戈登哈综合征

一目了然的要点

本疾病的要点

• Goldenhar综合征是由第一、第二鳃弓发育异常引起的先天性颅面综合征。
• 三大主要特征为眼球表面皮样瘤（角膜缘皮样瘤）、副耳和耳前瘘管；85%为单侧，好发于右侧。
• 角膜缘皮样瘤引起的散光（约10D）可能导致弱视，因此早期眼科干预很重要。⁷⁾
• 常伴有椎体异常、心脏畸形、胼胝体异常等全身并发症，需要多学科协作管理。
• 大多数为散发性，但也有常染色体显性遗传的家族性报告，同胞再发率为2~3%。
• 治疗遵循年龄特异性方案，从新生儿期到成年期分阶段进行外科矫正。

1. 什么是Goldenhar综合征？

Goldenhar综合征是一种由第一、第二鳃弓发育异常引起的先天性颅面综合征。也称为面-耳-椎体（FAV）发育不良、半侧颅面短小症、眼-耳-椎体（OAV）发育不良。

1861年Canton首次报告，1952年Goldenhar描述了眼、耳、口三联征。1963年Gorlin加入椎体异常并命名为OAV发育不良，1978年Smith提出FAV序列。

患病率估计为1:3,5001:7,000，男女比为3:2，男性多见。¹⁾ 西澳大利亚一项基于人群的研究估计为15.8/100,000。³⁾ 85%的病例为单侧，右侧好发。³⁾ 515%的患者存在发育迟缓和智力障碍。¹⁾

大多数为散发性，但也有常染色体显性遗传的家族性报告，同胞再发率为2~3%。提示MSX同源盒基因可能参与。⁵⁾

Q Goldenhar综合征的发生频率是多少？

A

患病率估计为1:3,500~1:7,000，属于罕见病。男女比为3:2，85%为单侧。¹⁾³⁾ 大多数为散发性，但也有家族性发病的报告。

Q Goldenhar综合征会遗传吗？

A

大多数为散发性，但也有常染色体显性遗传的家族性病例报告，同胞再发率为2~3%。有兄弟姐妹出现类似症状的家族报告。³⁾ 尚未确定特异性基因突变，染色体检查如array CGH可作为辅助手段。

2. 主要症状和临床所见

自觉症状

• 视力下降和散光：角膜缘皮样瘤使角膜变形，引起高度散光（约10D）和弱视。⁷⁾
• 听力损失：传导性或感音神经性。若由内耳或听神经畸形引起，可能为重度 ⁶⁾
• 张口受限：伴随下颌骨和颞下颌关节发育不全

临床所见

眼部所见

眼球表面皮样瘤（角膜缘皮样瘤）：好发于角膜缘颞下方的白色半球形实性肿块。包含毛囊、皮脂腺和汗腺。导致高度散光和弱视。⁷⁾

眼睑缺损：好发于上眼睑。也有双侧病例的报道。¹⁾

双侧角膜感觉缺失：导致神经营养性角膜炎和持续性角膜上皮损伤。⁶⁾

其他：虹膜和脉络膜缺损、斜视、Duane后退综合征、内眦赘皮、泪道异常、青光眼

耳部和面部所见

副耳和耳前瘘管：耳廓前方的皮赘或瘘管。GS三大主征之一。

耳廓畸形：范围从无耳症到轻度畸形。⁵⁾

感音神经性听力损失：有报道重度病例伴有第八脑神经缺如和内耳道闭锁。⁶⁾

面部不对称：单侧巨口症以及下颌支和下颌髁发育不全。CBCT可显示下颌支高度和宽度减少。³⁾

骨骼和全身并发症：椎体异常（半椎体、蝶形椎、融合椎）约60%表现为颈椎融合。⁵⁾ 有报道后凸侧弯（Cobb角42°的病例）需要后路脊柱融合术。⁵⁾ 伴有心脏畸形（室间隔缺损、动脉干、动脉导管未闭、法洛四联症）的重症病例中，有报道儿童血氧饱和度降至68%。⁵⁾

Q 角膜缘皮样瘤对视力有何影响？

A

角膜缘皮样瘤可导致角膜变形，引起约10D的高度散光。由于散光可能导致弱视，建议早期手术切除。⁷⁾ 有病例报告显示，通过皮样瘤切除联合板层角膜移植术，散光从10D降至6D。

