La sindrome di Aicardi è una malattia congenita rara descritta per la prima volta nel 1967 dal neurologo francese Jean Aicardi. Si presume sia legata all’X dominante, colpendo quasi esclusivamente le bambine. Nei maschi è letale in stato emizigote, con solo pochi casi riportati in maschi con cariotipo XXY (sindrome di Klinefelter).
L’incidenza è stimata in circa 1:110.000 nati, con circa 4.000 persone affette nel mondo 1). Tutti i casi sono mutazioni de novo, senza trasmissione da genitore a figlio, e il rischio di ricorrenza tra fratelli è inferiore all’1% 1).
La triade classica comprende i seguenti tre elementi 1):
La prognosi è infausta. L’età media di sopravvivenza è di 18 anni e la probabilità di sopravvivere fino a 27 anni è riportata come 0,62% 1).
Questa malattia si manifesta quasi esclusivamente nelle femmine. Si presume una trasmissione dominante legata all’X, poiché sarebbe letale nei maschi emizigoti. Tuttavia, esistono alcuni casi riportati in tutto il mondo in maschi con cariotipo XXY (sindrome di Klinefelter).
Il sintomo iniziale di questa malattia sono solitamente gli spasmi infantili, che compaiono intorno ai 3-4 mesi di vita. L’epilessia spesso evolve in farmacoresistenza e si accompagna a vari tipi di crisi.
Tra i reperti oftalmologici di questa malattia, le lacune corioretiniche sono considerate patognomoniche.
Lacune corioretiniche
Distribuzione : bilaterale. Dense intorno alla papilla e al polo posteriore, ma si estendono anche alla periferia.
Aspetto : lesioni rotonde o ovali, di colore giallo-biancastro o rosa. Prevalenza 70–90%1).
Istologia : difetto dell’epitelio pigmentato retinico (RPE) che si estende dallo strato coroideo alla sclera nuda2).
Decorso : dimensioni e numero possono aumentare nel tempo dopo l’intervento chirurgico2).
Altri reperti oculari
Coloboma del nervo ottico : associato in circa il 44% dei casi.
Microftalmia : osservata in circa il 20% dei casi.
Retina periferica avascolare : può formarsi una zona avascolare a 360 gradi2).
Distacco di retina tractionale (TRD) : può verificarsi in associazione con tessuto peduncolare (stalk tissue)2).
In report di casi è stato documentato un esempio con emorragia preretinica e zona avascolare periferica a 360 gradi nell’occhio destro, e tessuto peduncolare (peduncolo fibrovascolare) con distacco di retina tractionale nell’occhio sinistro2). Può anche essere causa di deficit visivo corticale (CVI)3).
Possono progredire. È stato riportato che dopo interventi chirurgici oculari compaiono nuove lacune, o che le loro dimensioni e numero aumentano nel tempo2). È importante un follow-up regolare con esame del fondo oculare.
La sindrome di Aicardi è considerata a ereditarietà X-linked dominante, ma il gene responsabile non è stato ancora identificato1). Tutti i casi sono mutazioni de novo e non si osserva generalmente ricorrenza familiare. Il rischio di ricorrenza per i fratelli è inferiore all’1% e si raccomanda di pianificare una successiva gravidanza dopo consulenza genetica1).
In un recente caso clinico, è stata rilevata una mutazione del gene TREX1 (c.292_293insA, p.(Cys99Metfs)) in un paziente2). TREX1 si trova sul cromosoma 3, il che contraddice in parte l’ipotesi X-linked, e la localizzazione del gene responsabile è ancora dibattuta.
La diagnosi della sindrome di Aicardi si basa principalmente sulla diagnosi clinica, poiché il gene responsabile non è stato identificato. La conferma della seguente triade classica è al centro della diagnosi1).
Anche se sono presenti solo due dei tre segni, la diagnosi può essere posta secondo i criteri diagnostici estesi stabiliti nel 1999.
La composizione dei criteri diagnostici estesi è mostrata di seguito.
| Classificazione | Voci principali |
|---|---|
| Caratteristiche principali | Coloboma del nervo ottico, malformazione corticale, eterotopia della sostanza grigia, cisti intracranica, papilloma del plesso coroideo |
| Caratteristiche di supporto | Anomalie vertebro-costali, microftalmia, EEG di dissociazione cerebrale, asimmetria emisferica, malformazione vascolare |
Due dei tre segni + almeno due caratteristiche principali o di supporto possono confermare la diagnosi.
Attualmente non è stato identificato alcun gene causale per una diagnosi definitiva, quindi il solo test genetico non può confermare la diagnosi 1). La diagnosi clinica si basa sulla combinazione di sintomi clinici, reperti del fondo oculare e reperti di imaging. I progressi nell’analisi genomica completa fanno sperare nell’identificazione del gene causale in futuro.
Non esiste una terapia curativa. Gli obiettivi del trattamento si basano su tre pilastri: controllo dell’epilessia, gestione delle complicanze oftalmiche e supporto allo sviluppo attraverso la riabilitazione.
Gestione dell'epilessia
Farmaci di prima linea: fenitoina, levetiracetam, clobazam, ecc. 1).
Casi refrattari: possono essere tentati cannabidiolo (CBD), dieta chetogenica, callosotomia, stimolazione del nervo vago 1).
