Coloboma (difetto oculare)

Punti chiave in sintesi

Punti essenziali di questa malattia

• Il coloboma è una malattia congenita caratterizzata da difetti tissutali in varie parti dell’occhio a causa di una chiusura incompleta della fessura embrionale.
• Può verificarsi a livello di palpebre, iride, cristallino, corpo ciliare, coroide, retina e nervo ottico.
• La prevalenza è di 0,5-2,2 casi ogni 10.000 nati, rappresentando circa l’11% della cecità infantile ⁶⁾.
• L’acuità visiva varia dall’assenza di percezione luminosa alla normalità; è scarsa quando sono coinvolti la macula o il nervo ottico.
• Nel coloboma coroideo, il rischio di distacco di retina è elevato, dal 23 al 40% ⁷⁾.
• Non esiste una terapia curativa; il trattamento è sintomatico e mirato alla gestione delle complicanze in base alla sede.
• Sono stati identificati numerosi geni associati a sindromi sistemiche, inclusa la sindrome CHARGE.

1. Cos’è il coloboma (difetto oculare)?

Il coloboma (coloboma) deriva dalla parola greca che significa «difetto» ed è una malattia congenita caratterizzata da difetti tissutali in varie parti dell’occhio a causa di una chiusura incompleta della fessura embrionale. Può verificarsi a livello di palpebre, iride, cristallino, corpo ciliare, coroide, retina e nervo ottico. Il difetto è tipicamente localizzato in sede infero-nasale ed è spesso associato a microftalmia.

La prevalenza è stimata tra 0,5 e 2,2 casi ogni 10.000 nati. Negli Stati Uniti è di circa 2,6 casi ogni 10.000 nati ⁴⁾, mentre in Europa è riportata tra 4 e 19 casi ogni 100.000 nati ⁶⁾. Rappresenta circa l’11% della cecità infantile e il tasso di diagnosi genetica è inferiore al 30% ⁶⁾. La prevalenza del coloboma palpebrale è di 0,2-0,8 casi ogni 10.000 nati. Costituisce lo 0,07% delle malformazioni oculari congenite e il 3,2-11,2% nei bambini ipovedenti.

Esistono colobomi tipici e atipici. I colobomi tipici derivano da una chiusura incompleta della fessura embrionale e si trovano nel quadrante infero-nasale, mentre i colobomi atipici si verificano in altre sedi e implicano diversi meccanismi di sviluppo.

I codici ICD-10 sono Q10.3 (palpebra), Q13.0 (iride), Q12.2 (cristallino), H47.319 (nervo ottico) e Q14.8 (coroide/retina).

Q Il coloboma è ereditario?

A

Esistono sia forme sporadiche che ereditarie. Sono state riportate diverse modalità di trasmissione, tra cui autosomica dominante, autosomica recessiva e legata all’X. Sono stati identificati diversi geni causali, come PAX2, CHD7 e FZD5, ma il tasso di diagnosi genetica è inferiore al 30% ⁶⁾. In caso di storia familiare, si raccomanda la consulenza genetica.

2. Principali sintomi e segni clinici

Fotografia del segmento anteriore di un coloboma irideo incompleto

Lingam G, et al. Ocular coloboma-a comprehensive review for the clinician. Eye (Lond). 2021. Figure 2. PMCID: PMC8302742. License: CC BY.

Fotografia del segmento anteriore che mostra un coloboma irideo incompleto, con una tacca sul bordo pupillare inferiore e un difetto parziale dell’iride vicino alla sua radice (freccia). Ciò corrisponde al coloboma irideo trattato nella sezione «2. Principali sintomi e segni clinici».

Sintomi soggettivi

L’acuità visiva varia ampiamente, dall’assenza di percezione luminosa alla normalità, a seconda della sede e dell’estensione del difetto.

