PPCD1（OVOL2）
基因座：20p11.2–q11.2。OVOL2启动子突变导致异位表达。
特征：直接抑制ZEB1表达的锌指转录因子。角膜移植和继发性青光眼的风险高于其他亚型1)。
iOCT辅助角膜内皮移植术：在重症婴儿病例中报道有效2)。
后部多形性角膜营养不良
一目了然的关键点
Section titled “一目了然的关键点”1. 什么是后部多形性角膜营养不良？
Section titled “1. 什么是后部多形性角膜营养不良？”后部多形性角膜营养不良（PPCD）是一种累及角膜内皮和Descemet膜的常染色体显性遗传性角膜营养不良，也称为Schlichting营养不良。临床表现多样，以水疱样改变、蜗牛迹样病变和弥漫性混浊为特征 3)。
PPCD为双眼发病，但常呈不对称性。通常在婴幼儿期或青春期发病，多数无症状，病程静止或缓慢进展。20%~30%出现角膜水肿。
在IC3D分类（2015年修订）中，以前的常染色体显性遗传先天性遗传性内皮营养不良（CHED-AD）被重新归类为PPCD的轻型 3,5)。相关眼部疾病包括继发性青光眼和圆锥角膜。眼外疾病中也有报道与Alport综合征和腹壁疝相关。
ICD-10编码：H18.52。
Q
PPCD会进展吗？
A
多数病例静止或缓慢进展，通常不影响视力 3)。但部分病例角膜水肿进展并导致视力障碍，尤其是OVOL2突变（PPCD1）相对容易加重 1)。定期眼科随访很重要。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”许多患者无症状。当角膜水肿进展时，会自觉视物模糊（雾视）。重症病例从婴幼儿期出现角膜混浊，影响视力发育。
PPCD的角膜后面可见以下三种病型3)。
| 病型 | 所见 |
|---|---|
| 水疱状变化 | 伴有青灰色晕的小水疱 |
| 带状病变 | 平行走行的线状隆起 |
| 弥漫性混浊 | 广泛的角膜后面混浊 |
其他临床所见包括以下内容。
- 角膜水肿和角膜增厚：由于内皮泵功能下降所致。角膜增厚可能导致压平眼压计测量值假性升高。
- Descemet膜异常：增厚，后表面可见结节状胶原沉积
- 周边虹膜前粘连：约25%病例出现。可因房水流出障碍导致继发性青光眼3)
- 瞳孔偏位（corectopia）：可能伴有虹膜萎缩
- 镜面显微镜检查所见：特征性暗带，称为蜗牛迹（snail-track）3)
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”PPCD显示遗传异质性，已鉴定出四个基因座。所有基因均参与上皮-间充质转化（EMT）及其逆过程间充质-上皮转化（MET）的调控1)。
PPCD3（ZEB1）
基因座：10p11.22。ZEB1的功能丧失（LoF）突变。单倍体不足是疾病机制。
特征：已报道超过50种致病性LoF突变1)。外显率估计约为95%，但真实外显率可能更低1)。可能伴有角膜陡峭化。
pLI评分：0.994，表明对单倍体不足极度不耐受1)。
其他亚型包括由COL8A2突变引起的PPCD2（1p34.3–p32.3）和由GRHL2突变引起的PPCD4（8q22.3–q24.12）。GRHL2也直接抑制ZEB1转录并参与EMT。基因型与表现型的关系在同一家族内也存在显著个体差异1)。
由于是常染色体显性遗传，患者的子女有50%的概率遗传突变。询问家族史很重要。
Q
如何区分PPCD的四种基因型？
A
仅凭临床表现难以区分亚型，确诊需要基因检测1)。基因型对预后预测很重要：OVOL2突变（PPCD1）需要角膜移植的可能性较高，ZEB1突变（PPCD3）可能伴有角膜陡峭化。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”- 裂隙灯显微镜检查：通过直接照明和彻照法观察角膜后表面的病变。识别三种类型：水疱样改变、带状病变和弥漫性混浊。
- 角膜内皮镜：识别Descemet膜的变化。蜗牛迹（暗带包围的小细胞群）具有特征性3)。同时评估多形性和多形性。
- 共聚焦显微镜检查：可评估角膜全层。即使存在角膜水肿也能观察内皮。
- 眼压测量：筛查继发性青光眼。注意角膜增厚可能导致高估。
- 基因检测：确定基因型可实现亚型分类和预后预测1)。
| 疾病 | 鉴别要点 |
|---|---|
| ICE综合征 | 单眼性、散发性。PPCD为双眼性、遗传性3) |
| Fuchs内皮营养不良 | 40岁后发病。角膜滴状赘疣从中央进展 |
| Descemet膜破裂 | 产钳分娩或先天性青光眼病史 |
| Peters异常 | 角膜中央盘状混浊，严重 |
| CHED | 出生时即双眼角膜水肿。常染色体隐性遗传 |
Q
ICE综合征与PPCD有何不同？
A
ICE综合征为单眼性、散发性（非遗传性），主要发生于成人。PPCD为双眼性、常染色体显性遗传，从儿童期即出现表现3)。两种疾病均可出现内皮异常、虹膜角膜粘连、瞳孔偏位，但有无遗传史和发病模式是最大的鉴别点。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”大多数PPCD无症状，无需治疗。由于存在继发性青光眼的风险，定期监测眼压非常重要。
如果发现眼压升高，则进行药物治疗。使用β受体阻滞剂、α肾上腺素能激动剂和碳酸酐酶抑制剂。如果药物控制困难，可考虑前房角切开术或小梁切开术。
当角膜水肿持续存在并导致视力障碍时，适合进行角膜移植。据估计，20-25%出现角膜水肿的病例需要角膜移植2)。
