El síndrome de Aicardi es una enfermedad congénita rara descrita por primera vez en 1967 por el neurólogo francés Jean Aicardi. Se presume que es de herencia dominante ligada al cromosoma X, y casi todos los pacientes son niñas. En los niños, es letal en estado hemicigoto, por lo que solo se han reportado unos pocos casos en niños con cariotipo XXY (síndrome de Klinefelter).
La incidencia se estima en aproximadamente 1:110,000 nacimientos, y el número de personas afectadas en todo el mundo es de alrededor de 4,000 1). Todos los casos son mutaciones de novo, sin transmisión de padres a hijos, y el riesgo de recurrencia para hermanos es menor del 1% 1).
La tríada clásica consta de las siguientes tres características 1):
El pronóstico es malo. La edad media de supervivencia es de 18 años, y la probabilidad de sobrevivir hasta los 27 años se reporta en 0.62% 1).
Esta enfermedad ocurre casi exclusivamente en niñas. Se presume que es hereditaria dominante ligada al X, ya que es letal en varones hemicigotos. Sin embargo, existen algunos casos reportados en todo el mundo en niños con cariotipo XXY (síndrome de Klinefelter).
El síntoma inicial de esta enfermedad suele ser el espasmo infantil que aparece alrededor de los 3-4 meses de edad. La epilepsia a menudo se vuelve farmacorresistente y se acompaña de diversos tipos de convulsiones.
Entre los hallazgos oftalmológicos de esta enfermedad, las lagunas coriorretinianas se consideran patognomónicas.
Lagunas Coriorretinianas
Distribución: Bilateral. Se concentran alrededor del disco óptico y el polo posterior, pero también se extienden a la periferia.
Apariencia: Lesiones redondas a ovaladas, de color blanco-amarillento a rosado. La prevalencia es del 70–90%1).
Histología: Defectos del epitelio pigmentario de la retina (EPR) que se extienden desde la capa coroidea hasta la esclerótica desnuda2).
Evolución: Pueden aumentar de tamaño y número con el tiempo después de la cirugía2).
Otros Hallazgos Oculares
Coloboma del nervio óptico: Presente en aproximadamente el 44% de los casos.
Microftalmía: Se observa en aproximadamente el 20% de los casos.
Retina avascular periférica: Puede formarse una zona avascular de 360 grados2).
Desprendimiento de retina traccional (DRT): Puede ocurrir en asociación con tejido pediculado (stalk tissue)2).
En informes de casos se ha documentado un ejemplo con hemorragia prerretiniana y zona avascular periférica de 360 grados en el ojo derecho, y tejido pediculado (pedículo fibrovascular) con desprendimiento de retina traccional en el ojo izquierdo2). También puede causar deterioro visual cortical (CVI)3).
Pueden progresar. Se ha informado que aparecen nuevas lagunas después de una intervención quirúrgica oftalmológica, o que su tamaño o número aumentan con el tiempo2). Es importante realizar un seguimiento periódico con examen de fondo de ojo.
El síndrome de Aicardi se presume hereditario dominante ligado al X, pero el gen causante no se ha identificado hasta la fecha1). Todos los casos son mutaciones de novo y no se observa aparición familiar. El riesgo de recurrencia para hermanos es menor del 1%, y se recomienda considerar la planificación de futuros hijos tras asesoramiento genético1).
En un informe de caso reciente, se detectó una mutación en el gen TREX1 (c.292_293insA, p.(Cys99Metfs)) en un paciente2). TREX1 se localiza en el cromosoma 3, lo que contradice parcialmente la hipótesis de ligamiento al X, por lo que la ubicación del gen causante sigue siendo debatida.
Dado que el gen causante no se ha identificado, el diagnóstico del síndrome de Aicardi es principalmente clínico. La confirmación de la tríada clásica es fundamental para el diagnóstico1).
Incluso si solo se cumplen dos de las tres características cardinales, el diagnóstico es posible utilizando los criterios diagnósticos ampliados establecidos en 1999.
Los componentes de los criterios diagnósticos ampliados se muestran a continuación.
| Categoría | Elementos principales |
|---|---|
| Características principales | Coloboma del nervio óptico, malformación cortical, sustancia gris heterotópica, quiste intracraneal, papiloma del plexo coroideo |
| Características de apoyo | Anomalías costovertebrales, microftalmia, EEG de cerebro dividido, asimetría hemisférica, malformaciones vasculares |
Dos de las tres características cardinales + dos o más características principales o de apoyo confirma el diagnóstico.
Actualmente, no se ha identificado ningún gen causal que permita un diagnóstico definitivo, por lo que las pruebas genéticas por sí solas no pueden proporcionar un diagnóstico definitivo 1). El diagnóstico clínico basado en la combinación de síntomas clínicos, hallazgos de fondo de ojo y hallazgos de imagen es el enfoque principal. Se espera que los avances en el análisis genómico integral identifiquen genes causales en el futuro.
No existe un tratamiento curativo. Los objetivos del tratamiento consisten en tres pilares: control de las convulsiones, manejo de las complicaciones oftálmicas y apoyo al desarrollo mediante rehabilitación.
Manejo de las convulsiones
Fármacos de primera línea: Se utilizan fenitoína, levetiracetam, clobazam, etc. 1).