• Riduzione dell’acuità visiva: particolarmente marcata quando è coinvolta la macula o il nervo ottico.
• Nistagmo e strabismo: compaiono a causa della scarsa visione dovuta a coloboma maculare o del nervo ottico. Può verificarsi anche uno strabismo da non uso.
• Fotofobia (sensibilità alla luce): si verifica quando la funzione di filtraggio della luce dell’iride è ridotta a causa di un coloboma irideo ⁴⁾.
• Pupilla bianca: può essere osservata in colobomi coroideali estesi.

Segni clinici

Il coloboma presenta reperti caratteristici in ogni parte dell’occhio.

Iride

Pupilla a buco di serratura : tipicamente il difetto è situato in basso e verso il naso, deformando la pupilla a forma di buco di serratura.

Localizzazione infero-temporale : può verificarsi anche in sedi atipiche.

Corioide e retina

Lesioni giallo-biancastre : difetto circolare o a ventaglio, dai bordi netti, attraverso cui traspare la sclera.

Rischio di distacco di retina : incidenza del 23-40%⁷⁾. Necessario follow-up regolare.

Nervo ottico e cristallino

Aumento dell’escavazione del nervo ottico : da unilaterale a bilaterale, di grado variabile.

Appiattimento dell’equatore del cristallino : dovuto a un difetto della zonula di Zinn. Osservabile sotto midriasi.

Palpebra

Difetto interno della palpebra superiore : difetto tissutale a tutto spessore.

Associazione con malformazioni sistemiche : talvolta isolato, ma può essere associato ad anomalie sistemiche.

Il coloboma ciliare isolato è raro; spesso si riscontra in continuità con un grande coloboma coroideale.

Q Un coloboma comporta sempre una riduzione dell'acuità visiva?

A

L’acuità visiva varia dall’assenza di percezione luminosa alla normalità. Se il coloboma è limitato all’iride, la vista è spesso preservata. Se coinvolge la macula o il nervo ottico, la vista tende a essere scarsa.

3. Cause e fattori di rischio

La causa principale del coloboma è la chiusura incompleta della fessura embrionale.

Processo di sviluppo

La fessura embrionale (fessura ottica) si forma alla 4a settimana di gestazione e si completa alla 5a settimana. La chiusura inizia alla 6a settimana e termina alla 7a settimana. Se questo processo di chiusura viene interrotto per qualsiasi motivo, si sviluppa un coloboma. È stato anche suggerito il coinvolgimento della vitamina A.

Geni associati

Sono stati identificati diversi geni coinvolti nello sviluppo del coloboma.

Gene	Malattia/fenotipo associato
PAX2	Sindrome renale-coloboma5)
CHD7	Sindrome CHARGE
FZD5	Coloboma oculare sintomatico + microcornea6)
TENM3	MCOPS15 (microcornea + ritardo dello sviluppo) 8)
FAT1	Coloboma + nefropatia 9)
YAP1	Associato a coloboma
ABCB6	Associato a coloboma
SALL2	Associato a coloboma

Sindromi associate

Il coloboma può associarsi alle seguenti sindromi sistemiche.

• Sindrome CHARGE : sindrome malformativa multipla causata da mutazione del gene CHD7. Caratterizzata da coloboma, cardiopatia, atresia delle coane, ritardo della crescita, ipoplasia genitale e anomalie auricolari.
• Sindrome di Aicardi : triade di agenesia del corpo calloso, spasmi infantili e coloboma coroideo.
• Sindrome di Goldenhar e sindrome di Treacher Collins : anomalie dello sviluppo craniofacciale che possono associarsi a coloboma palpebrale o irideo.

Informazioni sulla consulenza genetica

In caso di diagnosi di coloboma, specialmente se bilaterale o con complicanze sistemiche, si consiglia di considerare una consulenza genetica. Può essere utile per la pianificazione familiare e la diagnosi precoce delle complicanze.

Q Cos'è la sindrome CHARGE?

