眼轴长度16毫米及以上
眼眶生长：很可能接近正常。
扩张治疗的时机：可根据社会及审美需求调整。
方法：逐步增大尺寸的义眼片植入。更换间隔平均为1周至1个月。
小眼球症
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是小眼球症
Section titled “1. 什么是小眼球症”小眼球症是一种先天性眼球发育异常，眼轴长度比同龄平均值低2个标准差以上。成人眼轴长度小于21毫米、1岁婴儿小于19毫米可作为参考5)。该病罕见，发病率为每1万人中1至3人，尚无根治方法。无性别差异，双眼和单眼发病频率相当。
小眼球症根据形态和有无并发症分类如下。
- 小眼球症：伴有解剖畸形，如脉络膜缺损、白内障、胚胎期血管残留等。
- 真性小眼球：不伴有解剖畸形，定义为眼轴长度20.5毫米以下。常合并高度远视（+20D以上）、巩膜增厚、闭角型青光眼。
- 后部小眼球症（posterior microphthalmos）：仅后眼部缩小。已有报道与MFRP基因相关1)。
- 缺损性小眼球症：因胚胎裂闭合不全而合并缺损。
Duke-Elder的分类包括：(1)真性小眼球（nanophthalmos）、(2)伴缺损的小眼球、(3)伴眼先天异常的小眼球、(4)伴全身疾病的小眼球。马岛的胚胎病理学分类则分为：眼泡发育障碍、眼杯形成障碍、前眼部间叶异生、晶状体源性、玻璃体源性、胚胎裂闭合不全、眼球壁发育障碍七类。
Relhan等人的分类以角膜直径11mm为基准区分nanophthalmos（NO）和posterior microphthalmos（PM）。NO的角膜直径为10.06mm、前房深度2.68mm、晶状体厚度4.77mm，闭角型青光眼合并率达69%；而PM的角膜直径为11.39mm、前房深度3.20mm、晶状体厚度3.93mm，闭角型青光眼合并率为0%2)。
估计出生患病率为每10,000人0.2～1.7人，存在地区差异。据报道，小眼球症（microphthalmia）患病率约为1/7,000，无眼球症（anophthalmia）约为1/30,0005)。双侧多见，双侧患者合并全身疾病的可能性较高。发病无性别或种族差异，占视觉障碍儿童的3～12%。
Q
小眼球症与真性小眼球（nanophthalmos）有何不同？
A
小眼球症指伴有解剖学畸形（如缺损、白内障等）的情况，而真性小眼球指无畸形、眼球整体均匀缩小的情况。真性小眼球的高度远视和闭角型青光眼风险特别高。详情请参见“原因与风险因素”一节。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”临床所见（医生检查确认的所见）
Section titled “临床所见（医生检查确认的所见）”- 小角膜：常与小眼球症并发。
- 角膜混浊：伴随前节发育异常如Peters畸形。
- 虹膜发育异常：包括Axenfeld-Rieger综合征相关及无虹膜。
- 房角发育不全：导致青光眼。
- 白内障：常见并发症。由于小眼球和缺损导致的悬韧带缺损及瞳孔散大不良，手术常较困难。
- 瞳孔偏位和晶状体脱位：作为前节结构异常的一部分出现。
- 葡萄膜缺损：最常见的并发症。
- 永存胎儿血管：也称为永存原始玻璃体增生症。
- 视网膜发育不良和视网膜脱离：由缺损边缘或内部的视网膜裂孔引发。预后常不良。
- 眼眶囊肿：源自视神经，通常位于眼眶下方，可能随生长增大。
真性小眼球的特征
Section titled “真性小眼球的特征”真性小眼球具有以下特征性所见：
- 高度远视：可超过+20D。
- 巩膜增厚：导致涡静脉流出受阻，引起脉络膜积液。
- 渗出性视网膜脱离：由巩膜增厚引起。
- 视网膜变性及黄斑发育不良：是影响视力的器质性不良预后因素。
- 闭角型青光眼：由于房角隐窝和虹膜根部发育不良所致。在NO中，合并率高达69%2)。
以下展示nanophthalmos（NO）与posterior microphthalmos（PM）的生物测量比较。
| 参数 | NO | PM |
|---|---|---|
| 角膜直径 | 10.06 mm | 11.39 mm |
| 前房深度 | 2.68 mm | 3.20 mm |
| 晶状体厚度 | 4.77 mm | 3.93 mm |
| 闭角型青光眼 | 69% | 0% |
巩膜组织学所见
Section titled “巩膜组织学所见”Rajendrababu等人对4例病例的组织学研究发现，纳米眼球的巩膜存在胶原纤维不规则排列、纤维断裂和纤连蛋白过度表达6)。眼轴长度<17mm的病例巩膜层结构严重破坏，而眼轴长度>17mm的病例层结构得以保留6)。
