tang M, Xu M, Yu Y. A novel missense mutation of FOXC1 in an Axenfeld-Rieger syndrome patient with a congenital atrial septal defect and sublingual cyst: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2021;14:255. doi:10.1186/s12920-021-01103-w.
6. Khan TA, Zahid MA, Akram A, Rauf A. Progressive Vision Loss in a Patient With Axenfeld-Rieger Syndrome. Cureus. 2022;14(5):e25128. doi:10.7759/cureus.25128.
7. Chakraborty D, Basak SK, Saha A, Mondal S, Mitra A. A case of Axenfeld-Rieger syndrome with retinal detachment. Indian journal of ophthalmology. 2022;70(7):2650-2652. doi:10.4103/ijo.IJO_2737_21. PMID:35791188; PMCID:PMC9426138.
8. Kawanami Y, Horinouchi T, Morisada N, Kato T, Nozu K. 4q25 Microdeletion with Axenfeld-Rieger Syndrome and Developmental Delay. Case reports in genetics. 2023;2023:4592114. doi:10.1155/2023/4592114. PMID:36816813; PMCID:PMC9935865.
9. Souzeau E, Siggs OM, Zhou T, Galanopoulos A, Hodson T, Taranath D, et al. Glaucoma spectrum and age-related prevalence of individuals with FOXC1 and PITX2 variants. European journal of human genetics : EJHG. 2017;25(7):839-847. doi:10.1038/ejhg.2017.59. PMID:28513611; PMCID:PMC5520071.
10. Michels K, Bohnsack BL. Ophthalmological Manifestations of Axenfeld-Rieger Syndrome: Current Perspectives. Clin Ophthalmol. 2023;17:819-828. doi:10.2147/OPTH.S379853. PMID:36926528; PMCID:PMC10013571.
11. Knight LSW, Ruddle JB, Taranath DA, et al. Childhood and Early Onset Glaucoma Classification and Genetic Profile in a Large Australasian Disease Registry. Ophthalmology. 2021;128(11):1549-1560. doi:10.1016/j.ophtha.2021.04.016. PMID:33892047.
12. Mirzayans F, Gould DB, Héon E, Billingsley GD, Cheung JC, Mears AJ, et al. Axenfeld-Rieger syndrome resulting from mutation of the FKHL7 gene on chromosome 6p25. European journal of human genetics : EJHG. 2000;8(1):71-4. doi:10.1038/sj.ejhg.5200354. PMID:10713890.
13. 日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン改訂委員会. 緑内障診療ガイドライン(第5版). 日眼会誌. 2022;126(2):85-177.
14. Stallworth JY, O’Brien KS, Han Y, Oatts JT. Efficacy of Ahmed and Baerveldt glaucoma drainage device implantation in the pediatric population: A systematic review and meta-analysis. Surv Ophthalmol. 2023;68(4):578-590. doi:10.1016/j.survophthal.2023.01.010. PMID:36740196; PMCID:PMC10293048.
15. Muzyka L, Winterhalter E, LoPresti MA, Scoville J, Bohnsack BL, Lam SK. Axenfeld-Rieger syndrome: A systematic review examining genetic, neurological, and neurovascular associations to inform screening. Heliyon. 2023;9(7):e18225. doi:10.1016/j.heliyon.2023.e18225. PMID:37539177; PMCID:PMC10395477.