A

È una sindrome da malformazioni multiple causata da una mutazione del gene CHD7. Il nome deriva dalle iniziali di coloboma (C), cardiopatia (H), atresia delle coane (A), ritardo di crescita e sviluppo (R), ipoplasia genitale (G) e anomalie dell’orecchio (E). La diagnosi si basa sulla combinazione di questi segni.

4. Diagnosi e metodi di esame

Esame oculistico

• Oftalmoscopia : Essenziale per valutare i colobomi coroideali, retinici e del nervo ottico. Eseguita in midriasi.
• Esame con lampada a fessura : Utilizzato per valutare i colobomi dell’iride e del cristallino.
• OCT (tomografia a coerenza ottica) : Utile per la valutazione dettagliata della struttura retinica. Può valutare il coinvolgimento maculare.
• Ecografia : Utilizzata in caso di scarsa visualizzazione del fondo o per la ricerca di distacco di retina.
• Microscopia ultrasonica (UBM) : Utile per la valutazione delle strutture del segmento anteriore. Utilizzata anche per confermare difetti sclerati¹⁾.
• RM/TC cranica : Necessaria per valutare i colobomi del nervo ottico e le complicanze del sistema nervoso centrale.

Test genetici

Vengono eseguiti test genetici completi come il sequenziamento dell’esoma (WES), ma il tasso diagnostico rimane inferiore al 30%⁶⁾.

Diagnosi differenziale

Il coloboma richiede una diagnosi differenziale con le seguenti patologie in base alla sede.

Sede	Principali diagnosi differenziali
Palpebra	Sindrome da bande amniotiche, trauma
Iride	Aniridia, dialisi traumatica dell’iride
Nervo ottico	Sindrome del morning glory, ipoplasia del nervo ottico

5. Trattamento standard

Non esiste un trattamento curativo per il coloboma; la gestione si basa su terapia sintomatica e controllo delle complicanze in base alla sede.

Coloboma palpebrale

• Protezione corneale : Prevenzione della secchezza corneale con lubrificanti (lacrime artificiali).
• Riparazione chirurgica : Ricostruzione palpebrale mediante sutura termino-terminale o lembo cutaneo.
• Prevenzione dell’ambliopia : Nei bambini è importante il trattamento precoce dell’ambliopia.

Coloboma di iride e cristallino

• Correzione refrattiva : Correzione con occhiali o lenti a contatto.
• Chirurgia della cataratta : In caso di cataratta associata a coloboma del cristallino, si procede all’impianto di lente intraoculare (IOL). A causa del difetto della zonula, è utile l’uso di un anello di tensione capsulare (CTR)⁴⁾.

Castilla-Martinez et al. (2024) hanno eseguito un intervento di cataratta con laser a femtosecondi (FLACS) combinato a pupilloplastica e posizionamento di CTR in un caso di coloboma di iride, cristallino e zonula associato a cataratta. L’acuità visiva postoperatoria è migliorata a logMAR 0,2⁴⁾.

Coloboma coroideale e retinico

• Trattamento dell’ambliopia : Nei bambini, si esegue il trattamento dell’ambliopia mediante occlusione dell’occhio sano.
• Monitoraggio del distacco di retina : Si raccomandano controlli regolari ogni 6-12 mesi. L’incidenza del distacco di retina è elevata, dal 23 al 40%⁷⁾.
• Fotocoagulazione laser profilattica : Può essere preso in considerazione un laser profilattico sui bordi del coloboma.

Coloboma del nervo ottico

Nel coloboma del nervo ottico, a causa dell’ipoplasia della lamina cribrosa, l’arteria e la vena centrali della retina si dividono già posteriormente alla papilla, e i vasi retinici originano da più siti al margine della papilla. Al di sotto della papilla si osserva spesso atrofia corioretinica dovuta a chiusura incompleta della fessura embrionale.