Casos refractarios: Se intentan cannabidiol (CBD), terapia de dieta cetogénica, callosotomía y estimulación del nervio vago 1).
Intervención oftálmica
Fotocoagulación con láser: Se realiza en la retina avascular periférica para prevenir la progresión de la retinopatía proliferativa 2).
Vitrectomía: Se realiza vitrectomía de 23G para el desprendimiento de retina traccional (TRD) 2).
Rehabilitación
Inicio temprano: Se inician fisioterapia, terapia ocupacional, logopedia y terapia visual inmediatamente después del diagnóstico 1).
Cuidados de baja visión: Proporcionar dispositivos de asistencia y ajustes ambientales para la discapacidad visual.
Se presentan casos reportados de intervenciones quirúrgicas para complicaciones oftálmicas.
| Ojo | Hallazgos | Tratamiento |
|---|---|---|
| Ojo derecho | Hemorragia prerretiniana, zona avascular 360 grados | Fotocoagulación con láser |
| Ojo izquierdo | Tejido en tallo, TRD | Vitrectomía 23G |
Después de la vitrectomía, se confirmó la recuperación del crecimiento de la longitud axial; en el ojo izquierdo, la longitud axial creció de 17.45 mm al mes de edad a 24.41 mm a los 26 meses de edad 2). Además, se han reportado casos donde las lagunas coriorretinianas se hicieron visibles después de la cirugía, contribuyendo al diagnóstico definitivo 2).
Sí, es posible. La fotocoagulación con láser para la retina avascular periférica y la vitrectomía de 23G para el desprendimiento de retina traccional pueden ser efectivas 2). Hay informes de crecimiento ocular acelerado después de la cirugía. Sin embargo, el número de casos es pequeño y se requiere un manejo cuidadoso en una instalación especializada.
Se presume que las mutaciones de novo en el cromosoma X son la causa de esta enfermedad. El patrón de inactivación del cromosoma X (lionización) se cree que produce variabilidad fenotípica incluso con la misma mutación. En los varones, la hemicigosis conduce a letalidad en el período embrionario, y solo los varones con cariotipo XXY pueden sobrevivir.
Recientemente, se detectó una mutación en el gen TREX1 (c.292_293insA, p.(Cys99Metfs)) en un caso diagnosticado con esta enfermedad 2). Dado que TREX1 se encuentra en el cromosoma 3, esto puede contradecir la hipótesis ligada al X, lo que sugiere la posibilidad de genes causantes no ligados al X.
Histológicamente, las lagunas coriorretinianas se caracterizan por defectos en el epitelio pigmentario de la retina (EPR) que se extienden desde la coriocapilar hasta la esclerótica desnuda 2). El área del defecto carece de EPR y coriocapilar, y se observa neuroretina indiferenciada displásica.
Se cree que la persistencia del sistema vascular fetal contribuye a la formación de tejido de tallo fibrovascular y retina avascular periférica 2). Estos vasos anormales causan desprendimiento de retina traccional.
La discapacidad visual cortical (CVI) surge como una disminución adquirida de la función visual debido a anomalías estructurales del cerebro como polimicrogiria, heterotopia de sustancia gris y agenesia del cuerpo calloso 3).
Las malformaciones cerebrales (polimicrogiria, agenesia del cuerpo calloso) se basan en una alteración de la migración neuronal durante el período embrionario. Los mecanismos moleculares subyacentes a este trastorno de migración siguen siendo desconocidos, y se espera investigación futura junto con la identificación de genes causantes.
El gen causante sigue sin identificarse, pero la detección de mutaciones en el gen TREX1 2) es una nueva pista que sugiere la posible participación de mutaciones no ligadas al cromosoma X. Se espera que la difusión del análisis genómico integral (WES/WGS) acelere la identificación del gen causante. La verificación de las hipótesis ligada al X y no ligada al X es un desafío futuro importante.
Se están acumulando informes de casos variantes que muestran solo adelgazamiento (disgenesia) en lugar de agenesia completa del cuerpo calloso 2). Incluso en casos que no cumplen con los tres signos cardinales, la aplicación de un examen detallado del fondo de ojo y criterios diagnósticos ampliados puede mejorar la precisión diagnóstica.
Kang y colaboradores (2022) informaron que la fotocoagulación con láser y la vitrectomía de 23G realizadas para la vitreorretinopatía bilateral en el síndrome de Aicardi contribuyeron a mantener el crecimiento ocular y proteger la función visual 2). También registraron que las lagunas coriorretinianas se hicieron visibles de nuevo después de la cirugía, lo que indica que la cirugía oftalmológica también puede ayudar a confirmar el diagnóstico.
Existe un reconocimiento creciente de que el cribado temprano del fondo de ojo y la intervención rápida son importantes para proteger la función retiniana 2). El tratamiento con láser en las áreas avasculares periféricas puede prevenir la progresión de la retinopatía proliferativa, y se desea una mayor acumulación de casos.
La investigación sobre la aplicación del cannabidiol (CBD) y la terapia con dieta cetogénica para el control de las convulsiones está avanzando 1). Se espera el establecimiento de nuevas opciones de tratamiento para la epilepsia intratable.