在儿童病例中，预防弱视至关重要，早期手术干预可能是合理的。已有报道成功为17周龄婴儿进行双侧iOCT辅助角膜内皮移植术2)。
Q
PPCD在什么情况下需要手术？
A
当角膜水肿持续存在并导致视力障碍时，考虑手术。20-25%伴有角膜水肿的病例需要角膜移植2)。对于药物无法控制的继发性青光眼，也可能需要手术。许多病例终生不需要手术。
6. 病理生理学/详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学/详细发病机制”上皮间充质转化（EMT）异常
Section titled “上皮间充质转化（EMT）异常”PPCD的核心病理是角膜内皮细胞的异常上皮样转化。正常角膜内皮细胞为单层六角形，但在PPCD中，它们转化为类似复层鳞状上皮的多层上皮样细胞4)。
参与PPCD的四个基因（OVOL2、COL8A2、ZEB1、GRHL2）均涉及EMT/MET调控的相互抑制通路1)。ZEB1是促进EMT的转录因子，而OVOL2和GRHL2直接抑制ZEB1转录。这些基因的突变破坏EMT/MET平衡，导致内皮细胞的上皮样转化。
ZEB1功能与动物模型
Section titled “ZEB1功能与动物模型”ZEB1（TCF8）是一种锌指转录因子，通过抑制E-钙黏蛋白表达诱导EMT。在ZEB1敲除小鼠中，角膜内皮和基质细胞出现上皮基因的异位表达，再现了PPCD的特征（异常角膜细胞增殖、角膜增厚、虹膜角膜粘连、角膜晶状体粘连）4)。
ZEB1的功能丧失（LoF）突变导致PPCD3。目前已报道超过50种致病性LoF突变，分布相对均匀，与特定功能域无关1)。这支持PPCD3由ZEB1单倍体不足引起1)。
组织病理学发现
Section titled “组织病理学发现”在PPCD的角膜内皮中，上皮样细胞显示细胞角蛋白（CK7、CK19）染色阳性，并具有桥粒样细胞间连接和表面微绒毛。这些异常细胞角化，分泌有缺陷的基底膜，导致后弹力层增厚。后弹力层后表面可见结节状胶原沉积。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”ZEB1 LoF突变的真实外显率
Section titled “ZEB1 LoF突变的真实外显率”Dudakova等人在3616例外显子和88例基因组数据中搜索ZEB1 LoF突变，发现了一个新的c.1279C>T突变1)。对杂合的父亲和儿子进行眼科详细检查，均未发现PPCD3表现。gnomAD（141,456人）中也鉴定出8种不同的杂合ZEB1 LoF突变，提示PPCD的外显率可能低于基于家系研究估计的约95%1)。
婴幼儿iOCT辅助角膜内皮移植
Section titled “婴幼儿iOCT辅助角膜内皮移植”Muijzer等人对一名因OVOL2基因新生重复导致PPCD1的17周龄婴儿实施了双侧iOCT辅助DSAEK手术2)。术中显微镜集成iOCT即使在角膜混浊的情况下也能高分辨率评估移植物的方向、贴附和界面。右眼术后角膜透明，视觉发育良好；左眼在移植物脱离后进行了再次移植，最终获得了功能性移植物2)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Dudakova L, Stranecky V, Piherova L, et al. Non-Penetrance for Ocular Phenotype in Two Individuals Carrying Heterozygous Loss-of-Function ZEB1 Alleles. Genes. 2021;12(5):677.
- Muijzer MB, Kroes HY, van Hasselt PM, Wisse RPL. Bilateral posterior lamellar corneal transplant surgery in an infant of 17 weeks old: Surgical challenges and the added value of intraoperative optical coherence tomography. Clin Case Rep. 2022;10(3):e05637.
- Matthaei M, Hribek A, Clahsen T, Bachmann B, Cursiefen C, Jun AS. Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: Clinical, Genetic, Pathophysiologic, and Therapeutic Aspects. Annu Rev Vis Sci. 2019;5:151-175.
- Ong Tone S, Kocaba V, Böhm M, Wyber A, Di Girolamo N, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: The vicious cycle of Fuchs pathogenesis. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100863.
- American Academy of Ophthalmology Corneal/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. San Francisco: AAO; 2024.