• Distacco sieroso di retina : Non esiste un consenso sulla strategia terapeutica; alcuni casi regrediscono spontaneamente.
• Distacco regmatogeno di retina : È necessario un intervento chirurgico (vitrectomia e fotocoagulazione intorno all’escavazione). La causa del distacco può essere un foro nell’escavazione o una comunicazione tra l’escavazione e lo spazio subaracnoideo con flusso di liquido cerebrospinale.

Importanza della protezione dell’occhio sano

• In caso di scarsa visione nell’occhio colobomatoso, la protezione dell’occhio sano è estremamente importante. Considerare l’uso di occhiali protettivi per prevenire traumi.
• Nel coloboma coroideale, il rischio di distacco di retina è elevato; non saltare le visite oculistiche regolari.

Q Qual è il trattamento in caso di distacco di retina in un occhio con coloboma?

A

Per il distacco regmatogeno della retina si esegue una vitrectomia. Sono state riportate tecniche chirurgiche come il riattacco retinico con colla di fibrina ⁷⁾ e la fotocoagulazione endoculare con tamponamento a gas ³⁾. Nel distacco sieroso può verificarsi una regressione spontanea, e la strategia terapeutica viene decisa individualmente.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

Formazione e chiusura della fessura embrionale

La coppa ottica si forma dal neuroectoderma alla 4a settimana di gestazione. Sulla faccia ventrale della coppa ottica si forma una fessura embrionale (fessura ottica), attraverso cui passa l’arteria ialoidea. Questa fessura si completa alla 5a settimana e inizia a chiudersi dalla 6a settimana. La chiusura inizia vicino all’equatore e procede anteriormente (verso l’iride) e posteriormente (verso il nervo ottico), completandosi alla 7a settimana.

Il processo di chiusura coinvolge la transizione epitelio-mesenchimale (EMT). Le cellule epiteliali della retina neurale al bordo della fessura embrionale degradano la membrana basale, acquisiscono un fenotipo mesenchimale e si fondono. Un’alterazione di questo processo porta alla formazione di un coloboma.

Meccanismi molecolari

Il gene FZD5 codifica per un recettore della via di segnalazione Wnt. Le mutazioni ipofunzionali di FZD5 causano un’anomalia della segnalazione Wnt, portando a un difetto di chiusura della fessura embrionale e a microcornea ⁶⁾.

Anche le cellule della cresta neurale (NCC) sono coinvolte nella genesi del coloboma. Le NCC si differenziano in tessuto mesenchimale intorno alla coppa ottica e svolgono un ruolo importante nel processo di chiusura della fessura embrionale ²⁾. Un’alterazione della migrazione delle NCC porta ad anomalie dello sviluppo dell’iride e della coroide.

Meccanismi per sede

• Coloboma dell’iride: dovuto a un difetto di chiusura dell’estremità anteriore della fessura embrionale. Tipicamente si presenta come un difetto a forma di buco della serratura nel quadrante inferonasale.
• Coloboma coroideale: risulta da un difetto di chiusura della parte centrale della fessura embrionale. L’epitelio pigmentato retinico e la coroide sono assenti, lasciando trasparire la sclera.
• Coloboma del nervo ottico: si verifica a causa di un difetto di chiusura dell’estremità posteriore della fessura embrionale. Viene osservato come un allargamento dell’escavazione della papilla ottica.

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7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Per i pazienti: si prega di leggere attentamente

Le seguenti informazioni sono attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non costituiscono un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Sono informazioni di riferimento per gli specialisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

Identificazione di nuovi geni causali

Cortes-Gonzalez et al. (2024) hanno riportato che una mutazione missenso omozigote di FZD5 (p.M160V) causa coloboma oculare sintomatico e microcornea ⁶⁾. Mostra un modello di ereditarietà recessiva e l’analisi funzionale ha confermato un’alterazione dell’attivazione ligando-dipendente della via di segnalazione Wnt. Il tasso di diagnosi genetica del coloboma è inferiore al 30% e si prevede che l’identificazione di nuovi geni causali migliori la diagnosi.