33%～50%为综合征性，可能合并以下全身异常5)。全身异常多为双眼性，日本调查显示中枢神经系统异常/发育迟缓占13%，多发畸形/综合征占9%，染色体异常占4%。
- 智力障碍
- 颅面畸形（唇腭裂、小头畸形）
- 手足畸形（多指/趾畸形）
- 小眼睑
相关综合征包括CHARGE综合征、Lenz小眼球综合征4)、Fraser综合征、Lowe综合征、Meckel-Gruber综合征、TORCH综合征（先天性感染）、Hallermann-Streiff综合征和眼齿指发育不良等。与儿科和遗传科的合作至关重要。
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”大多数病例是散发性的，但已有常染色体显性、常染色体隐性和X连锁遗传模式的报道。已鉴定出100多种与小眼球和缺损相关的遗传性状。
主要致病基因如下所示。
| 遗传模式 | 主要致病基因 |
|---|---|
| 常染色体显性 | SOX2, OTX2, BMP4, CHD7, GDF6, RARB, SHH |
| 常染色体隐性 | PAX6, STRA6, FOXE3, RAX, SMOC1, VSX2 |
| X连锁 | BCOR, HCCS, NAA10 |
其中，SOX2和PAX6已被确定为主要致病基因。
根据综合征性、非综合征性和合并缺损分为三组进行详细的基因分类。在综合征性中，已报道BMP4、MAB21L2、OTX2、SOX2（常染色体显性）和STRA6（常染色体隐性）；在非综合征性中，已报道MFRP、PRSS56（常染色体隐性）；在合并缺损中，已报道TENM3（常染色体隐性）和GDF3、GDF6（常染色体显性）。
以下是个别基因突变的报道。
- YAP1：参与Hippo信号通路的转录共激活因子。在一名1岁男童中发现de novo突变（c.178dupG）导致双眼缺损合并右眼小眼球3)。
- TENM3：参与眼发育和轴突导向，在视束中高表达。在一名32岁男性中报道了纯合突变（c.5069-1G>C）5)。
- BCOR：X连锁Lenz小眼球综合征的致病基因。已鉴定出两个基因座MCOPS1和MCOPS24)。
- SIX6：参与视网膜、视神经和下丘脑的发育。一例小眼球合并缺损病例报道了纯合突变（c.1A>G）7)。
- MFRP：在睫状体上皮和视网膜色素上皮中表达，对出生后眼球生长和正视化是必需的1)2)。
在13三体或18三体患者中常见。
- 高龄产妇（40岁以上）
- 母亲吸烟
- 孕期感染（风疹、弓形虫病、巨细胞病毒等）
- 药物暴露（沙利度胺、华法林、酒精）
- 辐射暴露
- 母亲维生素A缺乏
Q
小眼球症有哪些遗传模式？
A
大部分病例是散发的，但也有常染色体显性遗传（如SOX2、OTX2）、常染色体隐性遗传（如PAX6、STRA6）和X连锁遗传（如BCOR、HCCS）的报道。已鉴定出100多个相关基因，遗传模式因致病基因而异。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”- B型超声：有助于确认眼球形态。
- CT/MRI：适用于分析眼眶形状。MRI无辐射暴露且分辨率高，有助于确认残留的眼组织、视神经和眼外肌，以及鉴别无眼球症和重度小眼球症。
胎儿眼眶在妊娠11-12周时可检测到。通过超声测量眼球长度。如果临床怀疑，可考虑通过羊膜穿刺进行染色体微阵列分析等遗传学评估。
- 闪光视觉诱发电位（VEP）：确认视觉功能是否存在。
- 模式VEP：用于评估疾病严重程度和检测视神经功能障碍。
- 视网膜电图（ERG）：确定是否存在视网膜功能障碍。在MFRP相关的PMPRS病例中，已有视网膜电图消失的报道1)。
采用78基因MAC面板进行全面的筛查7)。全基因组测序（WGS）有助于识别外显子测序难以检测的突变3)。
- 隐眼（cryptophthalmos）：皮肤覆盖眼球表面的先天异常。
- 独眼畸形（cyclopia）：面部正中存在单一眼球。
- 并眼畸形（synophthalmia）：左右眼球融合。
Q
产前能否诊断小眼球症？
A
妊娠11-12周时可通过超声检查检测胎儿眼眶，并测量眼球大小。如有怀疑，可通过羊膜穿刺进行染色体微阵列分析进行遗传学评估。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”屈光矫正与弱视治疗