3. 病因与风险因素

胚胎发生过程中（妊娠30-45天）神经嵴细胞迁移异常或异常血管供应被认为是发育障碍的主要机制。¹⁾ 中胚层或神经嵴细胞迁移异常导致第一、第二鳃弓发育障碍，从而引起眼、耳、颌、椎体的多种形态异常。¹⁾

环境风险因素（均来自文献）：

• 药物暴露：沙利度胺、可卡因、维甲酸、他莫昔芬
• 母体糖尿病：与胎儿发育异常可能存在关联³⁾
• 多胎妊娠和孕期吸烟暴露
• 染色体异常：与del(5p)、del(6q)、del(22q)等相关
• 近亲结婚

有兄弟姐妹出现类似症状的家族病例报告提示可能存在遗传关联。³⁾

预防与日常护理

• Goldenhar综合征是一种先天性疾病，尚无确切的预防方法。
• 孕期用药、吸烟和饮酒请务必咨询医生。
• 请坚持定期带患儿进行眼科检查。弱视的早期发现和治疗对视力预后至关重要。
• 如果存在听力损失，请考虑早期干预，如佩戴助听器和进行言语治疗。

4. 诊断与检查方法

诊断主要基于临床表现。诊断需满足以下至少两项。⁵⁾

• 单侧小下颌症
• 眼球表皮样囊肿
• 单侧下颌发育不全
• 椎体畸形

影像学诊断：CBCT（锥形束CT）可详细评估下颌发育不全。³⁾ MRI有助于评估胼胝体异常和第八脑神经缺如。¹⁾⁶⁾ 产前诊断可在妊娠11-15周进行超声检查。

基因检测：尚未建立GS的特异性基因检测，但可考虑array CGH（染色体微阵列分析）。

鉴别诊断

与类似疾病的鉴别要点如下。

疾病	特征性表现	与GS的鉴别点
Treacher Collins综合征	颧骨和下颌发育不全	通常为双侧
Townes-Brocks综合征	副耳、听力损失	伴有拇指异常、肛门闭锁和肾脏异常
CHARGE综合征	半规管异常	主要为心脏畸形、食管闭锁和脑神经障碍
Pierre Robin序列征	小下颌、舌根后坠	主要为腭裂和气道阻塞

5. 标准治疗方法

多学科协作（眼科、整形外科、口腔外科、耳鼻喉科、心脏外科、骨科、言语治疗）至关重要。治疗根据患者的年龄和严重程度遵循分阶段方案。

新生儿至2岁

呼吸、进食和睡眠评估：检查是否存在气道阻塞、喂养困难和睡眠呼吸暂停。

心脏畸形的管理：危及生命的心脏畸形如动脉干和动脉导管未闭需要早期手术。⁵⁾

眼科评估：评估角膜缘皮样囊肿和弱视风险，并计划早期干预。

2～8岁

下颌发育不全：重度病例在2～4岁时考虑肋软骨移植或骨牵引。

外耳畸形矫正：在6～8岁时进行外耳畸形的手术矫正。

角膜缘皮样瘤切除：早期切除可预防弱视和斜视。有报道称，皮样瘤切除联合板层角膜移植术可将散光从10D降至6D，术后2年仍保持稳定。⁷⁾

青少年及以后：进行颌骨畸形的手术矫正。原则是在骨骼生长完成后进行最终的面部重建。

眼科管理细节

• 眼睑缺损重建：使用硬腭黏膜进行复合移植重建眼睑后层是一种选择。²⁾
• 眼睑共享术：由于存在遮盖性弱视的风险，手术时机需谨慎。
• 神经营养性角膜炎的管理：使用无防腐剂人工泪液，必要时行临时睑缘缝合。有报道称3个月内可愈合。⁶⁾

听力管理

助听器是首选。内耳或听神经畸形严重时，人工耳蜗是适应症，但双侧第八脑神经缺如时需考虑脑干植入。⁶⁾

治疗注意事项

• 角膜缘皮样瘤切除延迟会导致弱视固定。定期进行屈光检查和遮盖治疗非常重要。
• 眼睑缺损若不处理，角膜暴露会导致角膜损伤进展，因此需要早期手术评估。
• 伴有脊柱异常时，全身麻醉时需注意体位管理。

