La sindrome di Goldenhar è una sindrome craniofacciale congenita dovuta a un’anomalia dello sviluppo del primo e secondo arco branchiale. È anche nota come displasia facio-auricolo-vertebrale (FAV), microsomia emifacciale e displasia oculo-auricolo-vertebrale (OAV).
Canton la riportò per la prima volta nel 1861, e Goldenhar descrisse la triade oculare, auricolare e orale nel 1952. Nel 1963 Gorlin aggiunse le anomalie vertebrali e la chiamò displasia OAV, e nel 1978 Smith propose la sequenza FAV.
La prevalenza è stimata tra 1:3.500 e 1:7.000, con un rapporto maschi-femmine di 3:2 a favore dei maschi. 1) Uno studio basato sulla popolazione in Australia Occidentale ha stimato 15,8/100.000. 3) L’85% dei casi è unilaterale, con predilezione per il lato destro. 3) Ritardo dello sviluppo e disabilità intellettiva si riscontrano nel 5-15% dei pazienti. 1)
La maggior parte dei casi è sporadica, ma sono state riportate forme familiari autosomiche dominanti, con un tasso di ricorrenza tra fratelli del 2-3%. È stato suggerito il coinvolgimento del gene homeobox MSX. 5)
QCon quale frequenza si verifica la sindrome di Goldenhar?
A
La prevalenza è stimata tra 1:3.500 e 1:7.000, classificandola come malattia rara. Il rapporto maschi-femmine è di 3:2 con predominanza maschile, e l’85% dei casi è unilaterale. 1)3) La maggior parte dei casi è sporadica, ma sono stati riportati anche casi familiari.
QLa sindrome di Goldenhar è ereditaria?
A
La maggior parte dei casi è sporadica, ma sono stati riportati casi familiari con ereditarietà autosomica dominante, con un tasso di ricorrenza tra fratelli del 2-3%. Sono stati segnalati casi familiari con sintomi simili tra fratelli. 3) Non è stata identificata una mutazione genetica specifica; test cromosomici come array CGH sono usati come supporto.
Dermoide limbare : massa solida bianca emisferica, spesso localizzata al limbo corneale inferotemporale. Contiene follicoli piliferi, ghiandole sebacee e sudoripare. Può causare astigmatismo elevato e ambliopia. 7)
Coloboma palpebrale : spesso localizzato alla palpebra superiore. Sono stati riportati casi bilaterali. 1)
Altri : coloboma dell’iride o della coroide, strabismo, sindrome di Duane, epicanto, anomalie delle vie lacrimali, glaucoma
Reperti auricolari e facciali
Appendici preauricolari e fistole : escrescenze cutanee o fistole davanti all’orecchio. Uno dei tre segni cardinali della GS.
Malformazioni dell’orecchio : dall’anotia a malformazioni lievi. 5)
Perdita dell’udito neurosensoriale : sono stati riportati casi gravi con agenesia del nervo cranico VIII o atresia del condotto uditivo interno. 6)
Asimmetria facciale : macrostomia unilaterale, ipoplasia del ramo e del condilo mandibolare. La CBCT mostra una riduzione dell’altezza e della larghezza del ramo mandibolare. 3)
Complicanze scheletriche e sistemiche : anomalie vertebrali (emivertebra, vertebra a farfalla, fusione) si riscontrano in circa il 60% dei casi come fusione cervicale. 5) La cifoscoliosi (angolo di Cobb di 42° in un case report) ha richiesto una fusione spinale posteriore. 5) Nei casi gravi con cardiopatie (DIV, tronco arterioso comune, PDA, tetralogia di Fallot), è stata riportata una SpO2 fino al 68% in un bambino. 5)
QIn che modo un dermoide limbare influisce sulla vista?
A
Il dermoide limbare può deformare la cornea e causare un astigmatismo elevato di circa 10 D. Poiché l’astigmatismo può portare ad ambliopia, si raccomanda un’escissione chirurgica precoce. 7) Sono stati riportati casi in cui la combinazione di escissione del dermoide e trapianto lamellare di cornea ha ridotto l’astigmatismo da 10 D a 6 D.