Zhou et al. (2022) hanno riportato che mutazioni eterozigoti composte del gene TENM3 causano MCOPS15 (microcornea, coloboma irido-coroideo, ritardo globale dello sviluppo) ⁸⁾. TENM3 codifica una proteina transmembrana coinvolta nell’adesione cellulare e nella neurogenesi.

Esmaeilzadeh et al. (2022) hanno riportato l’identificazione di mutazioni del gene FAT1 in una famiglia iraniana con coloboma dell’iride e nefropatia ⁹⁾. FAT1 è un membro della superfamiglia delle caderine coinvolto nella polarità cellulare e nella morfogenesi tissutale.

Hu et al. (2024) hanno riportato l’identificazione di una mutazione frameshift c.76delG di PAX2 in una famiglia con glomerulosclerosi segmentaria e focale (FSGS) ⁵⁾. Questo risultato suggerisce che lo spettro fenotipico della sindrome del coloboma renale sia più ampio di quanto si pensasse in precedenza.

Nuove tecniche chirurgiche

Jain et al. (2024) hanno riportato un caso di distacco di retina associato a coloboma trattato con retinopessia con colla di fibrina ⁷⁾. La tecnica prevede l’applicazione di colla di fibrina attorno alla lacerazione retinica al margine del coloboma per rafforzare l’adesione; l’acuità visiva finale è migliorata a 20/50.

Ratra et al. (2023) hanno riportato un caso di coloboma coroideo atipico complicato da fistola sclerale post-traumatica, trattato con successo con vitrectomia, fotocoagulazione endoculare e tamponamento gassoso ³⁾.

Scemla et al. (2021) hanno riportato il caso di un uomo di 19 anni con filtrazione transclerale in sede di coloboma coroideo, che ha causato ipotonia (4 mmHg) ¹⁾. La microscopia ultrasonica ha confermato un difetto sclerale. Il recupero spontaneo è avvenuto in 6 settimane, con pressione intraoculare di 11 mmHg e acuità visiva di 1,0.

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8. Riferimenti bibliografici

1. Scemla B, Duroi Q, Duraffour P, Souedan V, Brezin AP. Transscleral filtration revealing a chorioretinal coloboma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;21:101003.
2. Rajshri H, Nagesha CK, Arthi M. Combined choroidal vitiligo and retinochoroidal coloboma. BMJ Case Rep. 2023;16:e253854.
3. Ratra D, Mohan S, Nadig R, Kashyap H. The deceptive coloboma. Indian J Ophthalmol. 2023;71(6):2632.
4. Castilla-Martinez G, Fernandez-Martinez C, Pardo-Lopez S, Toledano-Martos R, Hernandez-Artola F. FLACS combined with pupiloplasty in iris-lens coloboma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;34:102039.
5. Hu X, Lin W, Luo Z, Zhong Y, Xiao X, Tang R. Frameshift Mutation in PAX2 Related to FSGS. Mol Genet Genomic Med. 2024;12:e70006.
6. Cortes-Gonzalez V, Rodriguez-Morales M, Ataliotis P, et al. Homozygosity for a hypomorphic mutation in FZD5 causes syndromic ocular coloboma with microcornea. Hum Genet. 2024;143:1509-1521.
7. Jain KS, Upadhyaya A, Raval VR. Fibrin-glue-assisted retinopexy for coloboma-associated retinal detachment. Indian J Ophthalmol. 2024.
8. Zhou Y, Xu K, Gu W, Huang Y. TENM3 pathogenic variants causing microcornea, iris and choroidal coloboma, and global developmental delay. Mol Genet Genomic Med. 2022;10:e1948.
9. Esmaeilzadeh E, Ghaderi Z, Moradi A, Khorram Khorshid HR. Causative gene mutation in coloboma and nephropathy. CEN Case Rep. 2022;11:404-407.