Section titled “屈光矫正与弱视治疗”如果存在视网膜功能，屈光矫正和弱视治疗最为重要。真性小眼球表现为超过+20D的高度远视，因此早期屈光矫正是必不可少的。小眼球症常伴有高度屈光不正，因此应尽早开始常规佩戴眼镜以促进视觉功能发育。对于双眼轻度病例，应早期诊断白内障、青光眼等并发症，并进行手术和弱视治疗。通常，角膜直径≤6mm或左右眼差异显著的病例，视力低于0.02。然而，由于存在视网膜神经纤维层形成异常导致的器质性弱视因素，获得正常视力往往困难。对于弱视，进行遮盖训练。对于严重视力障碍的病例，应从婴儿期开始低视力护理。
眼眶扩张疗法
Section titled “眼眶扩张疗法”小眼球症导致的眼球容积减少会影响面部和眼眶的正常发育。治疗策略根据眼轴长度决定。
眼轴长度小于16毫米
眼眶生长：自然生长可能性低。
扩张治疗的时机：早期开始以防止生长导致的不对称。
方法：除义眼片外，还需植入物、扩张器及真皮脂肪移植。最严重病例需行眼眶截骨术。
3岁以后患儿可能抗拒佩戴义眼片，因此最好在此之前佩戴。
并发症的治疗
Section titled “并发症的治疗”小眼球在婴幼儿至青年期易发生严重并发症。常见并发症包括白内障（34%）、青光眼（13%）和视网膜脱离（7%）。均难以治疗，需终身管理以维持视功能。
- 白内障手术：因小眼球及睫状体缺损导致的Zinn小带缺损和瞳孔散大不良，常较困难。
- 视网膜脱离：由缺损边缘或内部的裂孔引起。多数病例预后不良。
- 纳米眼白内障手术：为预防因巩膜增厚引起的渗出性视网膜脱离，白内障手术时可同时行预防性巩膜开窗。IOL度数可达36–54 D 6)。
- 闭角型青光眼：需观察并在适当时机进行干预。
当出现眼球萎缩或角膜混浊时，建议佩戴义眼以改善外观问题。
Q
眼眶扩张应从何时开始？
A
对于眼轴长度<16mm的重度病例，自然眼眶生长难以预期，建议在出生后数周内开始。眼轴长度≥16mm时，可根据社会和审美需求调整时机。3岁后佩戴常变得困难，因此早期开始较为理想。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”胚胎发育异常
Section titled “胚胎发育异常”小眼球症源于胚胎早期视泡、前神经管或眼眶发育不当。胚胎裂闭合不全可导致缺损。视杯缩小、玻璃体内蛋白聚糖变化、低眼压、异常生长因子产生以及继发玻璃体生成不足也是促成因素。
真性小眼球的病理生理
Section titled “真性小眼球的病理生理”真性小眼球中报道有巩膜胶原异常和硫酸软骨素减少。这导致巩膜增厚，引起涡静脉流出障碍，进而脉络膜液体积聚导致渗出性视网膜脱离。
组织学上，已确认巩膜胶原纤维不规则排列、松散以及纤连蛋白过度表达 6)。眼轴长度<17mm的病例可见巩膜板层结构严重破坏，而眼轴长度>17mm的病例板层结构得以保留 6)。
相关分子通路
Section titled “相关分子通路”- YAP1/Hippo信号通路：YAP1是一种与TEAD结合促进生长的转录共激活因子。单倍体不足（功能丧失的单等位基因突变）导致小眼球症和缺损症3)。其特征为不完全外显率和可变表达度。
- TENM3：一种参与眼发育和轴突导向的跨膜蛋白，在视束中高表达5)。
- MFRP：在睫状体上皮和视网膜色素上皮中表达。在出生后眼球生长和正视化中起关键作用，功能丧失突变导致后部小眼球色素性视网膜病变综合征（PMPRS）1)2)。
- SIX6：一种调控视网膜、视神经和下丘脑发育的同源盒基因7)。
- BCOR：X连锁Lenz小眼球综合征的致病基因，位于MCOPS1基因座4)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”通过全基因组测序鉴定YAP1突变
Section titled “通过全基因组测序鉴定YAP1突变”DeYoung等人（2022）通过全基因组测序（WGS）在一名1岁男童的双侧缺损和右眼小眼球病例中鉴定出YAP1的de novo突变（c.178dupG）3)。该突变在外显子组分析中难以检测，显示了WGS的实用性。父母未发现相同突变，证实为de novo发生。
TENM3的新剪接位点突变
Section titled “TENM3的新剪接位点突变”Gholami Yarahmadi等人（2022）在一名伊朗男性中报告了TENM3的纯合剪接位点突变（c.5069-1G>C）5)。TENM3的已知突变有7个/6个家系，本病例增加了新突变。多数报告来自近亲婚配家系，支持常染色体隐性遗传。
SIX6突变导致小眼球合并缺损的首例报告