Il meccanismo principale di questo disturbo dello sviluppo è considerato una migrazione anomala delle cellule della cresta neurale o un apporto vascolare anomalo durante la fase di blastogenesi dell’embriogenesi (30-45 giorni di gestazione). 1) Una migrazione anomala delle cellule del mesoderma o della cresta neurale porta a un disturbo dello sviluppo del primo e secondo arco branchiale, causando varie anomalie morfologiche di occhi, orecchie, mascella e vertebre. 1)
Fattori di rischio ambientali (tutti dalla letteratura):
Esposizione a farmaci: talidomide, cocaina, acido retinoico, tamoxifene
Diabete materno: è stata suggerita un’associazione con anomalie dello sviluppo fetale 3)
Gravidanza multipla ed esposizione al fumo durante la gravidanza
Anomalie cromosomiche: associazione con del(5p), del(6q), del(22q), ecc.
Matrimonio tra consanguinei
Segnalazioni di casi familiari con sintomi simili tra fratelli suggeriscono una possibile correlazione genetica. 3)
La diagnosi è principalmente clinica. Per la diagnosi è necessaria la presenza di almeno due dei seguenti elementi. 5)
Micrognazia unilaterale
Cisti dermoide epibulbare
Ipoplasia mandibolare unilaterale
Anomalie vertebrali
Diagnostica per immagini: La CBCT (tomografia computerizzata a fascio conico) consente una valutazione dettagliata dell’ipoplasia mandibolare. 3) La RM è utile per valutare anomalie del corpo calloso e agenesia del nervo cranico VIII. 1)6) Come diagnosi prenatale può essere eseguita un’ecografia tra l’11ª e la 15ª settimana di gravidanza.
Test genetici: Non esiste un test genetico specifico per GS, ma si può prendere in considerazione l’array CGH (analisi cromosomica su microarray).
Un approccio multidisciplinare (oculistica, chirurgia plastica, chirurgia orale, ORL, cardiochirurgia, ortopedia, logopedia) è essenziale. Il trattamento segue un protocollo graduale in base all’età e alla gravità del paziente.
Neonato – 2 anni
Valutazione respiratoria, alimentare e del sonno : Verificare la presenza di ostruzione delle vie aeree, difficoltà di alimentazione e apnea notturna.
Gestione delle cardiopatie : Le cardiopatie congenite potenzialmente letali come il tronco arterioso comune o il PDA richiedono un intervento chirurgico precoce. 5)
Valutazione oculistica : Valutare la presenza di dermoide limbare e il rischio di ambliopia, e pianificare un intervento precoce.
2–8 anni
Ipoplasia mandibolare: nei casi gravi, tra i 2 e i 4 anni si considera l’innesto di cartilagine costale o la distrazione ossea.
Correzione della malformazione dell’orecchio esterno: tra i 6 e gli 8 anni si esegue la correzione chirurgica della malformazione dell’orecchio esterno.
Asportazione del dermoide limbare: l’asportazione precoce previene ambliopia e strabismo. Sono stati riportati casi in cui l’asportazione del dermoide combinata con cheratoplastica lamellare ha ridotto l’astigmatismo da 10 D a 6 D, con stabilità mantenuta per 2 anni dopo l’intervento. 7)
Dall’adolescenza in poi: si esegue la correzione chirurgica della deformità mandibolare. Il principio è eseguire la ricostruzione facciale definitiva dopo il completamento della crescita scheletrica.
Ricostruzione del coloboma palpebrale: la ricostruzione della parete posteriore della palpebra mediante innesto composito di mucosa del palato duro è un’opzione. 2)
Tarsal sharing: richiede attenzione al momento dell’esecuzione a causa del rischio di ambliopia da deprivazione.
Gestione della cheratite neurotrofica: utilizzare lacrime artificiali senza conservanti e, se necessario, eseguire una tarsorrafia temporanea. È stata riportata guarigione in 3 mesi. 6)
Gli apparecchi acustici sono la prima scelta. In caso di gravi anomalie dell’orecchio interno e del nervo acustico, è indicato l’impianto cocleare, ma in caso di assenza bilaterale del nervo cranico VIII, è necessario considerare l’impianto del tronco encefalico. 6)
QA che età è opportuno iniziare il trattamento?
A
Secondo il protocollo per età, si procede gradualmente a partire dal periodo neonatale. Nel periodo neonatale, la priorità è la gestione respiratoria e alimentare e il trattamento delle malformazioni cardiache. Il dermoide limbare viene preso in considerazione per l’asportazione precoce nell’infanzia in caso di alto rischio di astigmatismo e ambliopia. La correzione delle malformazioni dell’orecchio esterno è prevista intorno ai 6-8 anni, mentre la correzione definitiva delle deformità mandibolari è raccomandata dopo l’adolescenza.