Q 治疗应该在什么年龄开始？

A

根据年龄特异性方案，从新生儿期开始逐步治疗。新生儿期优先处理呼吸、喂养管理和心脏畸形。对于角膜缘皮样瘤，如果存在高度散光或弱视风险，则在儿童早期考虑切除。外耳畸形矫正通常在6-8岁进行，颌骨畸形的最终矫正一般在青少年期之后。

6. 病理生理学与详细发病机制

第一鳃弓发育为下颌骨、锤骨、砧骨、咀嚼肌和三叉神经V2/V3区域。第二鳃弓发育为舌骨体、小角、镫骨、面部表情肌和面神经。¹⁾ 这些鳃弓来源的中胚层或神经嵴细胞迁移异常导致眼、耳、面、颌和脊柱的各种形态异常。¹⁾

异常血管供应假说：也有人提出，发育中的耳和颌区域局部血肿破坏分化组织的机制。

角膜缘皮样瘤的发生机制：在视杯形成过程中，外胚层组织被遗留在中胚层内，导致在角膜缘形成含有毛囊、皮脂腺、汗腺等皮肤附属器的皮样肿瘤。

与胼胝体的关联：MRI研究表明，Goldenhar综合征中胼胝体变薄是由于脱髓鞘和轴突丢失导致的继发性改变（胶质增生），这可能导致发育迟缓和癫痫。¹⁾

Jayaprakasan等人（2023）报告了一例非典型病例，一名8岁女孩表现为双侧眼睑缺损、角膜缘皮样瘤和耳廓赘生物。¹⁾ MRI显示胼胝体后部变薄以及半卵圆中心和放射冠后部胶质增生。临床上表现为发育迟缓和癫痫发作，讨论了Goldenhar综合征中胼胝体异常的意义。

双侧脑神经受累的机制：海绵窦外侧壁或眶上裂的细微双侧异常被认为导致三叉神经眼支损伤。⁶⁾ 角膜感觉缺失引起的神经营养性角膜炎通过此机制发生。⁶⁾

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7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

致患者：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可提供的标准治疗。这是面向专业人士的关于未来医疗发展的参考信息。

干细胞治疗：已有通过胎儿组织移植“重编程”角膜缘皮样瘤的尝试报道，旨在阻止肿瘤再生的研究正在进行中。

胼胝体异常与Goldenhar综合征的关联研究：MRI研究提出了基于胶质增生的继发性胼胝体变薄的新解释，正在进行持续研究以阐明其对神经发育的影响。¹⁾

了解全身血管解剖变异：一名43岁的GS患者在接受胆石性胰腺炎手术时，血管造影发现总肝动脉从SMA（肠系膜上动脉）分支的解剖变异。⁴⁾ 在对GS患者进行手术时，需要考虑到多种解剖变异的存在。

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8. 参考文献

1. Jayaprakasan SK, Waheed MD, Batool S, et al. Goldenhar Syndrome: An Atypical Presentation With Developmental and Speech Delay. Cureus. 2023;15(3):e36225.
2. Bagheri A, Feizi M, Tavakoli M. Tessier number 9 craniofacial cleft associated with Goldenhar syndrome and its surgical management: A report of a rare case. J Curr Ophthalmol. 2023;35:93-5.
3. Kunjumon SP, Mathew アカントアメーバ角膜炎, Suma MS, Iqbal MZ. Diagnostic imageology of Goldenhar syndrome: Report of a rare case. Contemp Clin Dent. 2023;14:313-6.
4. Borra R, Hamidullah A, Ren T, Bhaskara V. A Curious Case of Multimorbidity in a Patient With Goldenhar Syndrome Presenting With Vomiting. Cureus. 2024;16(10):e72662.
5. Varma AR, Meshram RJ, Varma AR, et al. Multicorrection Goldenhar syndrome (facio-auriculo-vertebral dysplasia): a rare follow-up case of 12-year-old female. Pan Afr Med J. 2021;39:96.
6. Pandey S, Sati A, Kumar P, Kaushik J. Bilateral cranial nerve involvement with facial asymmetry in a case of Goldenhar syndrome. Med J Armed Forces India. 2022;78:S296-S299.
7. Sharma B, Bajoria SK, Breh R, Rana F. Astigmatic reduction after dermoid excision in a child with Goldenhar syndrome. Med J Armed Forces India. 2023;79:109-112.