Section titled “SIX6突变导致小眼球合并缺损的首例报告”Javidi等人（2022）通过78基因MAC面板在一个近亲婚配家系的3周龄男婴中鉴定出SIX6的纯合突变（c.1A>G）7)。角膜直径为8.0×8.5/8.5×8.5 mm，MRI眼轴长度为19/17.5 mm。这是首例SIX6突变导致小眼球合并缺损的病例。
纳米眼巩膜的光镜组织学评估
Section titled “纳米眼巩膜的光镜组织学评估”Rajendrababu等人（2022年）对4例纳米眼患者（平均眼轴长17.60±1.40mm）进行了白内障手术联合预防性巩膜开窗术，并通过光学显微镜评估了切除的巩膜组织6)。免疫组织化学证实了纤连蛋白的过度表达，表明无需使用昂贵的电子显微镜即可进行诊断。IOL度数为36至54D。
PMPRS（后部小眼球-色素性视网膜病变综合征）的表型多样性
Section titled “PMPRS（后部小眼球-色素性视网膜病变综合征）的表型多样性”Adeel等人（2023年）报告了一例MFRP基因相关的PMPRS病例（47岁女性，眼轴长18.37/18.00mm，+10D）1)。观察到WTW 12.0/12.4mm、视网膜电图消失、中心凹劈裂和巩膜脉络膜增厚，显示了MFRP突变的表型多样性。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Adeel SS, KA SM, Sharma A, Shah VJ, Shetty A. Posterior Microphthalmos Pigmentary Retinopathy Syndrome. J Ophthalmic Vis Res. 2023;18(2):240-244.
- Garg P, Kumar B, Dubey S. A unique case of bilateral nanophthalmos and pigmentary retinal abnormality with unilateral angle closure glaucoma and optic disc pit. BMC Ophthalmol. 2023;23:391.
- DeYoung C, Guan B, Ullah E, Blain D, Hufnagel RB, Brooks BP. De novo frameshift mutation in YAP1 associated with bilateral uveal coloboma and microphthalmia. Ophthalmic Genet. 2022;43(4):513-517.
- Monticelli M, De Marco R, Garbossa D. Lenz microphthalmia syndrome in neurosurgical practice: a case report and review of the literature. Childs Nerv Syst. 2021;37:2713-2718.
- Gholami Yarahmadi S, Sarlaki F, Morovvati S. Novel mutation in TENM3 gene in an Iranian patient with colobomatous microphthalmia. Clin Case Rep. 2022;10:e05532.
- Rajendrababu S, Shroff S, More S, et al. A report on a series of nanophthalmos with histopathology and immunohistochemistry analyses using light microscopy. Indian J Ophthalmol. 2022;70:2597-2602.
- Javidi E, Javidi S, Campeau PM, Ospina LH. A Case of Bilateral Microphthalmia and Extensive Colobomas of the Globes Associated with a Likely Pathogenic Homozygous SIX6 Variant. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:804-808.