Il primo arco branchiale è responsabile dello sviluppo della mandibola, del martello, dell’incudine, dei muscoli masticatori e delle aree V2/V3 del nervo trigemino. Il secondo arco branchiale è responsabile dello sviluppo del corpo dell’osso ioide, dei piccoli corni, della staffa, dei muscoli mimici facciali e del nervo facciale. 1) Un’anomalia della migrazione delle cellule del mesoderma o della cresta neurale derivanti da questi archi branchiali porta a diverse anomalie morfologiche di occhio, orecchio, viso, mascella e colonna vertebrale. 1)
Ipotesi dell’apporto vascolare anomalo: È stato anche proposto un meccanismo in cui un ematoma locale nelle regioni in via di sviluppo dell’orecchio e della mascella distrugge i tessuti differenziati.
Meccanismo di formazione del dermoide limbare: Durante la formazione della coppa ottica, il tessuto ectodermico rimane intrappolato nel mesoderma, formando un dermoide al limbo contenente annessi cutanei come follicoli piliferi, ghiandole sebacee e ghiandole sudoripare.
Relazione con il corpo calloso: Studi di risonanza magnetica suggeriscono che l’assottigliamento del corpo calloso associato alla GS è interpretato come un cambiamento secondario (gliosi) basato su demielinizzazione e perdita assonale, che può contribuire a ritardo dello sviluppo ed epilessia. 1)
Jayaprakasan et al. (2023) hanno riportato un caso atipico di una bambina di 8 anni con coloboma palpebrale bilaterale, dermoide limbare e appendici preauricolari. 1) La risonanza magnetica ha mostrato un assottigliamento della parte posteriore del corpo calloso e gliosi del centro semiovale e della corona radiata posteriore. Clinicamente presentava ritardo dello sviluppo e convulsioni, e si è discusso il significato dell’anomalia del corpo calloso nella GS.
Meccanismo delle neuropatie craniche bilaterali: Si ipotizza che una sottile anomalia bilaterale a livello della parete laterale del seno cavernoso o della fessura orbitaria superiore causi un danno al ramo oftalmico del nervo trigemino. 6) La cheratite neurotrofica dovuta a perdita di sensibilità corneale si verifica attraverso questo meccanismo. 6)
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Terapia con cellule staminali: Sono stati riportati tentativi di «riprogrammazione» del dermoide limbare mediante trapianto di tessuto fetale, con ricerche volte a fermare la ricrescita del tumore.
Ricerca sulla relazione tra anomalia del corpo calloso e GS: Studi di risonanza magnetica hanno proposto una nuova interpretazione di un assottigliamento secondario del corpo calloso basato sulla gliosi, e sono in corso ricerche continue per chiarire l’impatto sullo sviluppo neurologico. 1)
Comprensione delle variazioni anatomiche vascolari sistemiche: Quando un paziente GS di 43 anni è stato sottoposto a un intervento chirurgico per pancreatite biliare, l’angiografia ha rivelato una variazione anatomica in cui l’arteria epatica comune originava dall’arteria mesenterica superiore (AMS). 4) Durante l’intervento chirurgico su pazienti GS, è necessario tenere presente l’esistenza di diverse variazioni anatomiche.
Jayaprakasan SK, Waheed MD, Batool S, et al. Goldenhar Syndrome: An Atypical Presentation With Developmental and Speech Delay. Cureus. 2023;15(3):e36225.
Bagheri A, Feizi M, Tavakoli M. Tessier number 9 craniofacial cleft associated with Goldenhar syndrome and its surgical management: A report of a rare case. J Curr Ophthalmol. 2023;35:93-5.
Kunjumon SP, Mathew アカントアメーバ角膜炎, Suma MS, Iqbal MZ. Diagnostic imageology of Goldenhar syndrome: Report of a rare case. Contemp Clin Dent. 2023;14:313-6.
Borra R, Hamidullah A, Ren T, Bhaskara V. A Curious Case of Multimorbidity in a Patient With Goldenhar Syndrome Presenting With Vomiting. Cureus. 2024;16(10):e72662.
Varma AR, Meshram RJ, Varma AR, et al. Multicorrection Goldenhar syndrome (facio-auriculo-vertebral dysplasia): a rare follow-up case of 12-year-old female. Pan Afr Med J. 2021;39:96.
Pandey S, Sati A, Kumar P, Kaushik J. Bilateral cranial nerve involvement with facial asymmetry in a case of Goldenhar syndrome. Med J Armed Forces India. 2022;78:S296-S299.
Sharma B, Bajoria SK, Breh R, Rana F. Astigmatic reduction after dermoid excision in a child with Goldenhar syndrome. Med J Armed Forces India. 2023;79:109-112.
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