Intervento oftalmico
Fotocoagulazione laser: eseguita sulla retina periferica avascolare per prevenire la progressione della retinopatia proliferante 2).
Vitrectomia: vitrectomia 23G per distacco di retina da trazione (TRD) 2).
Riabilitazione
Inizio precoce: iniziare fisioterapia, terapia occupazionale, logopedia e terapia visiva subito dopo la diagnosi 1).
Cure per ipovisione: fornire ausili visivi e adattamenti ambientali per i deficit visivi.
Vengono presentati esempi di interventi chirurgici per complicanze oftalmologiche riportati in letteratura.
| Occhio | Reperti | Trattamento |
|---|---|---|
| Occhio destro | Emorragia preretinica, zona avascolare a 360° | Fotocoagulazione laser |
| Occhio sinistro | Tessuto peduncolato, TRD | Vitrectomia 23G |
Dopo la vitrectomia è stato confermato il recupero della crescita della lunghezza assiale: la lunghezza assiale dell’occhio sinistro, che era di 17,45 mm a 1 mese di vita, è cresciuta fino a 24,41 mm a 26 mesi 2). Inoltre, sono stati riportati casi in cui dopo l’intervento sono diventate visibili nuove lacune corioretiniche, contribuendo alla conferma della diagnosi 2).
Sì, è possibile. La fotocoagulazione laser della retina avascolare periferica e la vitrectomia 23G per il distacco di retina tractionale possono essere efficaci in alcuni casi 2). Ci sono anche segnalazioni di crescita oculare accelerata dopo l’intervento. Tuttavia, il numero di casi è ridotto ed è necessaria una gestione attenta in una struttura specializzata.
Si ritiene che una mutazione de novo sul cromosoma X sia la causa di questa malattia. Il modello di inattivazione del cromosoma X (lionizzazione) porterebbe a diversità fenotipica per la stessa mutazione. Nei maschi, la mutazione in stato emizigote è letale durante il periodo fetale, e solo i maschi con cariotipo XXY possono sopravvivere.
Recentemente, in un caso diagnosticato con questa malattia è stata rilevata una mutazione del gene TREX1 (c.292_293insA, p.(Cys99Metfs)) 2). Poiché TREX1 si trova sul cromosoma 3, ciò potrebbe contraddire l’ipotesi di un legame con l’X, suggerendo la possibilità di geni causali non legati all’X.
Le caratteristiche istologiche delle lacune corioretiniche includono un difetto dell’epitelio pigmentato retinico (RPE) che si estende dalla coriocapillare alla sclera nuda 2). Nelle aree di difetto, l’RPE e la coriocapillare sono assenti e si osserva displasia della retina neurosensoriale indifferenziata.
Si ritiene che i residui del sistema vascolare fetale persistente (persistent fetal vasculature) siano coinvolti nella formazione del tessuto fibrovascolare (stalk tissue) e della retina avascolare periferica 2). Questi vasi anomali causano il distacco di retina tractionale.
Il deficit visivo corticale (CVI) si verifica come una riduzione acquisita della funzione visiva dovuta ad anomalie strutturali cerebrali come polimicrogiria, eterotopia della sostanza grigia e agenesia del corpo calloso 3).
Le malformazioni cerebrali (polimicrogiria, agenesia del corpo calloso) sono basate su un disturbo della migrazione neuronale durante il periodo fetale. Il meccanismo molecolare di questo disturbo della migrazione rimane sconosciuto e sono attese future ricerche insieme all’identificazione del gene causale.
Il gene responsabile rimane non identificato, ma la rilevazione di mutazioni del gene TREX1 2) è un nuovo indizio che suggerisce un possibile coinvolgimento di mutazioni non legate all’X. La diffusione dell’analisi genomica completa (WES/WGS) dovrebbe accelerare l’identificazione del gene responsabile. La verifica delle ipotesi di legame all’X e di non legame all’X è una sfida futura importante.
Si stanno accumulando segnalazioni di forme varianti che mostrano non un’assenza completa del corpo calloso, ma solo un assottigliamento (disgenesia) 2). Anche nei casi che non soddisfano tutti e tre i criteri, un esame dettagliato del fondo oculare e l’applicazione di criteri diagnostici estesi potrebbero migliorare l’accuratezza diagnostica.
Kang et al. (2022) hanno riportato l’esecuzione di fotocoagulazione laser e vitrectomia 23G in un caso di vitreoretinopatia bilaterale nella sindrome di Aicardi, contribuendo al mantenimento della crescita oculare e alla protezione della funzione visiva 2). Hanno anche registrato che dopo l’intervento sono diventate visibili nuove lacune corioretiniche, dimostrando che la chirurgia oftalmologica può contribuire anche alla conferma diagnostica.
Si riconosce sempre più l’importanza di uno screening precoce del fondo oculare e di un intervento rapido per proteggere la funzione retinica 2). Il laser sulle aree avascolari periferiche potrebbe prevenire la progressione della retinopatia proliferativa, e si auspica un accumulo di casi in futuro.
La ricerca sull’applicazione del cannabidiolo (CBD) e della dieta chetogenica per il controllo dell’epilessia sta progredendo 1). Si prevede l’istituzione di nuove opzioni terapeutiche per l’epilessia refrattaria.
